CH502290A - Verfahren zur Herstellung von aliphatischen Ketonen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von aliphatischen Ketonen

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CH502290A CH1807169A CH1807169A CH502290A CH 502290 A CH502290 A CH 502290A CH 1807169 A CH1807169 A CH 1807169A CH 1807169 A CH1807169 A CH 1807169A CH 502290 A CH502290 A CH 502290A
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von aliphatischen Ketonen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von aliphatischen Ketonen der Formel
EMI1.1     
 in der Y Wasserstoff, eine   Ci-Cs-Alkylgruppe,    3-Oxobutyl oder einen der Reste   R5CH2COCH(R7)CH(R8)-    oder   RsCHC(R5,R)CH(R7)CH(Rs)-;    Rs einen Rest   -OR6;    R4 Wasserstoff oder   R3    und R4 auch zusammen einen der Reste -ORsO-;   -ORsNH-;      -ORsS-    oder -SRsS-;   Re    eine   Ci-C-AWylengruppe;

  ;      Rt,      Ro,    Rs, R7 und   Rs    Wasserstoff oder eine Ct-Cs-Alkylgruppe und   R6    Wasserstoff, eine   C1-Cs-Alkyl-    oder eine sich von einem Kohlenwasserstoff ableitende   Ct-Cs-Acyl-    gruppe oder einen   Ci-C-Kohlenwasserstoffrest,    der ein Sauerstoffatom in ätherischer Bindung enthält, bedeuten.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2     
 mit einem Vinylmagnesiumhalogenid umsetzt und die 3-Hydroxygruppe der so erhaltenen Verbindung der Formel
EMI1.3     
 selektiv mit Mangandioxid oxydiert.



   Die Bezeichnung  Kohlenwasserstoffrest  bezieht sich auf einen einwertigen Substituenten, der nur aus
Kohlenstoff und Wasserstoff besteht. Der Ausdruck   Alkylgruppe  bezeichnet einen geradkettigen oder ver    zweigten,    gesättigten Kohlenwasserstoffrest. Beispiele für die vorstehend genannten Gruppen sind Methyl,  Äthyl, Butyl, tert.-Butyl, Hexyl, 2-Äthylhexyl, Vinyl,
Butenyl, Hexenyl, Äthinyl. Beispiele für Alkylenreste sind Äthylen und   2,2-Dimethyl- 1, 3-propylen.   



   Die Bedingungen für die erfindungsgemässe Umsetzung einer Verbindung der Formel II sind die üblicherweise bei   Grignard-Reaktionen    angewandten. Die Reaktion kann somit in einem ätherischen Medium wie Diäthyläther,   Diisopropyläther,    Tetrahydrofuran oder Dioxan durchgeführt werden.



   Die Reaktionstemperatur liegt normalerweise zwischen   0     und etwa   500    und vorzugsweise zwischen Zimmertemperatur   (2o25c)    und   400.    Die Reihenfolge der Zugabe der Reaktionspartner ist nicht entscheidend, obwohl es im allgemeinen vorzuziehen ist, das Tetrahydropyran-2-ol dem Vinylmagnesiumhalogenid zuzusetzen.



   Die Diole der Formel III werden in an sich bekannter Weise mit Mangandioxid selektiv oxydiert, wobei man Verbindungen der Formel I erhält.  
Verbindungen der Formel II können durch Umsetzung eines Dialdehyds der Formel
EMI2.1     
 mit einem   Grignardreagenz    der Formel    YCHMgX    worin X Chlor oder Brom darstellt, erhalten werden.



   6-Alkyltetrahydropyran-2-ole können auch aus 5 Alkyl-5-valeriansäurelactonen in an sich bekannter Weise durch Reduktion, beispielsweise durch Reaktion mit   Isopropylaluminiumhydrid,    erhalten werden. Das Lacton wiederum kann in an sich bekannter Weise aus einer 5-Ketocarbonsäure oder deren Niederalkylester erhalten werden. Beispielsweise kann man ein 5-Alkyl5-valeriansäurelacton aus einem 5-Ketocarbonsäureester durch Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators erhalten. Andererseits kann ein optisch aktives Lacton aus der freien Säure durch mikrobiologische Reduktion, beispielsweise mittels Hefen, Schimmelpilzen oder Bakterien in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Reduktion des optisch aktiven Lactons liefert ein optisch aktives 6-Alkyl-tetrahydropyran-2-ol.



   Die Verbindungen der Formel I können in racemischer oder optisch aktiver Form vorliegen.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen stellen Zwischenprodukte für die Herstellung von Steroiden, insbesondere für die Herstellung von 9ss,10a (oder retro)-Steroiden dar, beispielsweise gemäss dem in der belgischen Patentschrift Nr. 698 390 beschriebenen Verfahren.



   Beispiel 1 a) Ein Gemisch von 7 g Magnesium und 7 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit wenigen Tropfen Äthylbromid und einigen mg Jod versetzt. Man hält das Gemisch bei   45-480    und gibt dann im Verlaufe von 4 Stunden 120 ml einer   21,8-Gewichts- /oigen    Lösung von Vinylchlorid in Tetrahydrofuran hinzu. Anschliessend werden 13 g   6-Äthyl-tetrahydropyran-2-ol    in 40 ml Tetrahydrofuran zugegeben, wobei das Reaktionsgemisch bei 300 gehalten wird. Man lässt das Reaktionsgemisch über Nacht stehen und versetzt dann mit 25 g einer Mischung von Eis und Ammoniumchlorid.



  Das erhaltene Reaktionsgemisch wird mit drei 250-ml Portionen   Äther    extrahiert und dreimal mit 400 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 450 eingedampft. Man erhält 16 g 3,7-Dihydroxy-1-nonen, das gemäss Gaschromatographie eine Reinheit von 93   O/o    aufweist.



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 38 g 2-Methylcyclohexan-1,3-dion, 51 g Natriumhydroxid und 450 ml Wasser wird bei einer maximalen Temperatur von 1400 und einem maximalen Druck von etwa 52,5 atm. über Raney-Nickel hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 angesäuert und dann 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt.



  Die erhaltene Lösung wird gekühlt und filtriert, und das Filtrat mit drei 1-Liter-Portionen Benzol extrahiert.



  Die vereinigten Benzolextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einge   dampft    und liefern 26 g 5-Äthyl-5-hydroxyvaleriansäurelacton.



   Eine Suspension von 5,2 g Lithiumaluminiumhydrid in 250   ml    wasserfreiem Äther wird während einer Stunde unter Rühren zu einer Lösung von 64 g 5   Äthyl-5-hydroxyvaleriansäurelacton    in 500 ml wasserfreiem Äther bei   05     und unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach Zugabe von 250 ml 3 n Schwefelsäure wird das Reaktionsgemisch mit drei 100 ml-Portionen Äther extrahiert. Die vereinigten   Ätherextrakte    werden mit zwei 100-ml-Portionen Natriumbicarbonatlösung und zwei 100-ml-Portionen Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen der ätherischen Lösung bei 450 im Vakuum erhält man 57,1 g   6-Äthyl-2-hydroxy-tetrahydropyran.   



   b) Zu einer Lösung von 25 g 3,7-Dihydroxy-1-nonen in 1250 ml 1,2-Dichloräthan werden 0,25 g Hydrochinon und 300 g Mangandioxid gegeben. Man rührt 1 Stunde kräftig ohne äussere Wärmezufuhr, wobei die Temperatur auf etwa   300    steigt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Mangandioxidfilterkuchen gründlich mit 500 ml 1,2-Dichloräthan gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft und liefern 17,3 g 7-Hydroxy-nonen-3 -on.



   In Analogie zu der vorstehend beschriebenen Verfahrensweise können 7-Hydroxy-octen-3-on und 7-Hy   droxy-decen-3 -on    erhalten werden.



   Beispiel 2 a) Eine 200/oige Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in 31,4   ml    Toluol wird während 30 Minuten zu einer Lösung von 5 g D(+)-5-Pentyl-5-valeriansäurelacton in 50 ml Toluol   bei 700    gegeben. Aufarbeitung des Reaktionsgemisches in Analogie zu Beispiel 1, letzter Absatz, liefert 5 g praktisch reines, optisch aktives 6-Pentyl-2-hydroxy-tetrahydropyran.



   Zu einer Lösung dieser Verbindung in 20 ml Tetrahydrofuran wird bei   300    eine gemäss Beispiel 1, Absatz a), aus 3,5 g Magnesium und überschüssigem Vinylchlorid hergestellte Lösung gegeben. Nach Hydrolyse des Reaktionsgemisches mit Ammoniumchlorid und Eis und anschliessender Extraktion mit Äther erhält man 5,72 g 3(R,S),7(S)-Dihydroxy-1-dodecen als   Öl.    Kristallisation aus Isopropyläther-Pentan liefert ein Produkt vom Schmelzpunkt   65,567,50    und einer Drehung von
25    (in D (in (in 10/obigerChloroformlösung).   



   b) Eine Lösung von 5,22 g 3,7-Dihydroxy-1-dodecen in 1,2-Dichloräthan wird mit 63 g Mangandioxid und 50 mg Hydrochinon 1 Stunde gerührt. Nach Filtration und Waschen des Mangandioxids mit Dichloräthan und Äther erhält man beim Eindampfen des Filtrates bei 300 3,98 optisch aktives 7-(S)-Hydroxy-1-dodecen-3-on.



   Beispiel 3 a) Zu 20 g Magnesiumspänen gibt man 30 ml Tetrahydrofuran und anschliessend tropfenweise eine 260/oige Lösung von Vinylchlorid in 200   ml    Tetrahydrofuran, wobei das Reaktionsgemisch auf 700 erwärmt wird (Badtemperatur). Die Temperatur des Reaktionsgemisches selbst wird durch Regulierung der Vinylchloridzugabe bei   46-52"    gehalten. Die Reaktion wird durch Joddämpfe und Methyljodid in Gang gebracht.



   Das Reaktionsgemisch wird   auf -5"    gekühlt und mit einer Lösung von 44,63 g 6- [ 4,4-(Äthylendioxy  mit einer Lösung von 44,63 g   6- [ 4,4-(Äthylendioxy-    pentyl ] -tetrahydropyran-2-ol in 150 ml Tetrahydrofuran   bei 5    bis   0     versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.



   Die Lösung wird dann mit Eis und 200 ml Am   moniumchloridlösung    behandelt und darauf dreimal mit je 500   ml    Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird einmal mit Ammoniumchloridlösung und zweimal mit Wasser gewaschen und darauf über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum liefert rohen   11,1 1-Äthylendioxy-3,7-dihydroxy-1-dode-    cen als hellgelbe Flüssigkeit, die bei Kühlung fest wird.



   Eine Probe des Rohproduktes liefert bei mehrfachem Umkristallisieren aus Isopropyläther-Hexan ein Präparat, das bei   52-540    schmilzt.



   b) 10 g rohes   11,11-Äthylendioxy-3,7-dihydroxy-    1-dodecen werden in 250 ml Methylenchlorid gelöst.



  Die Lösung wird mit 60 g Mangandioxid versetzt, eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, filtriert, und der Filterkuchen dreimal mit je 250 ml Methylenchlorid gewaschen. Einengen der vereinigten Filtrate liefert rohes   11,1 1-Äthylendioxy-7-hydroxy-1-dodecen-3-on.   



   Beispiel 4 a) Ein Gemisch von 5 g 11,11-Äthylendioxy-3,7dihydroxy-1-dodecen, 100 ml Aceton und 25 ml   1 n    Schwefelsäure wird bei Raumtemperatur 6 Stunden gerührt. Man arbeitet durch Extraktion mit Äther, Waschen der ätherischen Extrakte mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, Trocknen über Natriumsulfat, Filtrieren und Eindampfen des Filtrats bei 500 auf und erhält rohes   1 1-3,7-Dihydroxy-1 1-oxo-1-dode-    cen, das in dieser Form im nächsten Reaktionsschritt eingesetzt wird.



   b) Eine Lösung von 3,3 g rohem 3,7-Dihydroxy11-Oxo-1-dodecen in 100 ml 1,2-Dichloräthan wird unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur mit 20 g Mangandioxyd behandelt. Man rührt eine Stunde, filtriert und wäscht mit 1,2-Dichloräthan. Eindampfen der vereinigten, organischen Filtrate liefert rohes 7-Hydro   xy-1.-dodecen-3      11-dion.   



   Beispiel 5 a) Eine Lösung von 5 g 6- [ 4-(tert.-Butoxy)-pentyl ] tetrahydropyran-2-ol in 50 ml Tetrahydrofuran wird während 30 Minuten bei 50 zu einer aus 2 g Magnesium und 4 g Vinylchlorid in 50 ml Tetrahydrofuran hergestellten Vinylmagnesiumchloridlösung gegeben. Man rührt über Nacht bei Zimmertemperatur, behandelt das Reaktionsgemisch mit Ammoniumchlorid-Eis und extrahiert dreimal mit je 100 ml Chloroform. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und liefern rohes 3,7-Dihydroxy   11-tert.   -butoxy-dodecen(l).



   b) Das Rohprodukt (5,8 g) wird in 200 ml Benzol gelöst und mit 58 g Mangandioxyd 2 Stunden bei 250 gerührt. Filtration und Eindampfen des Filtrats bei 300 im Vakuum liefert   rohes 7-Hydroxy-11-tert.-butoxy    1-dodecen-3-on.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von aliphatischen Ketoneu der Formel EMI3.1 in der Y Wasserstoff, eine G-G-Alkylgruppe, 3-Oxobutyl oder einen der Reste RsCHCOCH(R7)CH(Re)- oder R5CH2C(R5,R4)CH(R7) CH(R8)-; Rs einen Rest -OR6; R4 Wasserstoff oder R3 und R4 auch zusammen einen der Reste -ORsO-;
    -ORsNH-; -ORsS- oder -SRsS-; Rs eine Ct-Cs-Alkylengruppe; Ri, R2, Rs, R7 und Rs Wasserstoff oder eine Ci-C-Alkylgruppe und R6 Wasserstoff, eine Cj-Cs-Alkyl- oder eine sich von einem Kohlenwasserstoff ableitende Ct-Cs-Acyl- gruppe oder einen Ct-Cs-Kohlenwasserstoffrest, der ein Sauerstoffatom in ätherischer Bindung enthält, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI3.2 mit einem Vinylmagnesiumhalogenid umsetzt und die 3-Hydroxygruppe der so erhaltenen Verbindung der Formel EMI3.3 selektiv mit Mangandioxid oxydiert.
    UNTERANSPRUCH Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II verwendet, in der Y Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, deren freie Valenz von einem mit mindestens zwei Wasserstoffatomen verbundenen Kohlenstoffatom ausgeht, und Rt und R2 Wasserstoff darstellen.
    F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft
CH1807169A 1966-05-13 1967-05-09 Verfahren zur Herstellung von aliphatischen Ketonen CH502290A (de)

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