CH500226A

CH500226A - Verfahren zur Herstellung neuer Pyrimidinderivate

Info

Publication number: CH500226A
Application number: CH1164068A
Authority: CH
Inventors: Kurt Dr Eichenberger; Paul Dr Schmidt; Ernst Dr Schweizer
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1968-08-02
Filing date: 1968-08-02
Publication date: 1970-12-15
Also published as: SU504492A3; CH511874A

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Pyrirnidinderivate
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 5,6,7,8-Tetrahydro-pyrido[4',3':4,5] thieno[2,3 -d] pyrimidinen mit dem Kern der Formel
EMI1.1
die in 4-Stellung eine Aminoniederalkylaminogruppe aufweisen, und ihrer Salze.

Die endständige Aminogruppe der Aminoalkylaminogruppe in 4-Stellung kann unsubstituiert oder substituiert sein. Eine substituierte Aminogruppe ist vorzugsweise eine aliphatische Aminogruppe, d. h eine durch Reste aliphatischen Charakters mono- oder disubstituierte Aminogruppe. Als Reste aliphatischen Charakters werden dabei vor allem aliphatische Kohlenwasserstoffreste bezeichnet. Als Substituenten einer endständigen sekundären oder tertiären Aminogruppe sind demnach beispielsweise zu nennen: niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome, in der Kohlenstoffkette unterbrochen und/ oder z.B. durch Hydroxylgruppen substituiert sein können.

Niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters als Substituenten der endständigen Aminogruppe sind vor allem höchstens 8 Kohlenstoffatome aufweisende Alkyl-, Alkenyl- oder Alkylenreste. Durch Heteroatome unterbrochene Reste dieser Art sind vor allem Oxaalkylen-, Azaalkylen- oder Thiaalkylenreste.

Als Substituenten der endständigen Aminogruppe sind insbesondere zu nennen: Methyl-, Äthyl-, Allyl-, Propyl-, Isopropyl-, Methallyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, oder Heptylreste, 2-Hydroxyäthyloder 3 -Hydroxypropylreste, Butylen-(1,4)-, Pentylen-(1,5)-, Hexylen-(1,5)-, Hexylen-(1,6)-, Hexylen-(2,5)-, Heptylen-(1,7)-, Heptylen-(2,7)-, Heptylen-(2,6)-, 3-Oxapentylen-(1,5)-, 3 -Thiapentylen-(1,5) -, 2,4-Dimethyl-3-thiapentylen-(1,5)-, 3-Aza-pentylen-(1,5)-, 3-Niederalkyl-3-aza-pentylen-(1 ,5)-, wie 3-Methyl-3-azapentylen-(1,5)-, 3-(Hydroxy-niederalkyl)-3azapentylen-(1,5)-, wie 3 -(ss-Hydroxyäthyl)-3-azapentylen-(1,5)-, 3-Oxahexylen-(1 ,6)- oder 3-Azahexylen-(1,6)-reste.

In der Aminoniederalkylaminogruppe in 4-Stellung ist der die beiden Stickstoffatome verbindende niedere Alkylenrest insbesondere ein gerader oder verzweigter Alkylenrest mit vorzugsweise höchstens 6 Kohlenstoffatomen, der die beiden Stickstoffatome durch 2-5, insbesondere 2-3, vor allem 2, Kohlenstoffatome trennt, wie ein Sithylen-(1,2)-, Propylen-(1,3)-, Butylen-(1,4)-, Pentylen-(1,5)-, Pentylen-(2,5)-, Butylen-(2,4)-, Propylen-(1,2)-, Propylen-(2,3)oder Butylen-(3,4)-rest.

In der genannten Aminoalkylaminogrnppe kann auch ein Substituent der Aminogruppe mit dem die beiden Stickstoffatome verbindenden Alkylenrest verbunden sein.

Das am Pyrimidinring sitzende Stickstoffatom der Aminoalkylaminogruppe ist vorzugsweise unsubstituiert, es kann jedoch auch, z.B. durch einen niederen Alkylrest, wie einen der genannten, substituiert sein.

Die Aminoalkylaminogruppe in 4-Stellung ist insbesondere eine Mononiederalkylaminoniederalkylami gruppe oder vor allem eine Diniederalkylaminoniederalkylaminogruppe, eine gegebenenfalls im Ring C-niederalkylierte und/oder im Ring ss-einfach ungesättigte Pyrrolidino- oder Piperidinoniederalkylaminogruppe, eine gegebenenfalls im Ring C-niederalkylierte Piperazino-, N'-Niederalkyloder N'- (Hydroxyniederalkyl)-piperazino-, Thiomorpholinooder Morpholinoniederalkylaminogruppe, oder eine N-Niederalkylpyrrolidinyl-2- oder -3-niederalkylamino- oder N-Niederalkylpiperidyl-2-, -3- oder -4-niederalkylaminogruppe, wobei das am Pyrimidinkern sitzende Stickstoffatom auch durch einen niederen Alkylrest weiter substituiert und somit tertiär sein kann.

Die neuen Verbindungen können weitere Substituenten enthalten.

So können sie beispielsweise in 6- und/oder 8-Stellung ein- oder zweiwertige, gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste enthalten. Als Substituenten in 6- und/oder 8-Stellung sind insbesondere zu nennen Alkylreste, wie niedere Alkylreste, vor allem solche mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste, Alkenylreste, wie niedere Alkenylreste, z.B. Allyloder Methallylreste, Alkylenreste, wie gerade oder verzweigte niedere Alkylenreste z. B.

Butylen-(1,4)-, Pentylen-(1,5)oder Hexylen-(1,6)-reste, oder Aryl- oder Aralkylreste, wie insbesondere Phenyloder Phenylniederalkylreste, wie Benzyl-, Phenyläthyloder Phenylpropylreste, wobei die aromatischen Teile auch substituiert sein können. Als Substituenten von Arylresten oder des Arylteils von Aralkylresten sind vor allem zu nennen: niedere Alkylreste, z.

B. die genannten, niedere Alkoxyreste, wie Methoxy-, Athoxy-, Propoxy- oder Butoxyreste, Methylendioxygruppen, Halogenatome, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Trifluormethylgruppen, Hydroxylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen oder Acyloxygruppen oder Acylaminogruppen, worin die Acylreste insbesondere solche von gesättigten Carbonsäuren mit vorzugsweise höchstens 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere niederen Alkansäuren, wie Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure, oder Phenylniederalkansäuren, wie Benzoesäuren oder Phenylessigsäuren, die auch, z. B. wie oben für die Arylreste angegeben, substituiert sein können.

In 5-Stellung können die neuen Verbindungen vor allem gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, wie Phenyl- oder Phenylniederalkylreste, z.B. die genannten, oder vor allem niedere Alkylreste, z. B. die genannten, aufweisen.

Ferner können die neuen Verbindungen auch in 2 Stellung substituiert sein, vor allem durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, wie z.B. niedere Alkyl-, Alkenyl-, oder Aralkylreste, wie z.B. die genannten, oder durch Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-alkylreste, z.B. gegebenenfalls niederalkylierte, wie methylierte, Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylreste oder Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylme- thyl- oder äthylreste.

In 7-Stellung sind die neuen Verbindungen vorzugsweise substituiert. Als Substituenten enthalten sie vor allem gegebenenfalls substituierte Kob3enwasser- stoffreste, insbesondere niedere Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkyl-alkylreste oder Phenyl- oder Phenylniederalkylreste, wie z. B. die genannten.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine antibakterielle und antiparasitäre Wirkung. So weisen sie insbesondere eine Wirkung gegen Plasmodien, z. B. Plasmodium berghei, auf, wie sich im Tierversuch, z.B. bei oraler Gabe von 4ei00 bis 300 mg/kg (verabreicht an 4 aufeinanderfolgenden Tagen) an Albino-Mäusen, zeigt. Die neuen Verbindungen wirken auch gegen solche Stämme von Plasmodien, die sich gegenüber an dern Mitteln gegen Malaria, wie z.B. Primaquin, als resistent gezeigt haben. Die neuen Verbindungen können daher als Chemotherapeutika gegen Malaria, insbesondere auch zur Prophylaxe, Verwendung finden.

Ferner besitzen sie, wie z. B. im Tierversuch, z. B. bei oraler Gabe von 100-200 mg/kg an mit E. histolytica infizierten Hamstern gezeigt werden kann, eine amoebicide Wirkung und können dementsprechend verwendet werden. Daneben besitzen sie eine antiinflammatorische und eine blutdrucksenkende Wirkung.

Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI2.1
worin alk einen geraden oder verzweigten niederen Alkylenrest, der Ro vom Stickstoffatom in 4-Stellung durch 2-5, insbesondere 2-3 Kohlenstoffatome trennt, bedeutet, Ro für eine Aminogruppe, insbesondere eine sekundäre oder vor allem eine tertiäre Aminogruppe, z.B. eine Mononiederalkylamino- oder insbesondere eine Diniederalkylamino- oder eine niedere Alkylen amino-, Oxaalkylenamino-, Azaalkylenaminb oder Thiaalkylenaminogruppe,

wie eine gegebenenfalls im Ring ss-einfach ungesättigte und/oder C-niederalkylierte Piperidino- oder Pyrrolidinogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N'-Niederalkylpiperazinooder N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazinogruppe, wie N'-Methyloder N'-(ss-Hydroxyäthyl)-piperazinogruppe, steht, Rl einen niederen Alkylrest oder insbesondere ein Wasserstoffatom bedeutet, R2, R2', R3 und R5,, die gleich oder verschieden sein können, für niedere Alkylreste, gegebenenfalls, z.

B. wie angegeben, substituierte Phenylniederalkyl- oder Phenylreste oder für Wasserstoffatome stehen, wobei vorzugsweise R2, und R3, Wasserstoffatome, R2 und R3 je einen der angegebenen Reste bedeutet, oder R2 und R2, und bzw. oder R3 und R3, jeweils zusammen einen gegebenenfalls C-niederalkylierten Pentylen(1,5)- oder Butylen(1,4)-rest darstellen, R4 einen niederen Alkylrest oder vor allem ein Wasserstoffatom bedeutet und R5 einen niederen Alkylrest, einen gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, substituierten Phenylniederalkyl-, wie Benzyl-, oder Phenyläthylrest, oder insbesondere ein Wasserstoffatom und Rn einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, insbesondere einen niederen Alkyl-, Alkenyl-,

Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-alkylrest oder einen Phenyl- oder Phenylniederalkylrest oder Wasserstoff bedeutet, und vor allem diejenigen Verbindungen der Formel Ia, worin R,, Rt, R4, R6 und Rn die angegebenen Bedeutungen haben, R2, und R3, für Wasserstoffatome stehen und R2 und R5, die gleich oder verschieden sein können, für gegebenenfalls durch ein, zwei oder mehr niedere Alkylreste, Trifluoromethylgruppen und/oder insbesondere niedere Alkoxygruppen und/oder vor allem Halogenatome, wie z.B. Bromatome oder speziell Chloratome, substituierte Phenylreste (wobei vorzugsweise mindestens ein Substituent in p-Stellung steht) stehen.

Besonders hervorzuheben wegen ihrer guten Wirkung gegen Malaria sind die Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI3.1
worin Ph und Ph' durch ein, zwei oder mehr niedere Alkoxygruppen und/oder Halogenatome, vor allem Chloratome, substituierte Phenylreste darstellen, alk0 für einen geraden oder verzweigten niederen Alkylenrest, der die beiden Stickstoffatome durch 2 Kohlenstoffatome trennt, steht, Rn die angegebene Bedeutung hat und R, und R7 niedere Alkylreste bedeuten und insbesondere das cis-4-(ss-Diäthylaminoäthylamino)-6,8-bis (p-chlorphenyl)-7-methyl-5,6,7,8-tetrahydro- pyrido[4', 3':4,5]-thieno[2,3-d]pyrimidin und vor allem das cis4-(ss-Dimethylaminoäthylamino)-6,8-bis (p-chlorphenyl)-7-methyl5,6,7,8-tetrahydro- pyrido [4', 3':

:4,5]thieno [2,3-d]pyrimidin, das beispielsweise in Form seines Dihydrochlorids an Albino-Mäusen bei oraler Verabreichung an vier aufeinanderfolgenden Tagen in einer Dosis von je 100 mg/kg (bezogen auf die freie Base) eine deutliche Antimalariawirkung aufweist. Die letztgenannte Verbindung besitzt insbesondere auch eine Wirkung gegen Chloroquin-resistente Plasmodien.

Weiter sind von Bedeutung die Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI3.2
worin R1, R2, R2,, R3, R3,, R4, R5 und Rn die oben allgemein und bevorzugt angegebenen Bedeutungen haben, m für 1 oder 2 steht und Rx einen N-Niederalkyl-pyrrolidinyl-2- oder -3-rest oder einen N-Niederalkyl-piperidinyl-2-, -3- oder -4-rest steht.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4-Y-5,6,7,8-Tetrahydro pyrido[4',3' :4,5]thieno [2,3-d] -pyrimidin, worin Y einen gegen eine Aminoniederalkylaminogruppe austauschbaren Rest bedeutet, mit einem an einem Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Amino-niederalkylamin umsetzt.

Eine gegen eine Aminoniederalkylaminogruppe austauschbare Gruppe Y ist vor allem eine reaktionsfähig veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe, eine Mercaptogruppe oder eine Sulfonylgruppe.

Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe ist vor allem eine mit einer starken anorganischen Säure veresterte Hydroxylgruppe, z. B. ein Halogenatom, wie ein Chlor- oder Bromatom, oder eine mit einer starken organischen Säure, wie einer organischen Sulfonsäure, z.B. der p-Toluolsulfonsäure veresterte Hydroxylgruppe. Als verätherte Hydroxylgruppen kommen vor allem niedere Alkoxygruppen, z.B. Methoxy oder Äthoxy, oder Aralkoxygruppen, wie Benzyloxygruppen in Betracht. Als Ammoniumgruppen sind vor allem Trialkylammonium-, wie niedere Trialkylammoniumgruppen, z. B. die Trimethylammoniumgruppe, zu nennen. Mercaptogruppen sind insbesondere freie oder verätherte Mercaptogruppen, wie niedere Alkylmercapto-, z. B. Methylmercapto- oder Äthylmercaptogruppen, oder Aralkylmercapto-, wie Benzylmercaptogruppen.

Eine Sulfonylgruppe ist vor allem eine Niederal kylsulfonylgrnppe wie die Methylsulfonylgruppe.

Die Umsetzung mit dem Aminoniederalkylamin kann in üblicher Weise, zweckmässig bei erhöhter Temperatur vorgenommen werden; wenn erwünscht, kann man einen Überschuss an Aminoniederalkylamin verwenden. Die Reaktion kann in An- oder Abwesenheit eines Verdünnungsmittels, gegebenenfalls in einem geschlossenen Gefäss unter Druck und/oder in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt werden.

Vorteilhaft arbeitet man unter den für analoge Reaktionen in der Literatur, z.B. in der Chinazolinchemie, bekannten Bedingungen.

In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.

So kann man beispielsweise in erhaltenen 4-(Aminoniederalkylamino)-5,6,7,8 tetrahydro-pyrido[4',3' :4,5]thieno- [2,3-d]pyrimidinen, die am Stickstoffatom in 4-Stellung oder am Stickstoffatom der endständigen Aminogruppe der Aminoniederalkylaminogruppe mindestens ein Wassestoffatom aufweisen, diese Aminogruppen substituieren, z.B. durch die für die 4-Aminoniederalkylaminogruppe genannten Substituenten.

Die Substitution erfolgt z.B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols oder mittels eines Epoxyds. Reaktionsfähige Ester sind insbesondere solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder mit Arylsulfonsäuren, wie Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, vorteilhaft in Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittels.

Die Substitution der oben genannten Aminogruppen kann aber auch reduktiv erfolgen, z.B. durch Umsetzen mit einer entsprechenden Oxo-verbindung, wie einem entsprechenden Aldehyd oder Keton, und anschliessender oder gleichzeitiger Reduktion des so erhaltenen Kondensationsproduktes. Die genannte Oxoverbindung kann auch in Form ihrer reaktionsfähigen fuktionellen Oxoderivate, wie Acetale, Acylale, Enol äther oder Enolester, eingesetzt werden. Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie eines Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysators, oder auch mit Ameisensäure. Eine als Kondensationsprodukt erhaltene Schiff 'sche Base kann aber auch mittels eines Di-leichtmetallhydrids, wie z.B. eines Alkalimetall-erdmetallhydrids, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, reduziert werden.

Die genannten Umsetzungen erfolgen in üblicher Weise, vorteilhaft unter den für analoge Umsetzungen bekannten Bedingungen.

In erhaltenen Verbindungen, die an einem aromatischen Rest freie Hydroxylgruppen enthalten, können diese veräthert oder acyliert werden. Die Acylierung erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit Carbonsäuren, vorteilhaft in Form ihrer reaktionsfähigen funktionellen Derivate, z. B. den unten genannten.

Die Verätherung erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base.

In - erhaltenen Verbindungen, die eine acylierte Hydroxylgruppe enthalten, kann diese zur freien Hydroxylgruppe gespalten werden. Acylierte Hydroxylgruppen sind z. B. die oben genannten. Die Abspaltung erfolgt z.B. hydrolytisch, je nach Zweckmässigkeit sauer oder basisch-katalysiert, z. B. mit Natronlauge.

In erhaltenen Verbindungen, die an einem aromatischen Ring Alkoxyreste aufweisen, kann man diese in üblicher Weise in freie Hydroxylgruppen umwandeln.

Diese Umwandlung erfolgt z. B. durch Hydrolyse, vor allem mittels starker Säuren, wie z. B. Jodwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure und gegebenenfalls in Gegenwart von Leichtmetallhalogeniden, wie Aluminiumbromid oder Borbromid, oder auch mit Pyridinhydrochlorid oder Aluminiumchlorid in Pyridin.

In erhaltenen Verbindungen, die nitrierbare Arylreste enthalten, kann man diese nitrieren. Die Nitrierung wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, beispielsweise durch Behandeln mit einer Mischung von konzentrierter Schwefelsäure und konzentrierter Salpetersäure oder mit dem gemischten Anhydrid von Salpetersäure und einer Carbonsäure, z.B. einer niederen Alkancarbonsäure, wie Essigsäure.

In erhaltenen Verbindungen, die Nitroarylreste enthalten, kann man diese zu Aminoarylresten reduzieren, z. B. mit Eisen und Salzsäure oder mittels katalytisch erregtem Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. B. eines Platin-, Nikkel- oder Palladiumkatalysators, wie Platinoxyd, Raney-Nickel oder Palladiumkohle.

In erhaltenen Verbindungen, die an aromatischen Resten Aminogruppen besitzen, kann man diese acylieren. Die Acylierung erfolgt z. B. durch Umsetzen mit einer Carbonsäure, vorzugsweise in Form ihrer reaktionsfähigen funktionellen Derivate. Reaktionsfähige funktionelle Säurederivate sind z.B. Säurehalogenide, wie Chloride, Ester, insbesondere Ester mit niederen Alkanolen, wie Methanol oder Äthanol, oder Cyanme- thylester, reine oder gemischte Anhydride, z.B. gemischte Anhydride mit Kohlensäure-monoalkylestern, wie Kohlens äure-monoäthyl- oder -isobutylester.

In erhaltenen Acylaminoverbindungen kann man die Acylreste in üblicher Weise abspalten, z.B. durch Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart von sauren oder basischen Katalysatoren.

In erhaltenen Verbindungen, die in 7-Stellung einen durch Reduktion abspaltbaren Rest enthalten, z.B. einen a-Aralkylrest, wie einen Benzylrest, kann man diesen reduktiv abspalten, z.B. mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators.

In erhaltenen Verbindungen, die in 7-Stellung ein Wasserstoffatom aufweisen, kann dieses gegen einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest ausgetauscht werden. Dieser Austausch erfolgt in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols, z. B. einem der oben genannten.

Der Austausch kann auch durch Umsetzen mit einer entsprechenden Oxo-verbindung, wie einem Aldehyd oder Keton und gleichzeitiger oder nachträglicher Reduktion des so erhaltenen Kondensationsproduktes erfolgen. Als Reduktionsmittel kommen z.B.

die oben bei der reduktiven Substitution genannten in Betracht.

Die nachträglichen Umsetzungen können einzeln oder in Kombination und in beliebiger Reihenfolge vorgenommen werden.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z.B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Andererseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind.

Also solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffs äuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäuren, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aroamtische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Sipfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymaleinoder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyloder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäth ansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure; oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.

Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweins äure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure.

Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Tritt während einer Umsetzung Isomerisierung ein, so kann man, wenn erwünscht, nach erfolgter Umsetzung, die Auftrennung nochmals vornehmen, z. B. wie oben beschrieben.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.

So kann man beispielsweise die als bevorzugte Ausgangsmaterialien verwendeten 4-Halogen- oder 4-Mercapto-5,6,7,8-tetrahydro- pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3zd]pyrimidine erhalten, wenn man in einem entsprechenden 4-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro pyrido [4',3' :4,5] thieno [2,3-d] -pyrimidin die Hydroxylgruppe in ein Halogenatom oder eine Mercaptogruppe überführt.

Die Überführung der Hydroxylgruppe in ein Halogenatom erfolgt in an sich bekannter Weise, z.B.

durch Behandeln mit Halogeniden des Schwefels oder besonders des Phosphors, z. B.

Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, oder entsprechenden Bromide. Die Umsetzung wird in üblicher Weise, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären Base, wie Triäthylamin oder Dimethylanilin durchgeführt.

Die Überführung einer Hydroxylgruppe in eine freie Mercaptogruppe erfolgt in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umsetzen mit einem Sulfurierungsmittel, wie Phosphorpentasulfid.

In erhaltenen Verbindungen, die in 4-Stellung ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, besitzen, kann man dieses gegen verätherte Hydroxylgruppen oder gegebenenfalls verätherte Mercaptogruppen austauschen, vor allem durch Umsetzen mit einer Verbindung der Formel HZ', wobei Z' eine verätherte Hydroxygruppe oder eine freie oder verätherte Mercaptogruppe bedeutet. Die Verbindung der Formel HZ' wird dabei vorzugsweise in Form ihrer Salze, wie Metallsalze, vor allem Alkalimetallsalze, wie Natrium- oder Kaliumsalze, eingesetzt oder man arbeitet in Gegenwart solche Salze bildender Kondensationsmittel.

Erhaltene Verbindungen, die in 4-Stellung freie Mercaptogruppen aufweisen, können in üblicher Weise veräthert werden. Die Verätherung erfolgt z. B. durch Umsetzen mit reaktionsfähigen Estern von entsprechenden Alkoholen, z.B. Estern mit starken organischen oder anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Arylsulfonsäuren, wie Benzol, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure, wobei man vorteilhaft in Gegenwart von Basen, wie Alkali metallhydroxyden, arbeitet oder die 4-Mercaptoverbindung in Form ihrer Metallsalze, z. B. Alkalimetallsalze, wie Natrium- oder Kaliumsalze, einsetzt.

Die entsprechenden 4-Ammoniumverbindungen kann man durch Umsetzen einer 4-Halogenverbindung mit einem tertiären Amin, wie Trimethylamin, erhalten.

Die 4-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro- pyrido[4',3':4,Sj-thieno[2,3-d]pyrimidine können erhalten werden, wenn man ein 2-Amino-3-Z"-4, 5, 6,7-tetrahydro- thieno[2,3-c]pyridin, worin Z" eine freie oder eine Oxogruppe aufweisende funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, z.B. eine veresterte Carboxylgruppe, wie eine Carbalkoxygruppe, oder eine Carbamylgruppe bedeutet, mit einem zum Pyrimidin-Ringschluss befähigten reaktionsfähigen Säurederivat einer Carbonsäure, wie einem Ester, Amid, einem Halogenid (z. 13. Chlorid), Iminoäther, Anhydrid, oder einem Nitril mit der Massgabe umsetzt, dass mindestens der Rest Z" oder die funktionell abgewandelte Carboxylgruppe der genannten Carbonsäure ein Stickstoffatom aufweist.

Die 2-Amino-3-Z"-4,5,6,7-tetrahydro thieno(2,3-c]pyridine, worin Z" eine freie oder eine eine Oxogruppe aufweisende funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, können erhalten werden, wenn man ein 4-Piperidon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI6.1
worin Z" die angegebene Bedeutung hat, und gleich zeitig oder nachträglich mit Schwefel umsetzt.

Die Umsetzung wird in üblicher Weise durchgeführt, vorteilhaft in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines polaren Lösungsmittels, z. B. eines niederen Alkanols, wie Methanol oder Äthanol, oder Dimethylformamid und vorzugsweise in Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittels, wie einer organischen Base, wie Diäthylamin, Triäthylamin, Piperidin oder Morpholin, bei gewöhnlicher oder leicht erhöhter Temperatur und, wenn erwünscht unter einer Stickstoffatmosphäre und/oder im geschlossenen Gefäss unter Druck.

Verbindungen mit freier Carboxylgruppe kann man in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen erhalten. Erhaltene freie saure Verbindungen können in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, z. B. Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden.

Die Auftrennung allfälliger Racematgemische und/ oder Racemate kann analog wie oben beschrieben durchgeführt werden.

Verbindungen mit basischen Gruppen können in freier Form oder in Form ihrer Säureadditionssalze erhalten werden. Freie Verbindungen und Salze können wie oben beschrieben ineinander umgewandelt werden.

Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder in Form ihrer terapeutisch verwendbaren Salze in Mischung mit einem z.B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z.B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmit teln für Tierfutter verwendet werden.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
4,8 g 4-Chlor-7-methyl-5,6,7,8-tetrahydro- pyrido [4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin werden mit 25 mol ss-Diäthylamino-äthylamin während 5 Stunden unter Rühren auf 1000 erwärmt. Man dampft die Reaktionslösung zur Trockene ein. Den teilweise kristallinen Rückstand kocht man mit 300 ml Petroläther auf. Aus dem in Petroläther löslichen Anteil kristallisiert das 4-(ss-Diäthylamino-äthylamino)-7-methyl- 5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4',3':4,5]- thieno [2,3-d]pyrimidin der Formel
EMI6.2
vom F: 81-83 . Nach Umkristallisieren aus Petrol äther steigt der Schmelzpunkt auf 87-890.

190 mg der obigen Base werden in Äthanol gelöst und mit 0,6 ml 2n äthanolischer Salzsäure versetzt.

Nach Zugabe von Aceton saugt man die ausgefallenen Kristalle ab. Man erhält so das Dihydrochlorid des 4-(B-Diäthylamino-äthylamino)-7-methyl- 5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4',3' :4,5] thieno [2,3-d]pyrimidins vom F: 259-2620.

Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Chlor:7-methyl-5,6,7,8-tetrahydro pyrido [4',3' :4,5] thieno [2,3-d] -pyrimidin wird wie folgt hergestellt:
Zu 56,5 g 1-Methyl-piperidon-(4), 42 g Cyanacetamid und 17,5 g Schwefel in 150 ml Äthanol gibt man tropfenweise unter Rühren 50 ml Morpholin. Anschliessend heizt man während 3 Stunden mit einem Ölbad von 450. Man lässt über Nacht stehen, kühlt das Reaktionsgemisch mit Eis und saugt die Kristalle ab.

Man erhält so das 2-Amino-3-carbamyl-6-methyl-4,5,6,7tetrahydro-thieno- [2,3-c]pyridin vom F: 187-190 .

12,6 g des obigen Amids werden in Äthanol heiss gelöst und mit 29 ml 2,1 n äthanolischer Salzsäure versetzt. Nach dem Abkühlen wird abgesaugt und man erhält das Hydrochlorid des 2-Amino-3-carbamyl-6-methyl-4,5,6,7- tetrahydro-thieno [2,3 -c]pyridins vom Schmelzpunkt 2210.

36g 2-Amino-3-carbamyl-6-methyl-4,5,6,7- tetrahydro-thieno [2,3-c]pyridin werden mit 200 ml Formamid während 5 Stunden in einem Ölbad von 175-180 erhitzt. Nach Kühlen mit Eis werden die ausgefallenen Kristalle abgenutscht und mit wenig Äthylalkohol, Aceton und Äther gewaschen.

Man erhält das 4-Hydroxy-7-methyl-5,6,7,8-tetrahydro pyrido [4',3' :4,5] thieno [2,3-d]pyrimidin der Formel
EMI7.1
vom F: 224-226 .

14,7 g der obigen Base werden in 340 ml abs.

äthanol gelöst und mit 33,5 ml 2 n äthanolischer Salz säure versetzt. Die ausgefallenen Kristalle werden ab genutscht, aus Sithanol/Wasser umkristallisiert und die
Kristalle mit Äthanol und Äther gewaschen. Man erhält so das 4-Hydroxy-7-methyl-5,6,7,8 tetrahydro-pyrido [4',3' :4,5]- thieno[2,3-d]pyrimidin-hydrochlorid-hydrat vom F: 3153170.

13 g 4-Hydroxy-7-methyl-5, 6,7, 8-tetrahydro- pyrido[4',3':4,5thieno[2,3-d]pyrimidin- hydrochlorid-hydrat werden 200 ml Phosphoroxychlorid 2t/2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das feste Material wird abgesaugt, in 400 ml heissem Wasser gelöst und filtriert. Mit 2 n Natronlauge stellt man das Filtrat auf pH = 7,5 ein, nutscht die ausgefallenen Kristalle ab und kristallisiert aus Methanol-Wasser um. Man erhält so das 4-Chlor-7-methyl-5,6,7,8-tetrahydro pyrido [4',3' :4,5]thieno [2,3-d]pyrimidin der Formel
EMI7.2
vom F: 112-114 .

15 g der obigen Base löst man in 200 ml abs. Atha- nol und gibt 31,4 ml 2-n äthanolische Salzsäure zu.

Nach dem Abkühlen nutscht man die ausgefallenen Kristalle ab und wäscht mit Aceton. Man erhält so das Monohydrochlorid von 4-Chlor-7-methyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido [4',3' :4,5]thieno [2,3-d]pyrimidin vom F: 3240 (Zersetzung).

Zur Kondensation zum Pyrimidinring können ferner die wie folgt hergestellten Verbindungen verwendet werden:
Zu einer Suspension von 226 g 1-Methylpiperidon (4), 226 g Cyanessigester und 70 g Schwefel in 600 ml abs. Äthanol gibt man tropfenweise unter Rühren 200 ml Morpholin in der Weise zu, dass die Temperatur 600 nicht übersteigt. Anschliessend wird noch 3 Stunden bei 40 Innentemperatur weitergerührt. Nach dem Abkühlen werden die Kristalle abgenutscht. Diese löst man in Chloroform, setzt Petroläther zu und nutscht die ausgefallenen Kristalle ab. Man erhält so das 2-Amino-3 -carbäthoxy-6-methyl-4,5 ,6 ,7- tetrahydro-thieno [2, 3-c]pyridin vom F: 101-102 .

0,287 g der obigen Base werden in 4 ml Äthanol gelöst und mit 1,2 ml äthanolischer Salzsäure versetzt.

Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abgenutscht. Man erhält so das Hydrochlorid von 2-Amino-3-carbäthoxy-6-methyl-4,5,6,7-tetrahy- dro-thieno[2,3-c]-pyridin vom F: 243-245 .

12 g 2-Amino-3-carbäthoxy-6-methyl-4,5,6,7-te hydro-thieno[2,3-c]pyridin werden mit 70 ml Methanol und 70 mol 2n Natronlauge 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Man engt im Vakuum ein, neutralisiert mit 2n Salzsäure und nutscht die ausgefallenen Kristalle ab. Man erhält so das 2-Amino-3-carboxy-6 methyl-4,5,6,7,-tetrahydro-thieno [2,3-c]pyridin vom F: 1690 (Zersetzung).

Beispiel 2 17 grohes cis-4-Chlor-6,8-bis-(p-chlorphenyl) 7-methyl-5,6,7, 8-tetrahydro- pyrido[4',3' :4,5] thieno-[2,3-d]pyrimidin- hydrochlorid werden in 70 ml ss-Diäthylamino-äthylamin eingetragen. Während 15 Minuten kocht man unter Rückfluss und dampft dann zur Trockene ein. Den Rückstand digeriert man mit 95 O/o-igem Äthanol und saugt die Kristalle ab. Man erhält so das cis-4-(ss-Diäthylamino-äthylamino)-6,8-bis- (p-chlorphenyl)-7-methyl-5,6,7,8-tetrahydro- pyrido [4',3':4,5]thieno [2,3-d]pyrimidin der Formel
EMI8.1
vom F: 177-1790. Nach Umkristallisieren aus Methy lenchlorid-Äthanol liegt der Schmelzpunkt bei 179-1810.

540 mg der obigen Base werden in 5 ml Methanol unter Erwärmen suspendiert und mit 1,1 ml 2-n äthanolischer Salzsäure versetzt. Auf Zugabe von Ather setzt Kristallisation ein. Man nutscht die Kristalle ab und kristallisiert aus Äthanol-Äther um. Man erhält so das Dihydrochlorid von cis-4-(p-Diäthylaminoäthylamino)-6,8 bis-(p-chlorphenyl)-7-methyl-5,6,7,8- tetrahydro-pyrido[4',3':4,5]- thieno[2,3-d]pyrimidin vom F: 240:2450 (Zers.).

Das als Ausgangsstoff verwendete cis-4-Chlor-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-7methyl-5,6,7, 8-tetrahydro pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin wird wie folgt hergestellt:
Zu 61 mol 8,2-n äthanolischer Methylaminlösung tropft man bei einer Temperatur von -200 30 g Eisessig in 50 ml abs. Äthanol. Zu der Methylaminoacetailö- sung gibt man unter guter Kühlung ein Gemisch von 29g Aceton und 140,5 g p-Chlorbenzaldehyd und rührt anschliessend 7 Stunden bei Raumtemperatur.

Man nutst die ausgefallenen Kristalle ab, wäscht mit Äthanol und erhält das 1-Methyl-2,6-bis-(p-chlorphenyl)- piperidon-(4) vom F: 142".

Zu einer Suspension von 500 g 1-Methyl 2,6-bis-(p-chlorphenyl)-piperidon-(4 > , 126 g Cyaflace- tamid und 48 g Schwefel in 3 1 abs. Äthanol gibt man 150 ml Morpholin und kocht 2 Stunden unter Rühren am Rückfluss. Nach dem Abkühlen nutscht man die Kri stalle ab und wäscht mit i Äthanol und Äther. Man erhält so das cis-2-Amino-3-carbamyl-5,7-bis-(p-chlorphenyl) 6-methyl-4, 5, 6,7-tetrahydro- thieno[2,3-c]pyridin der Formel
EMI8.2
vom F: 236".

179 g cis-2-Amino-3-carbamyl-5,7-bis (p-chlorphenyl)-6-methyl-4,5,6,7tetrahydro-thieno [2,3-c]pyridin werden mit 1030 ml Essigsäureanhydrid und 1030 ml ortho-Ameisensäure-äthylester 10 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend engt man zur Trockene ein, kocht den Rückstand 10 Minuten mit 1,51 Äthanol auf und saugt nach dem Abkühlen die Kristalle ab.

Man erhält so das 4-Hydroxy-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-7-methyl5,6,7,8-tetrahydro-pyrido [4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin der Formel
EMI8.3
vom F: 301-3040.

15g 4-Hydroxy-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-7-methyl- 5,6,7,8-tetrahydro-pyrido [4',3':4,5]thieno [2, 3-d]pyrimidin werden mit 450 ml Phosphoroxychlorid 3l/2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach 12-stündigem Stehen bei Raumtemperatur werden die ausgefallenen Kristalle abgenutscht und -mit Aceton und Petroläther gewaschen.

Man erhält so das rohe Hydrochlorid von 4-Chlor-6, 8-bis-(p-chlorphenyl)-7-methyl 5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4',3':4,5]- thieno[2,3]pyridin.

Zur Freisetzung der Base versetzt man das Hydrochlo- rid mit Wasser und einem gleichen Volumteil gesättigter Sodalösung, extrahiert mit Chloroform, dampft die Chioroformlösung ein und reibt den Rückstand mit wenig abs. Äthanol an. Man erhält so die freie Base der Formel
EMI9.1
vom F: 148-1500.

Beispiel 3
19,5 g cis-4-Chlor-6,8-bis-phenyl-7methyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido [4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin werden mit 100 ml ss-Diäthylamino-äthylamin 15 Minuten unter Rückfluss gekocht. Anschliessend dampft man im Vakuum zur Trockene ein, gibt 50 ml abs. Athanol zu, saugt die Kristalle ab und kristallisiert aus Methylenchlorid-Petroläther um. Man erhält so das cis-4-(ss-Diäthylamino-äthylamino)-6,8 bis-phenyl-7-methyl-5,6,7,8-tetrahydro- pyrido [4',3' :4,5]thieno [2,3-d]pyrimidin der Formel
EMI9.2
vom F: 172-173,5 .

Das als Ausgangsstoff verwendete cis-4-Chlor-6,8bis-phenyl-7-methyl 5,6,7,8-tetrahydro-pyrido4',3' :4,5] - thieno [2,3-d]pyrimidin wird wie folgt hergestellt:
Zu 134 ml 8,2-n äthanolischer Methylaminlösung tropft man bei einer Temperatur von -20" 60 g Eisessig in 100 ml abs. Äthanol. Zu dieser Methylaminacetatlösung gibt man unter guter Kühlung 212 g Benzaldehyd und 58 g Aceton. Man rührt weiter eine Stunde bei 0 und 2 Stunden bei Raumtemperatur. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht, gut mit Äthanol gewaschen und aus Methylenchlorid-Äther umkristallisiert. Man erhält so das 1-Methyl-2,6-bis-phenyl-piperidon-(4) vom F: 15im153".

Zu einer Suspension von 13 g 1-Methyl-2,6:bisphenyl-piperidon-(4), 4,2 g Cyanacetamid und 1,8 g Schwefel in 100 ml abs. Äthanol gibt man 5 ml Morpholin und kocht 11/2 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen saugt man die ausgefallenen Kristalle ab, wäscht mit kaltem Äthanol und kristallisiert aus Chloroform-Petroläther um. Man erhält so das cis-2-Amino-3-carbamyl-5,7-bis-phenyl-6 methyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[2,3-c]- pyridin vom F: 203-205 .

145g cis-2-Amino-3-carbamyl-5,7-bis phenyl-6methyl-4,5,6,7-tetrahydro- thieno [2,3-c]pyridin werden mit 1000 mol Ameisensäure-ortho-ester und 1000 ml Essigsäureanhydrid 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend dampft man zur Trockene ein, rührt den Rückstand mit 400 ml abs. Äthanol auf, saugt die Kristalle ab und kristallisiert aus Dimethylformamid um. Man erhält so das 4-Hydroxy-6,8-bis-phenyl-7-methyl 5,6,7,8-tetrahydro-pyrido4',3':4,5] thieno [2,3-d]pyrimidin der Formel
EMI9.3
vom F: 288-291 .

104g 4-Hydroxy-6,8-bis-phenyl-7-methyl- 5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4',3':4,5] thieno [2,3-d]pyrimidin werden mit 1500 ml Phosphoroxychlorid 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird die Reak tionslösung zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit 800 g Eiswasser aufgerührt. Das feste Material wird abgenutscht, mit Äthanol aufgerührt und die Kristalle abgesaugt. Die Kristalle werden fein pulverisiert und in Wasser suspendiert. Zu dieser Suspension gibt man gesättigte Sodalösung und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroformlösung wird getrocknet und eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus wenig abs. Äthanol um.

Man erhält so das cis-4-Chlor-6,8-bis-phenyl-7 methyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4',3' :4,5] - thieno[2,3-d]pyrimidin vom F. 156-1570.

Beispiel 4
4g cis-4-Chlor-6,8-bis-phenyl-7-methyl 5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4',3':4,5]- thieno [2,3-d] pyrimidin werden mit 20 ml ss-Dimethylaminoäthyiamin 15 Minuten unter Rückfluss gekocht. Anschliessend dampft man im Vakuum zur Trockene ein und kristallisiert aus Methanol um. Man erhält so das cis-4-(ss-Dimethylamino-äthylamino)- 6,8-bis-phenyl-7-methyl-5,6,7,8-tetrahyd pyrido-[4',3' :4,5]thieno [2,3-d]pyrimidm der Formel
EMI10.1
vom F: 190-1910.

Beispiel 5
20g cis-4-Chlor-6, 8-bis-(p-chlorphenyl) 7-methyI-5,6,7,8-tetrahydro- pyrido4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin werden in 70 ml DiimethyIamino-äthylamin 10 Minuten am Rückfluss gekocht. Anschliessend dampft man zur Trockene ein. Den Rückstand digeriert man in 95 %igem Äthanol und saugt die ausgefallenen Kristalle ab. Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Atha- nol erhält man das cis-4-(ss-Dimethyl-aminoäthylamino)-6,8- bis-(p-chlorphenyl)-7-methyl-5,6,7,8tetrahydro-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]- pynmidin der Formel
EMI10.2
vom F. 180-182 .

Beispiel 6
10 g cis-4-Chlor-6,8-bis-(p-chlorphenyl) 7-methyl-5,6,7,8-tetrahydro- pyrido[4',3':4,5lthieno[2,3-d]pyrimidin werden in 35 ml ss-Morpholino-äthylamin gelöst und 15 Minuten auf 1450 Innentemperatur erhitzt. Die Reaktionslösung wird nach dem Abkühlen mit 50 ml 95 %igem Äthanol versetzt und die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht. Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Petroläther erhält man das cis-4-(ss-Morpholinoäthylamino)-6,8-bis- (p-chlorphenyl)-7-methyl-5,6,7,8- tetrahydro-pyrido[4',3':4,5]thieno t2,3-d]pyrimidin der Formel
EMI10.3
vom F. 196-1970.

Beispiel 7
8g cis-Chlor-6,8-bis-(p-chlorphenyi)- 7-methyl-5 ,6,7,8-tetrahydro- pyrido [4',3' :4,5]thieno [2,3-d]pyrimidin werden mit 30 ml N,N,N'-Triäthyl-äthylendiamin 15 Minuten in einem vorgeheizten Ölbad auf 1450 erhitzt.

Nach dem Abkühlen gibt man 40 ml Äthanol zu und saugt die ausgefallenen Kristalle ab. Man erhält so das cis-4- [N-(-diäthylaminoäthyl)- äthylamino] -6,8bis-(p-chlorphenylX 7-methyl-5,6,7,8-tetrahydro pyrido[4',3':4,5]thienot2,3-d]pyrimidin der Formel
EMI11.1
vom F. 153-1540.

Beispiel 8
Durch Umsetzen von 4-Chlor-7-isopropyl-5,6,7,8- tetrahydro-pyrido C4',3':L,/Ethieno [2,3-d] pyrimidin mit ss-Dimethylaminoäthylamin in analoger Weise wie in den vorangehenden Beispielen beschrieben erhält man das 4-(ss-Dimethylaminoäthylamino)-7-isopropyl 5,6,7,8-tetrahydro-pyrido [4',3':4,5j- thieno2,3-d]pyrimidin der Formel
EMI11.2

Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Chlor-7-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro- pyrido[4',3' :4,5] thieno[2,3-d] pyrimidin kann wie folgt erhalten werden.

Zu einer Suspension von 14,1 g 1-Isopropyl-piperidon-(4), 8,4 g Cyanacetamid und 3,5 g Schwefel in 30 ml absolutem Äthanol gibt man unter Rühren tropfenweise 10 ml Morpholin und rührt anschliessend noch 3 Stunden bei 400 und 4 Stunden bei 600 weiter.

Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsprodukt mit 250 ml Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert.

Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den so erhaltenen Rückstand kocht man mit 400 ml Ather auf, filtriert die Ätherlösung und engt stark ein, wobei 2-Amino-3-carbamyl-6-isopropyl- 4,5,6,7-tetrahydro-thieno-[2,3-c]pyridin ausfällt, das nach Umkristallisieren aus Ather-Petrol- äther bei 112-114 schmilzt.

Durch Umsetzen dieses Amids in analoger Weise wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben mit Formamid erhält man das 4-Hydroxy-7-isopropyl-5,6,7, 8-tetrahydro pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin.

Die Überführung dieser Verbindung in das Hydrochlorid und Umsetzen des Letzteren mit Phosphoroxychlorid in analoger Weise wie in den vorangehenden Beispielen beschrieben liefert das 4-Chior-7-isopropyl-5,6,7, 8-tetra- hydroyrido[4',3':4,5jthieno[2,3d]pyriinidin, welches auf übliche Weise in das Hydrochlorid übergeführt werden kann.

Das oben beschriebene 2-Amino-3 -carbamyl-6-benzyl-4,5,6,7- tetrahydro-thieno [2,3-c]pyridin kann auch durch Hydrolyse der entsprechenden 3-Cyano-Verbindung erhalten werden. Diese kann z.B. wie folgt hergestellt werden.

Zu 28,2 g 1-Isopropyl-piperidon-(4), 13,2 g Malondinitril und 7 g Schwefel in 60 ml absolutem Äthanol gibt man tropfenweise 20 ml Morpholin unter Rühren.

Nach Zugabe des Morpholins rührt man 3 Stunden bei 40 weiter. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so das 2-Amino-3-cyano-6-isopropyl-4,5,6,7- tetrahydro-thieno [2,3-c]pyridin vom F. 174-1750.

15,5 g der obigen Base werden in heissem Äthanol gelöst, dazu gibt man 70 ml 1-n. äthanolische Salzsäure. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht und aus Äthanol-Wasser umkristallisiert. Man erhält so das Hydrochlorid von 2-Amino-3-cyano-6-isopropyl-4,5,6,7tetrahydro-thieno[2,3-c]pyridin vom F. 2222230.

Beispiel 9
Durch Umsetzen von 4-Chlor-7-isobutyl-5 ,6,7 ,8-tetrahydro- pyrido [4',3' :4,5]thieno(2,3-d]pyrimidin mit ss-Pyrrolidinoäthylamin in analoger Weise wie in den vorangehenden Beispielen beschrieben erhält man das 4-(ss-Pyrrolidinoät.hylamino)-7-isobutyl-5,6,7,8- tetrahydro-pyrido [4',3' :4,5]thieno- 2,3-d]pyrimidin der Formel
EMI12.1

Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Chlor-7-isobutyl-5,6,7,8-tetrahydro pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin kann wie folgt erhalten werden.

Zu einer Suspension von 31 g 1-Isobutyl-piperidon-(4), 13,2 g Malondinitril und 7 g Schwefel in 60 ml absolutem Äthanol gibt man unter Rühren tropfenweise 20 ml Morpholin und rührt anschliessend noch 3 Stunden bei einer Temperatur von 400 weiter.

Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsprodukt abgesaugt. Dieses löst man heiss in absolutem Äthanol und versetzt mit äthanolischer Salzsäure. Nach Kühlen mit Eiswasser werden die Kristalle abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so das 2-Amino-3-cyano-6-isobutyl-4,5,6,7- tetrahydro-thieno[2,3-c]pyridin hydrochloridhydrat vom F. 208-209 .

Durch Hydrolyse dieses Nitrils zum entsprechenden Amid und Umsetzen des Letzteren in analoger Weise wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben mit Formamid erhält man das 4-Hydroxy7-isobutyl-5,6,7,8-tetrahydro- pyrido[4',3':4,5] thieno[2,3-d]pyrimidin.

Die Überführung dieser Verbindung in das Hydrochlorid und Umsetzen des Letzteren mit Phosphoroxychlorid in analoger Weise wie in den vorangehenden Beispielen beschrieben liefert das 4-Chlor-7-isobutyl-5,6,7,8-tetrahydro pyrido[4',3':4,51thieno[2,3-d]-pyrimidin, welches auf übliche Weise in das Hydrochlorid übergeführt werden kann.

Zur Kondensation zum Pyrimidinring können ferner die wie folgt hergestellten Verbindungen verwendet werden:
Zu einer Suspension von 18,5 g 1-Isobutyl-piperidon-(4), 13,5 g Cyanessigsäure-äthylester und 4,17 g Schwefel in 30 ml absolutem Äthanol gibt man unter Rühren tropfenweise 17 ml Morpholin und rührt anschliessend noch weitere 3 Stunden bei 400 Das Reaktionsgemisch wird in Wasser eingetragen und die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und aus Äthanol Wasser umkristallisiert. 15 g der so erhaltenen Kristalle werden warm in absolutem Äthanol gelöst und mit 53 ml 1-n. äthanolischer Salzsäure versetzt, wobei das Hydrochlorid des 2-Amino-3 -carbäthoxy-6-isobutyl-4,5,6,7- tetrahydro-thieno [2, 3-c]pyridins vom F. 205-206 ausfällt.

Beispiel 10
Durch Umsetzen von 4-Chlor-7-sek.-butyl-4,5,6,7-tetrahydro pyrido [4',3':4,5]thieno [2,3-d]pyrimidin mit e-Piperidinopentylamin in analoger Weise wie in den vorangehenden Beispielen beschrieben erhält man das 4-(e-Piperidinopentylamino)-7-sek.butyl5,6,7,8-tetrahydro-pyrido (4',3':4,5]thieno [2,3-d]pyrimidin der Formel
EMI12.2

Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Chlor-7-sek.-butyl-5,6,7,8- tetrahydro-pyrido [4',3' :4,5] thieno [2,3-d]- pyrimidin kann wie folgt erhalten werden.

Zu einer Suspension von 15,5 g 1-sek.-Butyl-piperidon-(4), 8,4 g Cyanacetamid und 3,5 g Schwefel in 30 ml absolutem Äthanol gibt man unter Rühren tropfenweise 10 ml Morpholin. Anschliessend rührt man noch 3 Stunden bei 402 und 4 Stunden bei 600 weiter.

Nach dem Abkühlen versetzt man mit 300 ml Wasser.

Nach einiger Zeit scheidet sich ein harziges Produkt und gelbliche Kristalle ab. Die Kristalle werden abgetrennt und in Äther gelöst. Die Ätherlösung reinigt man mit Tierkohle, filtriert und setzt Petroläther zu, worauf sich das 2-Amino-3-carbamyl-6-sek.-butyl-4,5,6,7tetrahydro-thieno[2,3-c]pyridin vom F. 127-129 ausscheidet.

Durch Umsetzen dieses Amids in analoger Weise wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben mit Formamid erhält man 4-Hydroxy-7-sek.-butyl-5 ,6,7,8-tetrahydro- pyrido [4',3' :4,5]thieno [2,3-d]pyrimidin.

Die Überführung dieser Verbindung in das Hydrochlorid und Umsetzen des Letzteren mit Phosphoroxychlorid in analoger Weise wie in den vorangehenden Beispielen beschrieben liefert das 4-Chlor-7-sek.-butyl-5,6,7,8-tetrahydro- pyrido [4',3' :4,5]thieno [2,3-d]pyrimidin, welches auf übliche Weise in das Hydrochlorid übergeführt werden kann.

Zur Kondensation zum Pyrimidinring kann ferner die wie folgt hergestellte Verbindung verwendet werden:
Zu einer Suspension von 31 g l-sek.-Butyl-piperi- don-(4), 22,6 g Cyanessigsäure-äthylester und 7 g Schwefel in 60 ml Äthanol gibt man tropfenweise unter Rühren 20 ml Morpholin und rührt anschliessend noch weitere 15 Minuten bei 40". Die Reaktionslösung wird in Wasser gegossen und das überstehende Wasser vom ausgeschiedenen Öl dekantiert. Auf Zusatz von wenig Methanol setzt Kristallisation ein.

Man saugt die Kristalle ab und löst aus Athanol-Wasser um. 20 g der so erhaltenen Base werden heiss in Äthanol gelöst und mit 35,5 ml 2-n. äthanolischer Salzsäure versetzt, worauf das Hydrochlorid von 2-Amino-3-carbäthoxy-6-sek.butyl-4,5,6,7tetrahydro-thieno [2,3-c]pyridin vom F. 195-197 auskristallisiert.

Das oben beschriebene 2-Amino-3-carbamyl-6-sek.-butyl-4,5,6,7 tetrahydro-thieno[2,3-c]pyridin kann auch durch Hydrolyse der entsprechenden 3-Cyano-Verbindung erhalten werden. Diese kann z. B. wie folgt hergestellt werden.

Zu einer Suspension von 15,5 g 1-sek.-Butyl-piperidon-(4), 6,6 g Malondinitril und 3,5 g Schwefel in 30 ml absolutem Äthanol gibt man tropfenweise unter Rühren 10 ml Morpholin. Nach der Zugabe rührt man noch 3 Stunden bei einer Temperatur von 400 weiter.

Nach dem Abkühlen saugt man das ausgefallene Material ab, löst es in 2-n. Salzsäure und extrahiert mit Chloroform. Die saure wässrige Phase stellt man alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Die getrocknete Chloroformlösung wird eingedampft. Den so erhaltenen Rückstand kristallisiert man aus Chloroform Petroläther und Wasser um.

Man erhält so das 2-Amino-3-cyano-6-sek.-butyl-4,5,6,7tetrahydro-thieno [2, 3-c]pyridin vom F. 124-1260
Beispiel 11
Durch Umsetzen von 4-Chlor-7-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro pyrido [4',3':4,5]thieno [2,3-d]pyrimidin mit y-Dimethylaminopropylamin in analoger Weise wie in den vorangehenden Beispielen beschrieben erhält man das 4-(r-Dimethylamino-propylamino)-7-benzyl 5,6,7,8-tetrahydro-pyrido [4',3' :4,5]- thieno2,3-d)pyrimidin der Formel
EMI13.1

Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Chlor-7-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro pyrido [4',3 :4,5] thieno [2,3-d]pyrimidin kann wie folgt erhalten werden.

Zu einer Suspension von 95 g l-Benzyl-piperidon (4), 42 g Cyanacetamid und 16 g Schwefel in 200 ml absolutem Äthanol gibt man tropfenweise 50 mi Morpho- lin und rührt anschliessend 4 Stunden bei einer Badtemperatur von 600 weiter. Nach dem Abkühlen giesst man die Reaktionslösung in 1000ml Wasser, worauf sich ein harziger Niederschlag ausscheidet. Man dekantiert das überstehende Wasser und versetzt den Rückstand mit Wasser und 2-n. Salzsäure. Das ungelöste pulvrige Material wird abgenutscht und mit Methanol aufgekocht. Als unlöslichen Anteil erhält man das Hydrochlorid des 2-Amino-3-carbamyl-6-benzyl-4,5,6,7 tetrahydro-*ieno[2, 3 ic]pyridiWns vom F. 2260 (Zers.).

Aus dem Filtrat kann durch Zusatz von Ather noch weiteres Hydrochlorid gewonnen werden.

Durch Umsetzen dieses Amids in analoger Weise wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben mit Formamid erhält man das 4-Hydroxy-7-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro- pyrido[4',3' :4,5]thieno [2,3-d]pyrimidin.

Die Überführung dieser Verbindung in das Hydrochlorid und Umsetzen des letzteren mit Phosphoroxychlorid in analoger Weise wie in den vorangehenden Beispielen beschrieben liefert das 4-Chlor-7-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro- pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin, welches auf übliche Weise in das Hydrochlorid übergeführt werden kann.

Zur Kondensation zum Pyrimidinring können ferner die wie folgt hergestellten Verbindungen verwendet werden:
Zu einer Suspension von 18,9 g 1-Benzyl-piperidon-(4), 11,3 g Cyanessigsäure-äthylester und 3,5 g Schwefel in 30 ml absolutem Äthanol gibt man unter Rühren tropfenweise 10ml Morpholin und rührt anschliessend noch 3 Stunden bei einer Temperatur von 400. Nach Kühlen in Eiswasser kristallisiert das Reaktionsprodukt aus. Man saugt ab und kristallisiert aus Isopropanol um. Man erhält so das 2-Amino-3-carbäthoxy-6-benzyl-4,5,6,7- tetrahydro-thieno [2,3-c]pyridin vom F. 112113,50.

15,8 g der obigen Base werden in heissem Äthanol gelöst und mit 50 ml 1-n. äthanolischer Salzsäure versetzt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so das Hydrochlorind vom 2-Amino-3-carbäthoxy-6-benzyl-4,5,6,7 tetrahydro-thien [2,3 -c] pyridin vom F. 219-222".

15,8g 2-Amino-3-carbäthoxy-6-benzyl-4,5,6,7tetrahydro-thieno [2,3-c] pyridin werden in 70 ml Methanol und 70 ml 2-n. Natronlauge während 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Anschliessend wird auf die Hälfte eingeengt und mit 2-n. Salzsäure sauer gestellt. Das anfallende Material wird abgesaugt, mit 100 ml Äthanol aufgerührt und abgenutscht. Man erhält so das 2-Amino-3-carboxy-6-bezyl-4,5,6,7tetrahydro-thieno [2,3-c]pyridin-hydrochlorid vom F. 2000 (Zers.).

Das oben beschriebene 2-Amino-3 -carbamyl-6-benzyl-4,5,6,7- tetrahydro-thieno2,3 -c]pyridin kann auch durch Hydrolyse der entsprechenden 3-Cyano-Verbindung erhalten werden. Diese kann z. B. wie folgt hergestellt werden.

Zu einer Suspension von 18,9 g 1-Benzyl-piperidon-(4), 6,6 g Malondinitril und 3,5 g Schwefel in 30 ml Äthanol gibt man tropfenweise unter Rühren 10 ml Morpholin und rührt anschliessend noch weitere 15 Minuten bei 40". Das auskristallisierte Reaktionsprodukt wird aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so das 2-Amino-3 -cyano-6-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro- thieno [2,3-c]pyridin vom F. 1521530
15 g der obigen Base werden heiss in Äthanol gelöst und mit 51 ml 1-n. äthanolischer Salzsäure versetzt, worauf das Hydrochlorid von 2-Amino-3-carbäthoxy-6-benzyl-4,5,6,7 tetrahydro-thieno [2,3-c]pyridin vom F. 240-241 (Zers.) auskristallisiert.

Beispiel 12
2,4g 2,7-Dimethyl-4-hydroxy-6,8-diphenyl-5,6,7,8- tetrahydro-pyrido[4'.3':4,5]thieno [2,3-d]pyrimidin werden in 50 ml Phosphoroxychlorid und 0,5 ml Tri äthylamin 4 Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht. Anschliessend engt man im Vakuum vollständig ein, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf und giesst ihn in ammoniakalisches Eiswasser. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt und die wässrige Phase mit Methylenchlorid nachextrahiert. Die zusammengenommenen Auszüge werden getrocknet und eingedampft. Den so erhaltenen Rückstand, der das 2,7-Dimethyl-4-chlor-6,8-diphenyl-5,6,7,8- tetrahydro-pyrido [4',3' :4,5]thieno [2,3 .d] -pyrimidm enthält wird mit 15 ml Dimethylaminoäthylamin 10 Minuten am Rückfluss gekocht.

Anschliessend dampft man im Vakuum ein und versetzt den Rückstand mit Wasser. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht, in absolutem Äthanol gelöst und mit einem Überschuss von äthanolischer Salzsäure versetzt. Nach Zusatz von Äther werden die ausgefallenen Kristalle abgenutscht und aus Äthanol-Äther umkristallisiert.

Man erhält so das 2,7-Dimethyl-4-(ss-dimethylaminoäthylamino)-6,8- diphenyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4',3':4,5]- thieno [2,3-d]pyrimidin-dihydrochlorid der Formel
EMI14.1
vom F. 2150 (Zers.).

Das als Ausgangsstoff erwendete 2,7-Dimethyl-4-hydroxy-6,8-diphenyl-5,6,7,8- tetrahydro-pyrido(4',3' :4,5] thieno[2,3-d]pyrimidin kann wie folgt hergestellt werden.

72,7 g 2-Amino-3-carbamyl-5,7-diphenyl-6-methyl 4,5,6,7-tetrahydro-thieno [2,3-c]pyridin werden mit 500 ml Acetanhydrid 6 Stunden am Rückfluss gekocht. Man kühlt auf 0 ab und nutscht die ausgefallenen Kristalle ab. Die Substanz wird an einer 1 kg Silicagelsäule (Silicagel Merck 0,05-0,2 mm) mit Chloroform-Essigester 9:1 chromatographisch aufgetrennt. Die Mittelfraktionen wurden zusammengenommen und aus Methylenchlorid-Petroläther umkristallisiert. Man erhält so das 2,7-Dimethyl-4-hydrocy-6,8-diphenyl 5,6,7,8-tetrahydro-pyrido [4',3' :4,5]thieno 2,3-d]pyrimidin vom F. 255-2560.

Weitere Ausgangsstoffe, in denen sich die freie oder veresterte Carboxylgruppe in üblicher Weise in die Carbamylgruppe überführen lässt, können z. B. wie folgt hergestellt werden:
Zu12g 2-Amino-3-carbäthoxy-6-methyl-4,5,6,7- tetrahydro-thieno [2,3 -c]pyridin in 30 ml Eisessig gibt man unter Rühren 10 ml Acetylchlorid und rührt dann bei 70" während 10 Minuten weiter. Man engt die Reaktionslösung ein, nImmt den Rückstand in Wasser auf und stellt die wässrige Lösung mit gesättigter Soda-Lösung auf pH = 9. Das ausgefallene Material wird abgesaugt und aus Chloroform-Petroläther umkristallisiert. Man erhält das 2-Acetylamino-3 -carbäthoxy6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro thieno [2,3-cpyridin vom F. 140-1420.

15 g der obigen Basen werden in 125 ml absolutem Äthanol gelöst und mit 53 ml 1-n. äthanolischer Salzsäure versetzt. Auf Zusatz von Äther und unter Eiskühlung kristallisiert das Hydrochlorid von 2-Acetylamino-3-carbäthoxy-6-methyl-4,5,6,7- tetrahydro-thieno [2, 3-c] pyridin vom F. 204-2060 aus.

7g 2-Acetylamino-3-carbäthoxy-6-methyl4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin werden mit 35 ml 2-n. Natronlauge und 35 ml Methanol während 30 Minuten am Rückfluss gekocht. Anschliessend engt man im Wasserstrahlvakuum ein und versetzt den Rückstand mit 35 ml 2-n. Salzsäure. Nach einiger Zeit kristallisiert das 2-Acetylamino-3-carboxy-6-methyl-4,5,6,7- tetrahydro-thieno [2,3-c]pyridin vom F. 215-218 aus.

15 g des obigen Produktes werden mit 40 ml wässriger 2-n. Salzsäure aufgerührt. Zuerst klare Lösung, dann setzt Kristallisation ein. Die abgenutschten Kn- stalle werden aus Wasser umkristallisiert. Man erhält so das Hydrochlorid von 2-Acetylamino-3-carboxy-6-methyl-4,5,6,7- tetrahydro-thieno [2,3 -c] pyridin vom F. 274 .

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von 5,6,7,8-Tetrahydro-pyrido',3' :4,S]thieno [2,3-d]pyrimidinen mit dem Kern der Formel EMI15.1 die in 4-Stellung eine Aminoniederalkylaminogruppe aufweisen, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4-Y-5,6,7,8-Tetrahydro pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin, in dem Y einen gegen eine Aminoniederalkylaminogruppe austauschbaren Rest bedeutet, mit einem an einem Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Aminoniederalkyl amin umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung ausgeht, worin Y eine reaktionsfähig veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe, eine Ammoniumgruppe, eine Mercap togruppe oder eine Sulfonylgruppe bedeutet.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung ausgeht, worin Y ein Halogenatom oder eine verätherte Mercaptogruppe bedeutet.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung ausgeht, worin Y ein Chloratom oder die Methylmercaptogruppe bedeutet.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung, deren Aminoniederalkylaminogruppe am Stickstoffatom in 4-Stellung oder am Stickstoffatom der endständigen Aminogruppe mindestens ein Wasserstoffatom aufweist, die am Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisende(n) Aminogruppe(n) mittels eines reaktionsfähigen Esters oder eines Epoxyds oder durch reduktive Alkylierung substituiert.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung, die in 7-Stellung einen durch Reduktion abspaltbaren Rest besitzt, diesen durch Reduktion abspaltet.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung, die in 7-Stellung ein Wasserstoffatom aufweist, dieses durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester oder durch reduktive Alkylierung gegen einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest austauscht.

7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man gegebenenfalls erhaltene Isomerengemische auftrennt.

8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man gegebenenfalls erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt.

9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umwandelt.

10. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Verbindungen umwandelt.

11. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI16.1 worin alk einen niederen Alkylenrest, der Ro vom Stickstoffatom in 4-Stellung durch 2-3 Kohlenstoffatome trennt, bedeutet, Ro für eine Mononiederalkyl aminogruppe, eine Diniederalkylaminogruppe oder eine gegebenenfalls im Ring ss-einf ach ungesättigte und/oder C-niederalkylierte Piperidin oder Pyrrolidinogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Morpholino-, Thiomorpholino, Pip erazino, N'-Niederalkylpiperazinooder N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazinogruppe steht, Rl einen niederen Alkylrest oder ein Wasserstoffatom bedeutet,

R2 und Ra niedere Alkylreste, gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Phenylniederalkylreste oder Wasserstoffatome bedeuten, R4 einen niederen Alkylrest oder ein Wasserstoffatom bedeutet, R5 für ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylniederalkylrest und Rn für einen niederen Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Phenyl- oder Phenylniederalkylrest oder Wasserstoff steht, oder ein Salz davon herstellt.

12. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche von 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI16.2 worin alk einen niederen Alkylenrest, der Ro vom Stickstoff atom in 4-Stellung durch 2 bis 3 Kohlenstoffatome trennt, bedeutet, Ro für eine Diniederalkylamino- gruppe, eine gegebenenfalls Oniederalkylierte Piperidino- oder Pyrromidinogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Morpholino-, Thiomorpholino-, N'-Niederalkylpiperazino- oder N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazinogruppe steht,

R2 und R5 für gegebenenfalls durch niedere Alkylreste, Trifluoromethylgruppen, niedere Alkoxygruppen und/oder Halogenatome substituierte Phenylreste stehen, R5 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und Rn für einen niederen Alkylrest, oder einen gegebenenfalls substituierten Phenyl- oder Phenylniederalkylrest steht, oder ein Salz davon herstellt.

13. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI16.3 worin alk einen niederen Alkylenrest, der Ro vom Stickstoffatom in 4-Stellung durch 23 Kohlenstoffatome trennt, bedeutet, Ro für eine Diniederalkylaminogruppe,

eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Piperidino- oder Pyrrolidinogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Morpholino-, Thiomorpholino-, N'-Niederalkylpiperazinooder N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazinogruppe steht, R2 und R3 für gegebenenfalls durch Chloratome, Bromatome und/oder niedere Alkoxygruppen substituierte Phenylreste stehen, R5 für ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und Rn für einen niederen Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Phenyl- oder Phenylniederalkylrest steht, oder ein Salz davon herstellt.

14. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI16.4 worin Ph und Ph' durch ein, zwei oder mehr Halogenatome, vor allem Chloratome, substituierte Phenylreste darstellen, alk für einen geraden oder verzweigten niederen Alkylenrest, der die beiden Stickstoffatome durch 2 Kohlenstoffatome trennt, steht, Rn für einen gegebenenfalls substituierten Phenyl- oder Phenylniederalkylrest oder insbesondere einen niederen Alkylrest steht, und R6 und R, niedere Alkylreste bedeuten, oder ein Salz davon herstellt.

15. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet dass man eine Verbindung der Formel EMI17.1 worin alk' für den Äthylen-(1,2)- oder Propylen (1,3)-rest steht, R' und R" Methyl- oder Äthylreste bedeuten, Hal und Hal' für Halogenatome stehen und R11 einen niederen Alkylrest bedeutet, oder ein Salz davon herstellt.

16. Verfahren nach Patentanspruch oder emem aer Unteransprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-(ss-Diäthylaminoäthylamino)-6,8-bis- (p-chlorphenyl)-7-methyl-5,6,7,8-tetrahydro- pyrido[4',3' :4,Sjthleno[2,3-d]pyrimidin oder ein Salz davon herstellt.