CH501005A - Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen

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CH501005A
CH501005A CH380261A CH380261A CH501005A CH 501005 A CH501005 A CH 501005A CH 380261 A CH380261 A CH 380261A CH 380261 A CH380261 A CH 380261A CH 501005 A CH501005 A CH 501005A
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Hoffmann La Roche
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung vom tricyclischen Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen der Formel
EMI1.1     
 in der D einen zweiwertigen, mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisenden, durch eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe substituierten, aliphatischen Rest bedeutet, wobei diese Aminogruppe hydroxyl- oder amino-substituiert sein kann.



  oder ihrer in den aromatischen Kernen durch Alkyl-, Trifluormethyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aralkoxy-.



  Aryloxy-, Alkylthio-, Aralkylthio-, Arylthio-, Halogen-, Acyl-, Amino-, Hydroxy- und Carboxygruppen substituierten Derivate, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2     
 oder ihre in den aromatischen Kernen durch Alkyl-, Trifluormethyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Aralkylthio-, Arylthio-, Halogen-, durch Ketalisierung geschützte Acyl-, durch Acylierung geschützte Amino- durch Veresterung geschützte Hydroxy- und durch Veresterung geschützte Carboxygruppen substituierten Derivate mit einer mehr als 2 Kohlenstoffatome enthaltenden aliphatischen, eine Äthergruppe tragenden metallorganischen Verbindung umsetzt, das Reaktionsprodukt hydrolysiert, allenfalls vorhandene schützende Gruppen abspaltet,

   sodann unter gleichzeitiger Dehydratisierung des Carbinols die   Äthergruppe    durch Umsetzen mit einer Halogen abgebenden Verbindung abspaltet und die so erhaltene Halogenverbindung mit primären oder sekundären Aminen zur Reaktion bringt, wobei diese Amine hydroxyl- oder amino-substituiert sein können. Die erhaltenen Basen können in ihre Säureadditions- oder quaternären Salze überführt werden.



   Die Herstellung der für das erfindungsgemässe Verfahren benötigten Ausgangsmaterialien kann nach an sich bekannten Methoden geschehen.



   Gegebenenfalls substituierte Thioxanthone können z. B. durch Kondensation von gegebenenfalls   substitu-    ierter Thiosalicylsäure mit gegebenenfalls substituiertem Benzol gewonnen werden.



   Die Herstellung der aliphatischen, eine Ätherfunktion aufweisenden metallorganischen Verbindungen lässt sich ebenfalls nach bereits vorbekannten Methoden durchführen. Die für eine bevorzugte Ausführungsform benötigten Magnesiumverbindungen von Alkoxy-alkylhalogeniden lassen sich sich z. B. durch direkten Umsatz von Magnesium mit einer ätherischen Lösung des Alkoxyalkylhalogenides gewinnen, wobei die Umsetzung zweckmässigerweise durch Zusatz von Methyljodid oder Äthylbromid angeregt wird. Beispiele für Alkylhalogenide, welche eine Alkoxygruppe tragen können, sind Propylhalogenide, Butylhalogenide, Amylhalogenide, Hexylhalogenide, Heptylhalogenide.



  Die Alkylreste können gerade oder verzweigt sein. Die Alkoxygruppe ist zweckmässigerweise eine niedere Alkoxygruppe wie Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy, Butoxy, welche sich z. B. in Endstellung des Alkylhalogenides befindet.   co-Methoxy-alkylmagnesiumverbindun-    gen sind bevorzugte Ausgangsmaterialien. Die Ätherfunktion kann neben Alkoxy z. B. auch Aralkoxy bedeuten, wie Benzyloxy oder Phenäthyloxy, oder auch Tetrahydropyranyloxy.  



   Für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens lassen sich insbesondere magnesium-, lithium- und zinkorganische Metallverbindungen verwenden. In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Ausgangsketone der allgemeinen Formel I entweder in fester, feingepulverter Form oder in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, wie z. B. absolutem Äther, Benzol, Tetrahydrofuran, zu der in einem derartigen organischen indifferenten Lösungsmittel befindlichen Magnesiumverbindung eines eine Ätherfunktion aufweisenden Alkylhalogenides zugegeben. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsprodukt der Hydrolyse unterworfen. Besonders vorteilhaft gestaltet sich die Zerlegung der entstandenen organischen Metallverbindungen unter praktisch neutralen Bedingungen, z. B. durch Hydrolyse in wässriger Ammoniumchloridlösung.

  Auf diese Weise werden die tertiären Carbinole der untenstehenden allgemeinen Formel II gebildet, welche durch Behandlung mit geeigneten, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Äther, Essigsäureäthylester, Chloroform, Methylenchlorid, von den Nebenprodukten der Reaktion abgetrennt und isoliert werden können. Die tertiären Carbinole stellen feste, meist gut kristallisierbare Verbindungen dar und besitzen folgende Formel
EMI2.1     
 worin A einen mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisenden aliphatischen Rest, der als Substituent eine Äthergruppe trägt, bedeutet. Diese Verbindungen können wie gesagt, in den aromatischen Kernen gegebenenfalls durch Alkyl-, Trifluormethyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Aralkylthio-, AryIthio-, Halogen-, Acyl-, Amino-, Hydroxy- und Carboxygruppen substituiert sein.



   Allenfalls vorhandene Acyl-, Amino-, Hydroxylund Carboxylgruppen müssen vor dem Umsatz mit der metallorganischen Verbindung geschützt werden, um eine Reaktion dieser Gruppen mit dem metallorganischen Reagens zu verhüten. Solche Schutzgruppen können eingeführt werden, z. B. durch Ketalisierung der Acylgruppe (z. B. Bildung des Acetyl-monoketals), durch Acylierung der Aminogruppe (z. B. Bildung des Acet- oder Benzamides) oder durch Veresterung der Hydroxyl- oder Carboxylgruppen (z. B. Bildung der Acetoxyverbindung einerseits oder der Carbomethoxyoder Carbäthoxyverbindung andererseits). Die Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt meist gleichzeitig mit der hydrolytischen Zerlegung der gebildeten organischen Metallverbindungen.



   In einer weiteren Reaktionsfolge wird die Ätherfunktion des oben erhaltenen Hydrolyseproduktes der Formel II, unter gleichzeitiger Dehydratisierung des Carbinols, durch Halogen ersetzt, wobei Halogen-Derivate der untenstehenden allgemeinen Formel II erhalten werden. Diese Reaktionsfolge wird mit Vorteil gemäss zwei bevorzugten Ausführungsformen durchgeführt: a) Das Hydrolyseprodukt wird mit Bromwasserstoff behandelt, zweckmässig mit einer konzentrierten wässrigen Lösung von Bromwasserstoff bei Siedehitze, wobei die entsprechende Bromverbindung entsteht.



   b) Das Hydrolyseprodukt wird mit Phosphoroxychlorid behandelt, was mit Vorteil bei Rückflusstemperatur geschieht. Dabei entsteht die entsprechende Chlorverbindung. Die Halogenverbindungen der Formel III sind meist viscose, z. T. kristallisierbare Substanzen, welche im Hochvakuum unzersetzt destilliert werden können und besitzen folgende Formel
EMI2.2     
 worin B einen zweiwertigen, mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisenden halogensubstituierten aliphatischen Rest bedeutet.



   Diese Verbindungen können in den aromatischen Kernen gegebenenfalls durch Alkyl-, Trifluormethyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Aralkylthio-, Arylthio-, Halogen-, Acyl-, Amino-, Hydroxy- und Carboxygruppen substituiert sein.



   In einer weiteren Reaktionsstufe werden die oben erhaltenen Halogenverbindungen der Formel III mit gegebenenfalls durch Hydroxy- oder weitere Aminogruppen substituierten primären oder sekundären Aminen umgesetzt, wobei die in 9-Stellung den zweiwertigen Rest D tragenden Thioxanthenverbindungen entstehen. Geeignete Amine sind z. B. Monoalkylamine oder Dialkylamine, wie z. B. Methylamin, Äthylamin, Dimethylamin, Diäthylamin. Bei Verwendung von Monoalkylaminen gelangt man zu therapeutisch besonders interessanten neuen Verbindungen. Der Alkylrest kann auch durch einen Cycloalkylrest ersetzt sein, wie im Falle des Methylcyclopentylamins. Die sekundäre Aminogruppe kann auch Glied eines gesättigten heterocyclischen Ringsystems sein. Beispiele solcher cyclischen Amine sind Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin.

  Gegebenenfalls können wie gesagt, die zur Umsetzung verwendeten primären oder sekundären Amine noch Hydroxylgruppen oder zusätzliche Aminogruppen aufweisen. Beispiele solcher Amine sind 2-Amino-5diäthylamino-pentan, Diäthanolamin, 4-Hydroxy-piperidin, Piperazin, 1-Hydroxyäthyl-piperazin. Die Reaktion wird zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, wie Benzol, Toluol, usw. Man arbeitet am besten bei erhöhter Temperatur, z. B. bei Siedetmperatur des Gemisches, oder im Falle von leicht flüchtigen Aminen, im Einschlussrohr, z. B.

 

  bei einer Temperatur von etwa 1000. Zudem ist es angebracht, die Reaktion in Gegenwart eines anorganischen oder organischen säurebindenden Mittels durchzuführen. Als anorganisches säurebindendes Mittel kann z. B. wasserfreies Kaliumcarbonat angewendet werden. Als organisches säurebindendes Mittel dient vorteilhafterweise das gleiche Amin, welches zur Reaktion mit der Halogenverbindung eingesetzt ist. Eine   zweckmässige    Ausführungsform besteht darin, dass man auf 1 Mol Halogenverbindung 2 Mol Amin verwendet. Bei Verendung eines in den aromatischen Rin  gen asymmetrisch substituierten Carbinols gelangt man bei der oben geschilderten Dehydratisierung zu einer Halogenalkylidenverbindung, welche aus einem Isomerengemisch besteht.

  Dieses Isomerengemisch kann vor oder nach der Reaktion mit der Aminkomponente aufgetrennt werden, was nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch fraktionierte Kristallisation, geschehen kann.



   Die Erfindung umfasst auch die Herstellung der Säureadditionssalze, z. B. die Salze der vorgenannten in 9-Stellung basisch substituierten Thioxanthene mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure; mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Citronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure; sowie die Verwendung der Verfahrensprodukte zur Herstellung von quaternären Salzen durch Umsetzung der Verfahrensstoffe mit quaternisierenden Mitteln, z. B. Alkylhalogeniden, wie Methylbromid,   ithyljodid;    Dialkylsulfaten, wie Dimetthylsulfat und Aralkylhalogeniden, wie Benzylbromid.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeichnen sich durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem aus. So sind narkosepotenzierende, adrenolytische, sedative, antihistaminartige, antiemetische, antipyretische, lokal-anästhetische und hypotherme   Wir-    kungen festgestellt worden. Die Verbindungen können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten.



  Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form oder in flüssiger Form vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.



   Beispiel 1
In einem 2 Liter Dreihalskolben, der mit Rührer, Tropftrichter und Kühler versehen ist, werden 15 g Magnesiumspäne mit 50 ml trockenem Äther überdeckt und mit 0,5 ml Methyljodid versetzt.



   Nachdem die lebhafte Reaktion etwas nachgelassen hat, wird eine Lösung von 54,6 g 1-Chlor-3-methoxypropan in 300 ml trockenem Äther derart eingetropft, dass das Reaktionsgemisch im Sieden gehalten wird.



  Es wird noch 4 Stunden bei 400 unter Rückfluss gekocht.



   Dann wird die Reaktionsmischung mit Eiswasser gekühlt, eine Suspension von 51,4g Thioxanthon in 600 ml trockenem Äther im Laufe einer Stunde zugegeben und das Ganze noch 15 Stunden bei   40     unter Rückfluss gekühlt. Am folgenden Tag wird nochmals mit Eiswasser gekühlt und die Reaktionsmischung mit einer kalt gesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, die wässrige Phase zweimal mit je 150 ml   Ather    ausgeschüttelt und die vereinigten Ätherportionen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand liefert nach Umkristallisation aus hochsiedendem Petroläther gelbe, bei   94-950    schmelzende Kristalle von   9-Hydroxy-9-(3-methoxy-propyl)-thioxanthen.   



   Ausbeute 90   0/0.   



   20 g des erhaltenen   9-Hydroxy-9-(3'-methoxy-propyl)-thioxanthen    und 50 ml einer   48 0/o-igen    wässrigen Lösung von Bromwasserstoff werden 12 Stunden unter starkem Rühren unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch zweimal mit je 100 ml Äther geschüttelt, die vereinigten   Ätherportionen    mit Wasser, mit Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser neutral gewaschen und eingedampft. Der Rückstand liefert nach Destillation im Hochvakuum 9-(3'-Brom-propyliden)-thioxanthen vom Siedepunkt   170-180 /0,05    mm Hg.



   5 g   9-(3'-Brom-propyliden)ithioxanthen    und   5 mol    100   O/o-iges    Dimethylamin werden in 25 ml trockenem Toluol 8 Stunden im Einschlussrohr bei 1000 erwärmt.



  Nach dem Erkalten wird mit   Äther    verdünnt, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert und besteht aus 9-(3'-Dimethylamino-propyliden)-thioxanthen  (Siedepunkt   1400/0,04 mmHg).    Das Hydrochlorid bildet farblose, wasserlösliche Kristalle vom Schmelzpunkt   186-188 .   



   Beispiel 2
7,2 g 9-(3'-Brom-propyliden)-thioxanthen (erhalten gemäss Beispiel 1) und 3,9 g Piperidin werden in 25 ml trockenem Toluol gelöst und 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird mit 150 ml Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man durch Destillation im Hochvakuum 9-(3'-Piperidino-propyliden)-thioxanthen vom Siedepunkt   170-175"/0,lmm    Hg als sehr dickes   Ö1.    Das Hydrochlorid, aus   Athanol-Sither    umkristallisiert, schmilzt bei   220-2220.    Ausbeute75   O/o.   



   Beispiel 3
In einem 2 Liter Dreihalskolben, der mit Rührer, Tropftrichter und Kühler versehen ist, werden 15 g Magnesiumspäne mit 60 ml trockenem Äther überdeckt und mit 5 Tropfen Methyljodid versetzt.



   Nachdem die lebhafte Reaktion etwas nachgelassen hat, wird eine Lösung von 54,6 g 1-Chlor-3-methoxypropan in 300 ml trockenem Äther im Laufe einer Stunde eingetropft. Es wird noch 4 Stunden bei 40, unter Rückfluss gekocht.



   Dann wird die Suspension von 59,5 g 2-Chlor-thioxanthon in 600 ml absolutem Äther im Laufe einer Stunde zu dem mit Eiswasser gekühlten Reaktionsgemisch zugetropft und das Ganze noch 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Am folgenden Tag wird nochmals mit Eiswasser gekühlt und die Reaktionsmischung mit einer kalt gesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, die wässrige Phase zweimal mit je 200 ml Äther ausgeschüttelt und die vereinigten Ätherportionen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand liefert nach Umkristallisation aus hochsiedendem Petroläther gelbliche, bei   91-92  C    schmelzende Kristalle von 2-Chlor-9-hydroxy-9-(3'-methoxypropyl)-thioxanthen. Ausbeute: 85   0/0.   

 

  20 g 2-Chlor-9-hydroxy-9   (3'-methoxy-propyl)-thioxanthen    und 50 ml einer   48 0/o-igen,    wässrigen Lösung von Bromwasserstoff werden 17 Stunden unter starkem Rühren unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen  wird das Reaktionsgemisch zweimal mit je 150 ml Äther geschüttelt, dievereinigten Ätherportionen mit Wasser, mit Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser neutral gewaschen und eingedampft. Der Rückstand liefert nach Destillation im Hochvakuum 2-Chlor-9-(3 '-brom-propyliden) -thioxanthen vom Siedepunkt   185 /0,005    mm Hg.



   8,5 g 2-Chlor-9   (3'-brom-propyliden)-thioxanthen    und 6,3 g 1-Hydroxyäthyl-piperazin werden in 25 ml trokkendem Toluol gelöst und 4 Stunden unter Rückiluss erwärmt. Nach dem Erkalten wird mit 200 ml Äther verdünnt und zweimal mit je 150 ml 1 n Salzsäure geschüttelt. Die wässrige Phase wird alsdann durch Zugabe von festen Kaliumcarbonat alkalisch gestellt, die ausgefallene, ölige Base durch Schütteln mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand stellt    2-Chlor-9- [3'-(4"-hydroxyäthyl- piperazin-1")-propyliden] -thioxan then    dar. Das Dihydrochlorid, aus Methanol-Äther umkristallisiert, schmilzt bei   257-2580.   



   Beispiel 4
10,9 g 2-Chlor-9 (3-brom-propyliden)-thioxanthen (erhalten gemäss Beispiel 3) und 10 g   100 0/o-iges    Dimethylamin werden in 50 ml trockenem Toluol gelöst und 8 Stunden bei 1000 im Einschlussrohr erwärmt. Nach dem Erkalten wird mit 300 ml Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man durch Destillation im Hochvakuum 2-Chlor-9-(3'-dimethylamino   propyliden)-thioxanthen    vom Siedepunkt 1600/0,04 mm Hg in Form eines Stereoisomerengemisches. Ausbeute 65   0/6.   



   Zur Gewinnung des höher schmelzenden Isomeren, das als Trans-Isomeres bezeichnet wird, werden 4g des obigen Isomerengemisches mit 4 ml Petroläther verdünnt und im Kühlschrank stehen gelassen. Im Laufe einiger Tage, rascher nach Animpfen, scheiden sich Kristalle der Trans-Form aus, die abgetrennt und aus Methanol-Wasser umkristallisiert werden; Schmelzpunkt   96-98 .    Das Hydrochlorid des trans-2-Chlor-9-(3'dimethylamino-propyliden)-thioxanthen wird aus Alkohol-Äther umkristallisiert und schmilzt bei   221-223 .   



   PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen der Formel
EMI4.1     
 in der D einen zweiwertigen, mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisenden, durch eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe substituierten, aliphatischen Rest bedeutet, wobei diese Aminogruppe hydroxyl- oder amino-substituiert sein kann, oder ihrer in den aromatischen Kernen durch Alkyl-, Trifluormethyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Aralkylthio-, Arylthio, Halogen-, Acyl-, Amino-, Hydroxy- und Carboxygruppen substituierten Derivate, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI4.2     
 oder ihre in den aromatischen Kernen durch Alkyl-, Trifluormethyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Aralkylthio-, Arylthio-, Halogen-, durch Ketalisierung geschützte Acyl-, durch Acylierung geschützte Amino-,

   durch Veresterung geschützte Hydroxy- und durch Veresterung geschützte Carboxygruppen substituierten Derivate mit einer mehr als 2 Kohlenstoffatome enthaltenden aliphatischen, eine Äthergruppe tragenden metallorganischen Verbindung umsetzt, das Reaktionsprodukt hydrolysiert, allenfalls vorhandene schützende Gruppen abspaltet, sodann unter gleichzeitiger Dehydratisierung des Carbinols die Äthergruppe durch Umsetzen mit einer Halogen abgebenden Verbindung abspaltet und die so erhaltene Halogenverbindung mit primären oder sekundären Aminen zur Reaktion bringt, wobei diese Amine hydroxyl- oder amino-substituiert sein können.



      PATENTANSPRUCH II   
Verwendung der nach dem Patentanspruch I erhaltenen tricyclischen Verbindungen zur Herstellung von quaternären Salzen dieser tricyclischen Verbindungen durch Umsetzen der erhaltenen Verfahrensprodukte mit Quaternisierungsmitteln.



   UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Basen in ihre Säureadditionssalze überführt.

 

   2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass als aliphatische, eine Äthergruppe aufweisende metallorganische Verbindung eine Alkoxyalkylmetallverbindung insbesondere eine Methoxyalkylmetallverbindung, verwendet wird.



   3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass als metallorganische Verbindung eine   magueslumorganische    Verbindung verwendet wird.



   4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass das erhaltene Carbinol zwecks Dehydratisierung mit Bromwasserstoff behandelt wird, wobei zugleich die Äthergruppe durch Brom ersetzt wird.



   5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass das erhaltene Carbinol zwecks Dehydratisierung mit Phosphoroxychlorid behandelt wird, 

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

  1. **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. wird das Reaktionsgemisch zweimal mit je 150 ml Äther geschüttelt, dievereinigten Ätherportionen mit Wasser, mit Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser neutral gewaschen und eingedampft. Der Rückstand liefert nach Destillation im Hochvakuum 2-Chlor-9-(3 '-brom-propyliden) -thioxanthen vom Siedepunkt 185 /0,005 mm Hg.
    8,5 g 2-Chlor-9 (3'-brom-propyliden)-thioxanthen und 6,3 g 1-Hydroxyäthyl-piperazin werden in 25 ml trokkendem Toluol gelöst und 4 Stunden unter Rückiluss erwärmt. Nach dem Erkalten wird mit 200 ml Äther verdünnt und zweimal mit je 150 ml 1 n Salzsäure geschüttelt. Die wässrige Phase wird alsdann durch Zugabe von festen Kaliumcarbonat alkalisch gestellt, die ausgefallene, ölige Base durch Schütteln mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand stellt 2-Chlor-9- [3'-(4"-hydroxyäthyl- piperazin-1")-propyliden] -thioxan then dar. Das Dihydrochlorid, aus Methanol-Äther umkristallisiert, schmilzt bei 257-2580.
    Beispiel 4 10,9 g 2-Chlor-9 (3-brom-propyliden)-thioxanthen (erhalten gemäss Beispiel 3) und 10 g 100 0/o-iges Dimethylamin werden in 50 ml trockenem Toluol gelöst und 8 Stunden bei 1000 im Einschlussrohr erwärmt. Nach dem Erkalten wird mit 300 ml Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man durch Destillation im Hochvakuum 2-Chlor-9-(3'-dimethylamino propyliden)-thioxanthen vom Siedepunkt 1600/0,04 mm Hg in Form eines Stereoisomerengemisches. Ausbeute 65 0/6.
    Zur Gewinnung des höher schmelzenden Isomeren, das als Trans-Isomeres bezeichnet wird, werden 4g des obigen Isomerengemisches mit 4 ml Petroläther verdünnt und im Kühlschrank stehen gelassen. Im Laufe einiger Tage, rascher nach Animpfen, scheiden sich Kristalle der Trans-Form aus, die abgetrennt und aus Methanol-Wasser umkristallisiert werden; Schmelzpunkt 96-98 . Das Hydrochlorid des trans-2-Chlor-9-(3'dimethylamino-propyliden)-thioxanthen wird aus Alkohol-Äther umkristallisiert und schmilzt bei 221-223 .
    PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen der Formel EMI4.1 in der D einen zweiwertigen, mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisenden, durch eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe substituierten, aliphatischen Rest bedeutet, wobei diese Aminogruppe hydroxyl- oder amino-substituiert sein kann, oder ihrer in den aromatischen Kernen durch Alkyl-, Trifluormethyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Aralkylthio-, Arylthio, Halogen-, Acyl-, Amino-, Hydroxy- und Carboxygruppen substituierten Derivate, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI4.2 oder ihre in den aromatischen Kernen durch Alkyl-, Trifluormethyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Aralkylthio-, Arylthio-, Halogen-, durch Ketalisierung geschützte Acyl-, durch Acylierung geschützte Amino-,
    durch Veresterung geschützte Hydroxy- und durch Veresterung geschützte Carboxygruppen substituierten Derivate mit einer mehr als 2 Kohlenstoffatome enthaltenden aliphatischen, eine Äthergruppe tragenden metallorganischen Verbindung umsetzt, das Reaktionsprodukt hydrolysiert, allenfalls vorhandene schützende Gruppen abspaltet, sodann unter gleichzeitiger Dehydratisierung des Carbinols die Äthergruppe durch Umsetzen mit einer Halogen abgebenden Verbindung abspaltet und die so erhaltene Halogenverbindung mit primären oder sekundären Aminen zur Reaktion bringt, wobei diese Amine hydroxyl- oder amino-substituiert sein können.
    PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Patentanspruch I erhaltenen tricyclischen Verbindungen zur Herstellung von quaternären Salzen dieser tricyclischen Verbindungen durch Umsetzen der erhaltenen Verfahrensprodukte mit Quaternisierungsmitteln.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Basen in ihre Säureadditionssalze überführt.
    2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass als aliphatische, eine Äthergruppe aufweisende metallorganische Verbindung eine Alkoxyalkylmetallverbindung insbesondere eine Methoxyalkylmetallverbindung, verwendet wird.
    3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass als metallorganische Verbindung eine magueslumorganische Verbindung verwendet wird.
    4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass das erhaltene Carbinol zwecks Dehydratisierung mit Bromwasserstoff behandelt wird, wobei zugleich die Äthergruppe durch Brom ersetzt wird.
    5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass das erhaltene Carbinol zwecks Dehydratisierung mit Phosphoroxychlorid behandelt wird,
    wobei zugleich die Äthergruppe durch Chlor ersetzt wird.
    6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltene Halogenverbindung mit einem Monoalkyl- oder Dialkylamin umgesetzt wird, dessen Alkylreste hydroxyl- oder tert.amino-substituiert sein können.
    7. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltene Halogenverbindung mit einem gesättigten cyclischen Amin umgesetzt wird, welches hydroxyl- oder tert.amino-substituiert sein kann.
    8. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion zwischen der Halogenverbindung und dem Amin in einem inerten Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur durchgeführt wird.
    9. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Chlor-thioxanthon mit co-Methoxy-propylmagnesiumchlorid umsetzt, das Reaktionsprodukt hydrolysiert, sodann unter.gleichzei- tiger Dehydratisierung des Carbinols die Methoxygruppe mit Hilfe von Bromwasserstoff durch Brom ersetzt und die Halogenverbindung mit Dimethylamin zur Reaktion bringt.
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