CH500949A - Verfahren zur Herstellung hochreiner Salze von substituierten Malonsäurehydraziden - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung hochreiner Salze von substituierten Malonsäurehydraziden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung hochreiner Salze von substituierten Malonsäurehydraziden der Formel
EMI1.1     
 worin die Reste R und R1 gleich oder verschieden sein können und für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkyl- oder Alkenylrest bis zu 10   CAtomen    die durch ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sein können, ferner für einen Arylrest, der durch Halogen, eine Hydroxy-,   Methoxy-,    Nitro-, Amino- oder Dialkylaminogruppe substituiert sein kann, und R1 ausserdem für Wasserstoff stehen.



  Ar einen unsubstituierten oder einen durch Halogen.



  Alkyl-   und/odef    Alkoxygruppen bis zu je 3   C-Atomer    sowie durch Hydroxygruppen substituierten Phenylrest bedeutet und X für ein   Äquivalent    eines mehrwertigen Metalls steht.



   Nach dem erfindungsgemässen Verfahren geht man aus von Lösungen, speziell wässrigen Lösungen der Natriumsalze von entsprechenden   Malon & urehydrazi-    den, wie sie in dem deutschen Patent Nr.   1 257 152    beschrieben sind.



   Diese Lösungen werden mit Metallsalzen, vorzugsweise in wässriger Lösung, umgesetzt. Hierbei handelt es sich um Salze mehrwertiger Metalle, vorzugsweise von   Erdalkali-,    Erd- sowie   Übergangsmetallen.   



  Der Charakter des diesen Salzen zugrundeliegenden anionischen Restes ist für die Durchführbarkeit des vorliegenden Verfahrens ohne Belang, soweit eine genügende Löslichkeit des jeweiligen Salzes besonders in Wasser gegeben ist. Bei der Umsetzung der Natriumsalzlösungen der entsprechenden   Malonsäurehydrazide    mit den   Metallsalzlösungen    entstehen in der Regel in Wasser schwerlösliche und in Abhängigkeit von der Eigenfarbe der eingesetzten Metallsalze entsprechend gefärbte Niederschläge, die aus den erfindungsgemässen Salzen der entsprechenden Malonsäurehydrazide bestehen. Diese werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und   anschliessend    vorzugsweise im Vakuum getrocknet.



  Hierbei fallen die mehrwertigen Metallsalze der genannten   Malonsäufehydrazide    bereits in hochreiner Form an.



   Ein besonderer Vorteil des beschriebenen Verfahrens liegt darin, dass die durch hydrolytische Ringaufspaltung von   4-AIkyl-3,5-dioxo-1,2-diphenyl-pyrazoli-    dinen oder durch Verseifung von   N-(a-Carbäthoxy-    caproyl)-N'-acetyl-N,N'-diphenyl-hydrazin   erhaltenen,    in Wasser leicht löslichen Natriumsalze von substituierten   Malon & uremonohydraziden    der angegebenen Formel direkt durch doppelte Umsetzung in die in Wasser schwer löslichen Salze mehrwertiger Metalle übergeführt werden können, ohne dass dabei die freien instabilen Carbonsäuren der angegebenen Formel (X = H) isoliert werden müssen.



   Gegebenenfalls können die   abfütrierten    Metallsalze in einem mit Wasser nicht oder nur wenig mischbaren Lösungsmittel, z. B. Diäthyläther, Diisopropyläther, Din-butyläther, Methyläthylketon, Diäthylketon, Di-n-butylketon, Cyclopentanone, Cyclohexanon, Cycloheptanon, einem Ester der Essigsäure mit Alkoholen bis zu 6 C-Atomen,   Chlorkohlenwasserstoffen    wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, chlorierten   Äthanen    und Athylenen, ferner aromatischen Lösungsmitteln sowie deren Methyl- und/oder Chlorsubstitutionsprodukten, gelöst werden, worauf die erhaltene Lösung mit Wasser gewaschen, in üblicher Weise mit einem Trockenmittel behandelt und filtriert werden kann,

   so dass nach dem Abdampfen des   Extfaktions-    mittels die der Erfindung zugrundeliegenden Salze in sehr reiner Form erhalten werden.



   Das Abtrennen der schwerlöslichen Niederschläge aus dem jeweiligen Reaktionsmedium ist jedoch nicht  unbedingt erforderlich; vielmehr kann das Reaktionsgemisch mit einem Extraktionsmittel der angegebenen Art versetzt und das Salz in die   organische    Phase, die sich entsprechend der Eigenfarbe des hergestellten Salzes mehr oder weniger intensiv färbt, überführt und in der beschriebenen Weise weiter behandelt werden.



   Es hat sich herausgestellt, dass auf konventionelle Weise durch Umsetzung substituierter Malonsäurehydrazide mit einer Base nur sehr verunreinigte Salze erhalten werden können, wobei als Verunreinigung in erster Linie die   nnggeschlossenen,    den eingesetzten Malonsäurehydraziden entsprechenden   3,5 -Dioxopyra-    zolidine in Betracht kommen. Die nähere Untersuchung dieser Verhältnisse hat ergeben, dass substituierte Ma   lonsäurehydrazide    der hier in Rede stehenden Art im alkalischen Milieu nicht beständig sind und dabei ausserordentlich rasch einem Ringschluss zu 3,5-Dioxopyrazolidinen unterliegen, was die Isolierung der reinen Salze stark erschwert.



   Die vorliegende Erfindung beruht insbesondere auf der Erkenntnis, dass die beanspruchten Salze substituierter Malonsäurehydrazide ausserordentlich stabil sind und aus den bekannten Lösungen ihrer Natriumsalze durch doppelte Umsetzung mit Salzen mehrwertiger Metalle hergestellt werden können. Hierbei bilden sich in der Regel in Wasser schwerlösliche Salze, die erstaunlicherweise praktisch keine Verunreinigungen enthalten.



   Werden die beschriebenen Salze in einem der Aus fällung nachgeschalteten Verfahrensschritt mit einem der genannten Lösungsmittel extrahiert, so lassen sich die Salze in die mit Wasser nicht mischbaren Medien extrahieren, während die Salze   von etwa als      Verun-    reinigung entstandenen   3,5 -Dioxopyrazolidinen    darin nicht löslich sind und im wässrigen Reaktionsmedium zurückbleiben. Ausserdem entstehen bei diesen Extraktionen keine störenden und schwer trennbaren Emulsionen, die eine Herstellung der Salze in wasserfreier Form erschweren.



   Die beschriebenen Salze werden nach dem Verfahren in solch grosser Reinheit erhalten, dass der Schmelzpunkt ein Kriterium für die Reinheit darstellt.



  Diese Salze können insbesondere therapeutischen Zwekken, z. B. zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen, nutzbar gemacht werden, wobei sich als weiterer Vorteil die grosse Stabilität und Verträglichkeit mit anderen Arzneistoffen, wie entzündungshemmenden, fiebersenkenden und antiallergisch wirkenden Substanzen, ergeben hat. Die Natriumsalze von substituierten Malonsäurehydraziden sind bekanntlich nur unter gro   ssen    Schwierigkeiten in fester Form zu erhalten und infolge ihres hygroskopischen Charakters dazu noch ausserordentlich schwer zu trocknen, so dass gewöhnlich Braunfärbungen und Zersetzungen eintreten, insbesondere bei Temperaturen oberhalb 250 C. Aus diesem Grund sind die Trocknungszeiten ausserordentlich lang und betragen etwa für eine 500-g-Charge etwa 3-4 Tage.



   Ausserdem hat sich gezeigt, dass selbst ein völlig trockenes Natriumsalz, z. B. das des   N-(a-Carboxyca-      proyl)-N,N'-diphenylhydrazins,    nicht in eine orale Darreichungsform genügender Stabilität gebracht werden kann, da im Laufe der Zeit eine Umwandlung in das entsprechende 3,5-Dioxopyrazolidin erfolgt, die durch das bei der Dragierung oder Tablettierung hinzukommende Wasser noch gefördert wird.



   Ein weiterer technischer Nachteil der Natriumsalze der angegebenen Art besteht darin, dass sie nicht mit gewissen anderen Arzneistoffen kombiniert werden können. So hat sich z. B. herausgestellt, dass eine Kombination des Natriumsalzes des   N-(a-Carboxycaproyl)-    N,N'-diphenylhydrazins mit Prednisolon nach 2 Monaten Lagerung nur noch etwa 50   %    der eingesetzten   Prednisolonmenge    aufweist.



   Im Gegensatz dazu sind die nach dem beschriebenen Verfahren hergestellten neuen Salze stabil - ein Lagerungsversuch mit dem Calciumsalz des N-(a-Carb   oxycaproyl)-N,N'-diphenylhydrazins    bei 370 C und   47       C    ergab, dass nach l9monatiger Lagerung noch 99 % des Wirkstoffs vorhanden waren -, auf einfache Weise in wasserfreier und hochreiner Form zu erhalten und ohne Nachteile mit anderen Arzneistoffen, etwa Steroiden, zu kombinieren.



   Das beschriebene Verfahren und die damit hergestellten Salze stellen somit einen erheblichen technischen Fortschritt   dar;      ausserdem    waren die dem vorliegenden Verfahren zugrundeliegenden Befunde nicht zu erwarten und sind daher völlig überraschend.



   Folgende Beispiele erläutern die Erfindung:
Beispiele 1. Calciumsalz des   N-(a-Carboxyoaproyl)-N,N'-    diphenylhydrazins
In einem mit Rührwerk und   CaCl9-Rohr      vefsehe-    nen 20-1-Kolben werden 5,7 1   Toluoyl    und 2,16 kg (9,55 Mol)   N-Acetylhydrazobenzol    vorgelegt.



   Nach Kühlung der Suspension auf   10-150    C werden 1,873 kg n-Butylmalonsäuredichlorid (9,55 Mol) auf einmal zugegeben. Hiernach wird eine Lösung von 1,16 kg (9,55 Mol) Dimethylanilin in 4,3 1 Toluol innerhalb von 2 Stunden unter gutem Rühren zugetropft, so dass die Temperatur 150 C nicht überschreitet.



   Nach beendeter Zugabe wird noch 10 Minuten nachgerührt, das   Reaktionsgemisch    mit 1,8 1 2n-Salzsäure extrahiert und die organische Phase mit 1 1 Wasser gewaschen. Das   Toluol    wird soweit wie möglich abgedampft, der Rückstand mit 8 1 Wasser versetzt und nach Aufheizen des Gemischs mit Wasserdampf destilliert, bis kein Toluol mehr übergeht. Das zurückbleibende Reaktionsgemisch wird noch heiss vom Wasser durch Abdekantieren befreit und der braune grobkörnige Rückstand nach mehrmaligem Digerieren mit Wasser abgesaugt. Das so erhaltene rohe N-(a   Carboxycaproy1)-N'-acetylN,N'-diphenylhydrazin    wird in 17 1 auf   95-980C    vorgewärmte 2n-Natronlauge eingetragen und 45 Minuten bei dieser Temperatur gerührt, wobei noch Reste des Toluol-Wasser-Azeotrops abdestillieren.

  Nach Abstellen des Rührwerks scheidet sich eine ölige Phase ab (4,8 1), die mit dem gleichen Volumen Wasser verrührt wird. Nach Erwärmen der Mischung auf 350 C wird das ausgefallene Hydrazobenzol abfiltriert, das Filtrat auf 50 C abgekühlt und mit 400   mi    gesättigter   Natriumchlorid     lösung versetzt. Nach   Sstündigem    Stehen bei 50 C saugt man den Niederschlag scharf ab, löst den Filterrückstand in 25 1 Wasser,   filtriert    und extrahiert die Lösung in einer Extraktionskolonne mit   Petroläther    (Kp.   40-700    C). 

  Die so gereinigte etwa 10   %    ige Losung des Natriumsalzes des   N-(a-Carboxycaproyl)-    N,N'-diphenylhydrazins wird auf   45-500C    erwärmt und unter kräftigem Rühren mit 2 kg einer 20 % igen Calciumchloridlösung innerhalb 30 Minuten versetzt.



  Das Rühren wird noch 1 Stunde fortgesetzt, wonach  der Niederschlag möglichst trocken abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet wird.



  Hierbei fällt das Calciumsalz des   N-(a-Carboxyvaproyl)-    N,N'-diphenylhydrazins in hochreiner Form an. Der abgesaugte Niederschlag kann anschliessend in 10 1 Toluol gelöst werden, worauf die Lösung mit   11    Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne, zum Schluss im Vakuum, abgedampft wird.



   Ausbeute: 2,16   kg= 65,4 %    d. Th., bezogen auf   n-Butylmaions äurediclilorid;     = 96,5 % d. Th., bezogen auf Natriumsalz des N   (a-Carboxycaproyl)-N,N'-diphenylhydrazins.   



   Schmp. 1540 C (Zers.).



  2. Magnesiumsalz des   N-(a-Carboxycaproyl)-N,N'-    diphenylhydrazins
70   mi    der nach Beispiel 1 erhaltenen Lösung des Natriumsalzes des   N-(a-Carboxycaproyl)-N,N'-diphe-    nylhydrazins mit einem Gehalt von 6,96 g (0,02 Mol) festem Salz werden mit einer Lösung von 2,47 g (0,01 Mol) Magnesiumsulfat .7   H.2O    in 60   ml    Wasser versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Er kann jedoch auch in 110 ml Chloroform gelöst und die erhaltene Lösung mit 30 ml Wasser ausgeschüttelt werden. Die Chloroformschicht wird dann über   Magnesiumsulfat    getrocknet und i. V. zur Trockne eingedampft.



   Ausbeute: 5,76 g = 85,5 % d. Th.



   Schmp.   143-145     C (Zers.).



  3. Aluminiumsalz des   N-(ci-Carboxycaproyl) -N,N'-      diphenylhydrazins   
105   mi    der nach Beispiel 1 erhaltenen Lösung des Natriumsalzes des   N-(a-Carboxycaproyl) -N,N'-diphe-    nylhydrazins mit einem Gehalt von 10,44 g (0,03 Mol) an festem Salz werden mit einer Lösung von 2,42 g (0,01 Mol) Aluminiumchlorid .6 H2O in 40   mi    Wasser versetzt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Anstelle des Trocknens kann der Niederschlag auch in 120   mi      Diisopropyiäther    gelöst werden, worauf die Lösung mit 40   mi    Wasser gewaschen, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne verdampft wird.



   Ausbeute: 8,75 g = 87,3 % d. Th.



   Schmp.   134-136     C (Zers.).



  4.   Eisen-(III)-salz    des N-(a-Carboxycaproyl)-N,N'diphenylhydrazins
105   mi    der nach Beispiel 1 erhaltenen Lösung mit einem Gehalt an 10,44 g (0,03 Mol) des Natriumsalzes des N-(a-Carboxycaproyl)-N,N'-diphenylhydrazins werden mit einer Lösung von 2,7 g (0,01 Mol)   Eisen(III)chlorid. 6 HO    in 35   ml    Wasser versetzt, wobei ein voluminöser   helibrauner    Niederschlag entsteht. Der Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das den Niederschlag enthaltende Reaktionsgemisch kann jedoch auch mit 130 ml Butylacetat überschichtet und gut geschüttelt werden, wobei sich die organische Phase tiefbraun färbt, die wässrige Phase dagegen weitgehend entfärbt wird.

  Die Butylacetatschicht wird dann abgetrennt, mit 40 ml Wasser durchgeschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft.



   Ausbeute: 9 g = 87,3 % d. Th.



   Schmp.   122-124     C (Zers.).



  5. Nickel-(II)-salz des N-(a-Carboxycaproyl-N,N'   diphenyihydrazins   
70 ml der nach Beispiel 1 erhaltenen Lösung mit einem Gehalt an 6,96 g (0,02 Mol) festem Natriumsalz des   N-(a-Carboxycaproyl)-N,N'-diphenylhydrazins    werden mit einer Lösung von 2,81 g (0,01 Mol) Nickel(II)sulfat .7   H,O    in 35   ml    Wasser versetzt, wobei ein   lindgrüner    Niederschlag ausfällt. Der Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und im Vakuum getrocknet.



   Ausbeute: 6,6 g = 93 % d. Th.



   Schmp.   133-135     C (Zers.).



  6.   Mangan-(II)-salz    des   N-(a-Carboxyvaproyl)-N,N'-    diphenylhydrazins
70 ml der nach Beispiel 1 erhaltenen Natriumsalzlösung entsprechend den vorigen Beispielen werden mit einer Lösung von 2,41 g (0,01 Mol) Mangan(II)sulfat   . 5 HeO    versetzt. Der ausgefallene weisse   Nie der    schlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.



   Ausbeute: 6,28 g = 89 % d. Th.



   Schmp.   135-137     C (Zers.).



  7. Kobalt-(II)-salz des N-(a-Carboxycaproyl)-N,N'diphenylhydrazins
70 ml der nach Beispiel 1 erhaltenen Natriumsalzlösung entsprechend den vorigen Beispielen werden mit einer Lösung von 2,91 g Kobalt(II)nitrat .6 H2O in 30   mi    Wasser versetzt, wobei ein schwach rosage   färbter    Niederschlag entsteht. Dieser wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum   getrocknet   
Ausbeute 6,11 g = 86,3 % d. Th.

 

   Schmp.   127-129     C (Zers.).



  8. Calciumsalz des n-Amylmalonsäure-mono-N,N'diphenylhydrazids
Aus einer nach Beispiel 1   erhaltenen    wässrigen Lösung von 22,9 g Natriumsalz des n-Amylmalon   säure-mono-N,N'-diphenylhydrazids    erhält man durch Zugabe von 18 g einer   20 % eigen    Calciumchloridlösung 22   g=97%    d.Th. Calciumsalz vom Schmp. 1560C (Zers.).



  9. Calciumsalz des i-Amylmalonsäure-mono-N,N'diphenylhydrazids
14,6 g Natriumsalz des i-Amylmalonsäure-mono N,N'-diphenylhydrazids in wässriger Lösung ergeben bei Fällung mit 23 g einer 20   % igen    Calciumchlorid Lösung 13,7 g= 94,7 % d. Th. Calciumsalz mit einem Schmp. von 1500 C (Zers.). 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung hochreiner Salze von substituierten Malons äurehydraziden der Formel EMI3.1 worin die Reste R und R1 gleich oder verschieden sein können und für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkyl- oder Alkenylrest bis zu 10 C Atomen, die durch ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sein können, ferner für einen Arylrest, der durch Halogen, eine Hydroxy-, Methoxy-, Nitro-, Amino- oder Dialkylaminogruppe substituiert sein kann, und R1 ausserdem für Wasserstoff stehen, Ar einen unsubstituierten oder einen durch Halogen, Alkyl- und/oder Alkoxygruppen bis zu je 3 C-Atomen sowie durch Hydroxygruppen substituierten Phenylrest bedeutet und X für ein Äquivalent eines mehrwertigen Metalls steht,

   dadurch gekennzeichnet, dass Lösungen der Natriumsalze von entsprechenden Malonsäurehydraziden mit Salzen der Formel X-Y worin Y einen anionischen Rest bedeutet, umgesetzt werden.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass der Umsetzung eine Extraktion mit einem mit Wasser nicht oder nur wenig mischbaren Lösungsmittel nachgeschaltet wird, worauf durch Aufarbeiten des Extrakts die Salze isoliert werden.