CH501657A - Verfahren zur Herstellung von N-Nitrososydnoniminderivaten - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von N-Nitrososydnoniminderivaten    Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur  Herstellung von neuen N-Nitrososydnoniminderivaten,  die als Arzneimittel brauchbar sind.  



  Erfindungsgemäss werden neue, in 3-Stellung eine  disubstituierte Aminogruppe tragende     N-Nitrososydnon-          iminderivate    hergestellt, die eine charakteristische Wir  kung als blutdrucksenkende Mittel, Dilatatoren für die  Kranzgefässe und die peripheren Gefässe,     Muskelrelax-          antien,    die Herzaktion beschleunigende Mittel usw. ha  ben und der Formel:

    
EMI0001.0004     
    entsprechen, worin R3 Wasserstoff oder eine Alkyl  gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R1 und R2  je eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine  Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine  Aralkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeuten  oder R1 und R, zusammen mit dem benachbarten Stick  stoffatomen Morpholino, Pipecolino, einen Rest der  Formel:  
EMI0001.0005     
    worin n 4, 5 oder 6 bedeutet, einen Rest der Formel:  
EMI0001.0006     
    worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen  bedeutet, oder einen Rest der Formel:  
EMI0001.0007     
    bedeuten.

    Es war bereits gelungen, eine Reihe von neuen Ver  bindungen mit einem Sydnoniminring herzustellen, wel  cher Sydnoniminring an dem Stickstoffatom in der     3-Stel-          lung    eine N-N-Bindung aufweist; diese Verbindungen  sind wirksam zur Senkung des Blutdruckes in den peri  pheren Gefässen (vergleiche US-Patentschrift Nummer  <B>3312690).</B>  



  Jedoch weisen diese Verbindungen noch einige Nach  teile auf: Die blutdrucksenkende Wirkung dieser Verbin  dungen zeigt sich     nämlich    nach der Verabreichung nicht  nur ziemlich langsam, sondern sie kann auch nur wäh  rend einer kurzen Zeit nach der Verabreichung aufrecht  erhalten werden; überdies haben diese Verbindungen  eine ziemlich hohe akute Toxizität.  



  Um diese Mängel zu beheben, wurden umfangreiche  Untersuchungen ausgeführt, und es gelang schliesslich,  eine Reihe von neuen N-Nitrososydnoniminderivaten her  zustellen, deren blutdrucksenkende Wirkung sich nach  der Verabreichung nicht nur schneller zeigt, sondern auch  nach der Verabreichung während längerer Zeit aufrecht-      erhalten werden kann und die überdies im Vergleich zu  den oben erwähnten bekannten Sydnoniminderivaten eine  geringere akute Toxizität haben. Weiter zeigte es sich,  dass diese Verbindungen auch eine muskelentspannende,  die Kranzgefässe entspannende und die Herzaktion be  schleunigende Wirkung haben.

   Daher sind diese     erfin-          dungsgemäss    erhältlichen Verbindungen als Arzneimit  tel für die Therapie von erhöhtem Blutdruck,     Raynaud-          scher    Krankheit, Herzinsuffizienz usw. brauchbar. Die  Erfindung stellt daher ein Verfahren zur Herstellung die  ser neuen N-Nitrososydnoniminderivate der Formel I mit  schnellerer Wirkung, längerer Wirkungsdauer und gerin  gerer Toxizität als die bisher bekannten     Sydnoniminderi-          vate    zur Verfügung.  



  In Formel I bedeutet     R3,    wie gesagt, Wasserstoff  oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,  wei beispielsweise Methyl, Athyl, Propyl, n-Butyl,     Iso-          butyl    und Amyl;  und R1 und R= bedeuten je eine Alkylgruppe mit 1  bis 5 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl,  Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl und Amyl,  eine Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie  beispielsweise Vinyl, Allyl und Butenyl, oder eine     Aral-          kylgruppe    mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, wie beispiels  weise Benzyl, Phenyläthyl und Phenylpropyl, oder R1  und R' bilden zusammen mit dem benachbarten Stick  stoffatom einen Ring, wie beispielsweise Morpholino,

       Pi-          pecolino,    einen Rest der Formel:  
EMI0002.0013     
    worin n4, 5 oder 6 bedeutet, beispielsweise Piperidino,  Pyrrolidino oder Hexahydroazepinyl, einen Rest der       Formel:     
EMI0002.0015     
    worin R' eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlen  stoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl,  Isopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl oder Amyl bedeutet, oder  einen Rest der Formel:  
EMI0002.0016     
    Beispiele von Verbindungen der Formel I sind:

    3-Morpholino-N-nitrososydnonimin,  3-Di-n-butylamino-N-nitrososydnonimin,  3-Dibenzylamino-4-methyl-N-nitrososydnonimin,  3-Diallylamino-N-nitrososydnonimin,  3-Piperidino-N-nitrososydnonimin,  3-Hexahydroazepinyl-N-nitrososydnonimin,  3-Pyrrolidino-N-nitrososydnonimin,  3-(N-Methylpiperazino)-N-nitrososydnonimin,  3,3'-(1,4-Piperazino-diyl)-N,N'-dinitroso-bis-sydnonimin.  



  Das Verfahren gemäss der     Erfindung    ist dadurch ge  kennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:  
EMI0002.0018     
    mit einem     Nitrosierungsmittel    umsetzt.  



  Das Ausgangsmaterial der     Formel        1I    für das Verfah  ren     gemäss    der Erfindung kann mittels des in der     US-          Patentschrift    Nr. 3 213 690 beschriebenen     Verfahrens     hergestellt werden, das durch das folgende Schema dar  gestellt wird:  
EMI0002.0026     
  
EMI0002.0027     
  
EMI0002.0028     
      Die Einführung der Gruppe -NO erfolgt durch Um  setzung eines Ausgangsmaterials der Formel II mit einem  Nitrosierungsmittel, wie beispielsweise einem Alkalime  tallnitrit, z.B.

   Natriumnitrit oder Kaliumnitrit, oder Am  moniumnitrit in einem wässrigen Medium, vorzugsweise  unter Kühlung, oder durch Einleiten von nitrosen Ga  sen in eine Lösung oder Suspension des Ausgangsmate  rials in einem organischen Lösungsmittel, wie beispiels  weise Pyridin, oder einem anorganischen Lösungsmit  tel, wie beispielsweise Wasser, oder Gemischen davon,  vorzugsweise unter Kühlung.  



  Die vorliegenden N-Nitrososydnoniminderivate wer  den vorzugsweise in Form einer wässrigen Lösung ver  abreicht, die etwa 1 mg N-Nitrososydnonimin pro cm?  Wasser enthält, und zwar im allgemeinen per os, obgleich  auch eine Injektion vorgenommen werden kann; die Do  sis für einen Erwachsenen liegt im Bereich von ca. 5 bis  100 mg pro Tag.  



  Zum besseren Verständnis der     Erfindung    sollen die  folgenden erläuternden Versuche und Beispiele     dienen.     In den folgenden Beispielen sind Teile Gewichtsteile,  wenn nichts anderes angegeben ist. Gewichtsteile verhal  ten sieh zu Volumenteilen wieg zu cm3.    <I>Test auf akute</I>     Toxizität       Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wur  den intraperitoneal an Gruppen aus je vier männlichen,  vier Wochen alten Mäusen vom Stamm ICR-JCL ver  abreicht.  



  Die so behandelten Mäuse wurden 30 Tage beobach  tet, um die Zahl der innerhalb dieser Zeit verstorbenen  Mäuse zu zählen und die Zeit zu bestimmen, innerhalb  deren die letzte Maus getötet wurde. Die Ergebnisse sind  in der folgenden Tabelle zusammengefasst.  
EMI0003.0003     
  
    TABELLE <SEP> I
<tb>  Anzahl <SEP> der <SEP> getöteten <SEP> Mäuse
<tb>  Verbindung <SEP> Dosis <SEP> mg/kg
<tb>  100<B>0</B> <SEP> 500 <SEP> 25<B>0 <SEP> 1</B>25
<tb>  3-Morpholino- <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb>  -N-nitroso- <SEP> 12 <SEP> Std.
<tb>  sydnonimin
<tb>  Kontrolle <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 1 <SEP> 0
<tb>  3-Morpholino- <SEP> 10 <SEP> Min. <SEP> 15 <SEP> Min. <SEP> 40 <SEP> Min.
<tb>  sydnonimin       Die     erfindungsgemäss    erhältlichen Verbindungen ha  ben eine erheblich geringere Toxizität im Vergleich mit  der Kontrollverbindung.

      <I>Beispiel 1</I>    Zu 1,0 Gew.-Teilen     3-Morpholinosydnoniminhydro-          chlorid,    gelöst in 5 Volumenteilen Wasser, werden un  ter Eiskühlung und Rühren oder Schütteln 0,4 Gew.-Teil  Natriumnitrit in 15 Volumenteilen Wasser zugegeben.  Das Gemisch wird 6 Stunden gerührt und über Nacht  stehengelassen, wobei ein gelber Niederschlag erhalten  wird, der durch Filtration abgetrennt wird.  



  Die Umkristallisation des Niederschlages ergibt 0,8  Gew.-Teile gelbe Prismen von     3-Morpholino-N-nitroso-          sydnonimin    mit einem Schmelzpunkt von 130 C (unter  Zersetzung). Ausbeute     83 J0.       Analyse: C6H9N5O3  Berechnet: C 36,18; N 4,55; N 35,16  Gefunden: C 36,06; H 4,53; N 34,94  <I>Beispiel 2</I>  In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise werden die  folgenden Verbindungen erhalten:

    3-Piperidino-N-nitrososydnonimin vom Schmelzpunkt  124 C (unter Zersetzung),  3-Dibutylamino-N-nitrososydnonimin vom Schmelz  punkt 53 C,  3-Dibenzylamino-4-methyl-N-nitrososydnonimin vom  Schmelzpunkt<B>103</B> bis 106 C (unter Zersetzung),  3-Pyrrolidino-N-nitrososydonimin vom Schmelzpunkt  132 bis 134 C (unter Zersetzung),  3-a&alpha;Pipecolino-N-nitrososydnonimin vom Schmelz  punkt 83 bis 84 C (unter Zersetzung),       3,3'-(1,4-Piperazino-diyl)-N,N-dinitroso-bis-sydnon-          imin    vom Schmelzpunkt 168 bis 169 C (unter Zerset  zung),  3-(N-Methylpiperazino)-N-nitrososydonimin vom  Schmelzpunkt 132 bis 133 C (unter Zersetzung).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von N-Nitrososydnon- iminderivaten der Formel EMI0003.0014 worin R; Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R, und R, je eine Alkylgrup pe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkyl- gruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R, und R_ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom Morpholino, Pipecolino, einen Rest der Formel EMI0003.0018 worin n 4, 5 oder 6 bedeutet, einen Rest der Formel EMI0003.0019 worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffato- men bedeutet,

   oder einen Rest der Formel EMI0003.0023 worin R3 die obige Bedeutung besitzt, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI0004.0001 worin R1, R2 und R3 die obige Bedeutung besitzen, mit einem Nitrosierungsmittel umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass als Nitrosierungsmittel ein Alkalime tallnitrit, Ammoniumnitrit oder nitrose Gase verwendet werden. 2. Verfahren gemäss Patentanspruch oder Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung unter Kühlung durchgeführt wird.

   Anmerkung <I>des</I> Eidg. <I>Amtes</I> fier <I>geistiges Eigentum:</I> Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentan spruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Ein klang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.