CH500208A - Verfahren zur Herstellung von neuen s-Triazinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen s-TriazinderivatenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von neuen s-Triazinderivaten Die Erfindung bezieht sich auf eine Verfahren zur Herstellung von neuen s-Triazinderivaten der allgemei nen Formel
EMI0001.0005
worin X einen über ein Stickstoffatom gebundenen cy- clisch.en Dialkylen-di-iminrest, vorzugsweise einen Pipe- razin- oder Homopiperazinrest, oder dessen N'-Alkyl- oder N'-Hydroxyalkylsubstitutionsprodukt, wobei die Al kyl- bzw.
Hydroxyalkylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, darstellt, R1 die Gruppen -O-Alk, -S-Alk oder
EMI0001.0020
bedeutet, in denen Alk für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R3 und R, unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder für eine ge rade oder verzweigte Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatornen stehen u.
R, den Morpho- lino-, Piperidino-, Pyrrolidino- oder Piperazinorest oder die Gruppe
EMI0001.0034
darstellt, wobei R3 und R, die obi ge Bedeutung haben, sowie von deren Salzen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI0001.0039
in der R1 und R_" die obige Bedeutung besitzen und Hal für ein Halogenatom, vorzugsweise für ein Chloratom, steht, mit einem dem Symbol X entsprechenden cycli- schen Dialkylen-di-imin entweder in Suspension unter Rückfluss oder in Gegenwart eines organischen Lösungs mittels und eines säurebindenden Mittels umsetzt.
Es ist bekannt, 2,4-Bis-alkylamino-6-trichlormethyl-s- -triazine durch Umsetzung von 2,4,6-Tris-triehlormethyl- oder 2-Amino-4,6-bis-trichlormethyl-s-triazinen mit Ami nen oder Ammoniak in Gegenwart katalytisch wirken der Mengen eines Alkalialkoholats herzustellen (vgl. deutsche Patentschrift Nr. 1<B>117</B> 131).
Es ist ausserdem bekannt, s-Triazinderivate der allgemeinen Formel
EMI0001.0054
durch Umsetzung von 2,4,6-Tris-trichlormethyl-s-triazi- nen mit 2 Mol des entsprechenden Amins oder mit je 1 Mol der verschiedenen Amine herzustellen (vgl. deut sche Auslegeschrift Nr. 1 107 448). Derartige Umsetzungen sind bisher mit den viel trä ger reagierenden Ringaminen noch nicht beschrieben worden.
Die Gründe hierfür dürften sein, dass Substi- tuenten, die bereits im Ausgangstriazin vorhanden sind, weitere Substitutionen, sehr erschweren können. Über raschenderweise verläuft aber das erfindungsgemässe Verfahren leicht und glatt.
Für das erfindungsgemässe Verfahren werden Al kohole und Methylenchlorid als Lösungsmittel bevor zugt. Darüber hinaus kommen noch Essigester, Dioxan, Wasser-Methanol und Wasser in Frage. Unter den Alka- lialkaholaten wird das Natriummethylat bevorzugt ein gesetzt.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren her gestellten Verbindungen zeigen eine biologische Aktivi tät und können insbesondere als analgetisch und/oder antiphlogistisch wirksame Mittel verwendet werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zei gen eine entzündungshemmende Wirksamkeit, die we sentlich höher liegt als jene von Phenylbutazon. Die ent zündungshemmende Wirksamkeit auf das Carrageenö- dem der Rattenpfote, bestimmt nach der Methode von Domenjoz und Mitarb., Arch. Exp. Pharm. Pathol. <I>230</I> (1957), 327, angegeben als EDSO, liegt bei oraler Ver abreichung zwischen etwa 0,9 und 7,8 mg/kg gegenüber etwa 40 mg/kg für Phenylbutazon,
während gleichzeitig die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen einen besseren therapeutischen Index, nämlich 43 bis etwa 2000 gegenüber 13 für Phenylbutazon aufweisen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen mit analgetischer Wirksamkeit zeigen einen wesentlich bes seren Effekt als Codein, denn bei den neuen Verbindun gen liegt der Wert für ED" oral zwischen etwa 13 und 43 mg/kg gegenüber etwa 108 mg/kg, bei einem gleich zeitig vorhandenen höheren therapeutischen Index, näm lich zwischen 7 und etwa 100 gegenüber 4,4 für Codein.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen er geben daher eine stärkere entzündungshemmende und analgetische Wirkung als die bekannte entzündungshem mende Verbindung Phenylbutazon und als das bekannte Analgeticum Codein und sind ausserdem besser verträg lich. Die neuen Verbindungen können gewünschtenfalls auch in Kombination mit anderen Heilmitteln in Form von pharmazeutischen Präparaten für enterale und pa- renterale Verabreichung verwendet werden.
Die enterale Verabreichung kann beispielsweise in Form von Tablet ten, Kapseln, Pillen, Dragdes, Suppositorien, öligen oder wässrigen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen er folgen. Die parenterale Verabreichung kann in Form von injizierbaren .öligen oder wässrigen Lösungen, Suspen sionen oder Emulsionen vorgenommen werden.
Die Dosierung, die von der Form der Verabfolgung abhängt, kann zwischen 0,05 und 200 mg ein- oder mehr mals täglich betragen.
Wie weiters gefunden wurde, zeichnen sich auch die Salze der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen mit organischen oder anorganischen Säuren durch eine starke biologische Aktivität aus. Insbesondere ihre anti- phlogistische Wirksamkeit ist bemerkenswert.
Die Herstellung dieser Salze kann so erfolgen, dass man die erhaltenen basischen Verbindungen in an sich bekannter Weise mit einer organischen oder anorgani- schen Säure behandelt. Unter Salzen sollen im Rahmen der vorliegenden. Erfindung nicht nur Salze vom Typus der Hydrohalogenide, sondern auch die quartären Ver bindungen verstanden werden.
Für die Überführung in die Salze können die bei der Herstellung von Arzneimitteln üblichen Säuren verwen det werden. Beispiele hierfür sind Schwefel-, Phosphor-, Halogenwasserstoff-, Sulfamin-, Benzolsulfon-, p-Toluol- sulfon-, Kampfersulfon-, Methansulfon-, Guajazulonsul- fon-, Malein-, Fumar-, Bernstein-, Wein-, Milch-, Zitro nen-, Acsorbin-,
Glykol-, Salicylsäure usw. <I>Beispiel 1</I> 24 g (etwa 0,1 Mol) 2-Methoxy-4-chlor-6-morpholino- -s-triazin (Fp. 91-94 C, hergestellt aus 2,4-Bis-chlor-6- -morpholino-s-triazin und Natriummethylat) werden in eine Lösung von 18,1 g (0,2 Mol) Piperazin in 200 ml Methanol unter Rühren eingetragen. Nach erfolgter Lö sung der Substanz lässt man über Nacht stehen und de stilliert das Methanol ab.
Der Rückstand wird in Me- thylenchlorid aufgenommen und dann mit verdünnter HCl in die wässerige Phase gebracht, wobei sämtliche Verunreinigungen im Methylenchlorid bleiben. Das Tri- azinderivat wird nun aus der salzsauren Lösung mit NaOH ausgefällt und mit Methylenchlorid aufgenom men.
Der Rückstand wird nach Abdestillieren des Me- thylenchlorids nochmals mit Wasser gewaschen, wobei 21,0g des 2-Methoxy-4-piperazin-6-morpholino-s-tria- zins
EMI0002.0103
mit Fp. 130 bis 134 C erhalten werden, d.i. 71,470 d.Th. In diesem und den folgenden Beispielen bedeutet das Symbol
EMI0002.0109
den Triazinring
EMI0002.0111
<I>Beispiel 2</I> 20,5 g (0,1 Mol)
2-Methoxy-4-chlor-6-äthanolamino- -s-triazin werden in eine Lösung von<B>18,1</B> g (0,2 Mol) Piperazin in 200 ml Methanol unter Rühren eingetragen, bis Lösung erfolgt. Die Aufarbeitung erfolgt, wie in Bei spiel 1 beschrieben.
Es werden 18,1 g des 2-Methoxy-4- piperazino-6-äthanolamino-s-triazins
EMI0003.0001
vom Fp. 116 bis 120 C erhalten, d.i. 71,2% d.Th. <I>Beispiel 3</I> 18,85 g (0,1 Mol) 2-Methoxy-4-chlor-6-äthylamino-s- -triazin werden in einer Lösung von<B>18,1</B> g (0,2 Mol)
Pi- perazin in 200 ml Methanol unter Rühren gelöst. Die Aufarbeitung erfolgt, wie in Beispiel 2 beschrieben. Es werden 17,46 g des 2-Methoxy-4-piperazino-6-äthylami- no-s-triazins
EMI0003.0019
vom Fp. 85 bis 90 C erhalten, d.i. <B>73%</B> d.Th. <I>Beispiel 4</I> 43,2 g (0,2 Mol) 2-Äthylamino-4-chlor-6-isopropyl- amino-s-triazin werden in 400 ml Äthylalkohol suspen diert und 116,4 g Piperazinhexahydrat (0,6 Mol)
zuge geben und 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Lö sungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand in Me- thylenchlorid aufgenommen und mehrmals mit Wasser gewaschen. Nach dem Abdestillieren des Methylen- chlorids erhält man 41g des 2-Äthylamino-4-piperazino- -6-i-propylamino-s-triazins
EMI0003.0036
vom Fp. 127 bis 132 C, d.i. 77,47o d.Th. <I>Beispiel 5</I> 24 g (0,1 Mol)
2-Äthylamino-4-chlor-6-morphoIino- -s-triazin werden in 100 ml Äthylalkohol suspendiert und 25,8 g (0,3 Mol) Piperazin zugegeben und 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt, wobei Lösung erfolgt. Nach Abdestillieren des Alkohols wird der Rückstand in Me- thylenchlorid aufgenommen und mehrmals mit Wasser gewaschen.
Nach Abdestillieren des Methylenchlorids wird der Sirupöse Rückstand mit Äther ausgerührt, wo bei das 2-Äthylamino-4-piperazino-6-morpholino-s-triazin auskristallisiert. Es werden 22,5 g
EMI0003.0054
vom Fp. 110 bis 112 C erhalten, d.i. <B>77%</B> d.Th. <I>Beispiel 6</I> 92 g (0,5 Mol) Tris-chlor-s-triazin werden in 400 ml Aceton gelöst und 85 ml (1,0 Mol) Isopropylamin bei 0 C unter Kühlen eingetragen.
Die gebildete Suspen sion wird in Wasser gegossen und das ausgefallene ölige Produkt mit 300 ml Methylenchlorid gelöst, getrocknet und im Vakuum bei 30 C zur Hälfte eingeengt. Nun gibt man 100 ml Methanol zu und lässt unter Rühren bei 0 C eine Lösung von 11,5 g (0,5 Mol) Natrium in 250 ml Methanol zutropfen. Anschliessend werden 86 g (1,0 Mol) Piperazin in 200 ml Methanol gelöst vorgelegt und die Lösung des nicht isolierten 2-Methoxy-4-chlor-6-iso- propylamino-s-triazins langsam unter Rühren und Küh len bei 30 C zugegeben.
Nach 4-stündigem Stehen bei Raumtemperatur werden die Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Methylenchlorid auf genommen und mehrmals mit Wasser gewaschen. Das Methylenchlorid wird abdestilliert. Der Sirupöse Rück stand kristallisiert nach einigen Stunden durch.
Es wer den 75 g des 2-Methoxy-4-piperazino-6-isopropylamino- -s-triazins
EMI0003.0079
vom Fp. 119 bis 122 C erhalten, d.i. <B>597,</B> d.Th. <I>Beispiel 7</I> 41,4 g (2/10 Mol) 2,4-Dichlor-6-isopropylamino-s- -triazin werden in 300 ml Methylenchlorid gelöst und unter Rühren und Kühlen auf 5 bis 10 C eine Lösung von 4,6 g Na und 9,6 g (2/10 Mol)
Methylmercaptan in 100 ml Methanol zugetropft. Das entstehende NaCI wird abgetrennt und die erhaltene 2-Chlor-4-methyhner- capto - 6 - isopropylamino-s-triazin enthaltende Lösung langsam unter Kühlen auf 40 C in eine Lösung von 34,4 g (4/10 Mol) Piperazin in 100 ml Methanol einge tragen. Nach dem Stehen über Nacht wird mit Wasser gewaschen, wobei das Methanol und das überschüssige Piperazin entfernt wird, und das Methylenchlorid nach dem Trocknen mit Na2S04 eingeengt.
Der erhaltene Kristallbrei wird mit Äther ausgerührt, wobei das 2-Me- thylmercapto-4-piperazino-6-isopropylamino-s-triazin
EMI0004.0001
mit Fp. 117 bis<B>1210C</B> erhalten wird. Ausbeute: 23,6 g, d.i. 44% d.Th.
<I>Beispiel 8</I> 24 g (0,1 Mol) 2-Äthylamino-4-chlor-6-morpholino-s- -triazin werden in 100 ml Äthylalkohol suspendiert und 25,8 g (0,3 Mol) Piperazin zugegeben und 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt, wobei Lösung erfolgt. Nach Ab- destillieren des Alkohols wird der Rückstand in Me- thylenchlorid aufgenommen und mehrmals mit Wasser gewaschen.
Nach Abdestillieren des Methylenchlorids wird der sirupöse Rückstand mit Äther ausgerührt, wobei das 2-Äthylamino-4-piperazino-6-morpholino-s-triazin
EMI0004.0022
auskristallisiert. Es werden 22,5g vom Fp. 110 bis 112 C erhalten, d.i. 77% d.Th.
29,3 g der erhaltenen Triazinverbindung werden, wie in Beispiel 6 beschrieben, in eine Lösung von 3,65 g HCl in 300 ml Methanol eingetragen. Nach dem Einen gen der Lösung wird der Rückstand mit Äther verrührt, wobei er auskristallisiert. Es werden 32,1 g 2-Äthylami- no-4-piperazino-6-morpholino-s-triazinhydrochlorid.
EMI0004.0033
mit Fp. 176 bis 1780C (Zers.) erhalten, d.i. 97,5% d.Th. <I>Beispiel 9</I> 41,4 g (2/10 Mol)
2,4-Dichlor-6-isopropylamino-s- -triazin werden in 300 ml Methylenehlorid gelöst und unter Rühren und Kühlen auf 5 bis 10 C eine Lösung von 4,6 g Na und 9,6 g (2/10 Mol) Methylmercaptan in 100 ml Methanol zugetropft. Das entstehende NaCl wird abgetrennt und die erhaltene 2-Chlor-4-methylmereapto- -6-isopropylamino-s-triazin enthaltende Lösung langsam unter Kühlen auf 40 C in eine Lösung von 34,4 g (4/10 Mol) Piperazin in 100 ml Methanol eingetragen.
Nach dem Stehen über Nacht wird mit Wasser gewaschen, wobei das Methanol und das überschüssige Piperazin ent fernt wird, und das Methylenchlorid nach dem Trocknen mit Na2S04 eingeengt. Der erhaltene Kristallbrei wird mit Äther ausgerührt, wobei das 2-Methylmercapto-4- -piperazino-6-isopropylamino-s-triazin
EMI0004.0059
mit Fp. 117 bis 1211>C erhalten wird. Ausbeute: 23,6 g, d.i. 44% d.Th.
14 g der Triazinverbindung werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, in das Maleinat übergeführt.
Es werden<B>18,5</B> g 2-Methylmercapto-4-piperazino-6- -isopropylamino-s-triazinmaleinat
EMI0004.0069
mit Fp. 182 C (Zers.) erhalten, d.i. 92,2a/0 d.Th.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen s-Triazinderiva- ten der allgemeinen Formel EMI0004.0077 worin X einen über ein Stickstoffatom gebundenen cy- elischen Dialkylen-di-iminrest, oder dessen N'-Alkyl- oder N'-Hydroxyalkylsubstitutionsprodukt, wobei die Al kyl- bzw.Hydroxyalkylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, darstellt, R1 die Gruppen -O-Alk, -S-Alk oder 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R3 und R, unabhängig EMI0004.0093 bedeutet, in denen Alk für eine Alkylgruppe mit voneinander für ein Wasserstoffatom oder für eine ge rade oder verzweigte Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen,und R2 den Mor- pholino-, Piperidino-. Pvrrolidino- oder Piperazinorest oder die Gruppe EMI0004.0104 darstellt, wobei R3 und R4 die obige Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI0005.0001 in der R1 und R2 die obige Bedeutung besitzen und Hal für ein Halogenatom steht,mit einem dem Symbol X entsprechenden cyclischen Dialkylen-di-imin entweder in Suspension unter Rückfluss oder in Gegenwart eines or- ganischen Lösungsmittels und eines säurebindenden Mit tels umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die Umsetzung mit einem gegebenen falls am einen N-Atom mit Alkyl oder Hydroxyalkyl substituierten Piperazin oder Homopiperazin durchführt. 2.Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man vom entsprechenden Chlortriazinde- rivat der Formel 11 ausgeht. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die erhaltenen Basen in die Säure additionssalze überführt. <I>Anmerkung des</I> Eidg. <I>Amtes für geistiges Eigentum:</I> Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentan spruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Ein klang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4581466 | 1966-07-13 | ||
| DED0050618 | 1966-07-19 | ||
| DED0051843 | 1966-12-22 | ||
| CH901667A CH507263A (de) | 1966-07-13 | 1967-06-26 | Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten biologisch aktiven s-Triazinen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH500208A true CH500208A (de) | 1970-12-15 |
Family
ID=27429185
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH420270A CH500208A (de) | 1966-07-13 | 1967-06-26 | Verfahren zur Herstellung von neuen s-Triazinderivaten |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH500208A (de) |
-
1967
- 1967-06-26 CH CH420270A patent/CH500208A/de not_active IP Right Cessation
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |