CH501587A

CH501587A - Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten 5-Chlorbenzophenonen

Info

Publication number: CH501587A
Application number: CH1647668A
Authority: CH
Inventors: Wolfgang Dr Lugenheim; Hans-Joachim Dipl Che Heidrich
Original assignee: Dresden Arzneimittel
Priority date: 1968-03-20
Filing date: 1968-11-05
Publication date: 1971-01-15
Also published as: CS150240B2

Description

Verfahren zur Herstellung von 2-substitliierten 5-Chlorbenzophenonen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten 5-Chior-benzophenonen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R entweder einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Alkenyl- oder Halogenalkylrest, oder einen Cycloalkylrest oder einen Aralkylrest, der gegebenenfalls am Arylkern substituiert sein kann, bedeutet.

Diese Verbindungen sind bekannte wichtige Zwischenprodukte, die für die Synthese wertvoller Arzneimittel benötigt werden. Sie können durch Hydrierung von 3-Phenyl-5-chloranthranil zu 2-Amino-5-chlorbenzophenon, Acylierung oder Tosylierung desselben, Alkylierung des so erhaltenen 2-Acylamino- oder 2 Tosylamino-5-chlor-benzophenons in Gegenwart von Atzalkalien, Alkaliamiden oder ähnlichem in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch und anschliessender Verseifung der gebildeten 2-Acyl-alkyl- amino- bzw. 2-Tosylalkylamino-5-chlor-benzophenone hergestellt werden [J. org. Chem. 27, S. 1929 und 3781 (1962); Brit. Patentschrift Nr. 972 975].

Die Nachteile dieses Verfahrens liegen in der technischen Aufwendigkeit (4 Arbeitsstufen), der relativ niedrigen Ausbeute (über alle 4 Stufen je nach Derivat maximal 30 bis 50 % der Theorie) und dem nicht unbeträchtlichen Aufwand an Hilfsstoffen.

Die Erfindung stellt sich die Aufgabe, auf technisch einfache Weise in guten Ausbeuten 2-substituierte 5 Chiorbenzophenone der allgemeinen Formel I herzustellen.

Entsprechend der Erfindung wird diese Aufgabe dadurch gelöst, dass man das technisch wohlfeile 3 Phenyl-5-chloranthranil der Formel
EMI1.2
als reines oder aber auch als technisch rohes, gegebenenfalls wasserfeuchtes Produkt mit einem Mittel
R-Z III worin R die oben genannte Bedeutung besitzt und Z für Halogen, R-O-SO*O-, Arylsulfonyl- oder einen anderen für Alkylierungen, Alkenylierungen, Cycloalkylierungen bzw. Aralkylierungen geeigneten anionischen Rest steht, bei Temperaturen zwischen 40 und
1500 C, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungs mittels wie Aceton, Acetonitril, Essigester, Äthanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder ähnlichen umsetzt und das Reaktionsgemisch in einem mit Was ser mischbaren organischen Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Dioxan usw. reduziert.

Die Reaktionszeit zur Umsetzung von 3-Phenyl-5-chlor-anthranil kann in Abhängigkeit von der angewandten Temperatur und dem eingesetzten Alkylierungsmittel R-Z in weiten
Grenzen schwanken und liegt im allgemeinen zwischen
2 und 40 Stunden.

Zur Reduktion eignen sich technisch an sich be kannte Verfahrensweisen wie zum Beispiel die Behandlung mit Raney-Nickei undWasserstoff,Fe/H+,Zn/H+, Sn/H + oder auch Dithionite in alkalischem Medium usw.

Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung besteht darin, dass nach erfolgter Umsetzung mit R-Z die Reduktion in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Dioxan usw. in Gegenwart von Eisen, gegebenenfalls unter Hinzufügung einer Säure durchgeführt wird, wobei 15 bis 300 Minuten am Rückfluss gekocht, anschliessend die heisse Reaktionslösung von Eisenresten blank filtriert und in Wasser ausgegossen wird. Dabei scheidet sich das gewünschte 2-substituierte 5-Chlor-benzophenon in 85 bis 95 % iger Ausbeute ab.

Es kann natürlich auch so verfahren werden, dass die Reaktionsmischung nach beendeter Umsetzung ohne vorherige Filtration der Eisenreste in Wasser gegossen wird, wobei die dabei mit abgeschiedenen Eisenreste bei einer anschliessenden Umkristallisation des Rohproduktes mit entfernt werden können.

Beispiel 1
23 g 3-Phenyl-5-chloranthranil und 100 g Dimethylsulfat werden gemischt und 5 Stunden bei 80 C gerührt. Zu diesem Reaktionsgemisch werden 300 ml 96 sO iges Äthanol und 12 g Eisenspäne zugegeben, zum Sieden unter Rückflusskühlung erhitzt und unter Rühren in 60-90 Minuten etwa 70 ml conc. Salzsäure zum Reaktionsgemisch zugetropft. Man lässt danach noch 3 Stunden am Rückfluss kochen, filtriert das heisse Reaktionsgemisch und giesst die klare Reaktionslösung in 1 1 Wasser ein. Es wird abgesaugt und mit Wasser ausgewaschen.

Ausbeute: 22 g = 89,9 % der Theorie, 2-Methylamino-5-chlorbenzophenon vom Fp: 93 bis 950 C.

Beispiel 2
Es wird wie in Beispiel 1 gearbeitet, jedoch mit 123 g Diäthylsulfat anstelle des Dimethylsulfats.

Ausbeute: 22,5 g = 86,6 % der Theorie, etwas schmieriges 2-Äthylamino-5 -chlorbenzophenon, das durch Destillation bei Kpo,6 174 bis 1770 C gereinigt werden kann.

Fp:59bis610C.

Beispiel 3
23 g 3-Phenyl-5-chloranthranil und 130 g Benzylbromid werden wie in Beispiel 1 umgesetzt.

Ausbeute: 29 g = 90,6 % der Theorie, rohes, etwas schmieriges 2-Benzylamino-5 -chlorbenzophenon, das durch Destillation bei Kr0'4 : 208 bis 2140 C gereinigt werden kann.

Fp: 86/870 C.

Beispiel 4
Zu 7,5 kg zentriftigenfeuchtem, technisch reinem 5-Chlor-3 -phenylanthranil mit 50 % Feststoffgehalt, entsprechend 3,75 kg trockenem 5-Chlor-3-phenylanthranil, werden 7,5 1 technisches Dimethylsulfat gegeben und unter Rühren 3 Stunden auf 700 C erwärmt. Nach dem Kühlen auf etwa 350 C werden 22,5 1 Methanol und 1,25 1 Wasser und anschliessend 1,90 kg Eisenpulver zugegeben, langsam zum Sieden erhitzt und 1 Stunde am Rückflusssieden gehalten.

Anschliessend wird der Ansatz heiss filtriert und das Filtrat mit 37,5 1 Wasser versetzt und gekühlt und das ausgefallene Produkt zentrifugiert, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 3,76 kg 2-Methylamino-5-chlorbenzophe- non vom Fp. 93-960, entsprechend 94 % der Theorie.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten 5 Chiorbenzophenonen der allgemeinen Formel EMI2.1 worin R entweder einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Alkenyl- oder Halogenalkylrest oder einen Cycloalkylrest oder einen Aralkylrest, der gegebenenfalls am Arylkern substituiert sein kann, bedeutet, da- durch gekennzeichnet, dass man 3-Phenyl-5-chloranthranil der Formel EMI2.2 mit einer Verbindung der Formel R-Z, wobei Z für einen für Alkylierungen, Alkenylierungen, Cycloalkylierungen bzw. Aralkylierungen geeigneten anionischen Rest steht, bei Temperaturen zwischen 40 und 1500 C umsetzt und das erhaltene Reaktionsgemisch in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel iC duziert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Z Halogen, R-O-SOFO- oder Arylsulfonyl bedeutet.

2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Aceton, Acetonitril, Essigester, Äthanol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd, und gegebenenlalls in Gegenwart von Wasser ausführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der vorangehenden Unteransprüche, dadurch gekennzeich- net, dass man ein technisch rohes, eventuell wasserfeuchtes 3 -Phenyl-5-chlor-anthranil einsetzt.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der vorangehenden Unteransprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man als mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel Methanol, Äthanol oder Dioxan verwendet.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der vorangehenden Unteransprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mittels metallischem Eisen, Zink oder Zinn in Gegenwart von Wasserstoffionen durchführt.

6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der vorangehenden Unteransprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion in Gegenwart einer Säure, vorzugsweise wässriger Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, durchführt.

7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion katalytisch durchführt.

8. Verfahren nach Unteranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man zur katalytischen Reduktion Raney-Nickel und Wasserstoff verwendet.

9. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der vorangehenden Unteransprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man die metallischen Reduktionsmittel bzw.

Katalysatoren nach beendeter Reaktion zusammen mit dem Reaktionsprodukt mittels Wasserzugabe ausfällt und erst bei einer sich anschliessenden Umkristallisation abtrennt.

10. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit einem Dithionit in Gegenwart eines alkalischen Mediums durchführt.