CH502995A

CH502995A - Benzene sulphonylureas

Info

Publication number: CH502995A
Application number: CH1243768A
Authority: CH
Inventors: Walter Dr Aumueller; Rudi Dr Weyer; Helmut Dr Weber; Karl Dr Muth; Wilhelm Dr Peschke
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1964-10-30
Filing date: 1965-10-28
Publication date: 1971-02-15
Also published as: CH510692A; CH484078A

Abstract

1. Cpds. (I) where X = phthalimido (opt. hydrogd., mono- or di-substd. by lower alkyl, alkoxy, halogen), tetrahydro- or hexahydro-endomethylene-phthalimido, tetrahydro or hexahydro-endoethylenephthalimido, napththalimido, naphthalene 1,2- or 2,3- dicarbonimido. Y = alkylene (1-4 carbons, pref. ethylene), opt. branched R' = (one or more of) H, halogen, lower alkyl or alkoxy (1-4 carbons) (N.B. phenylene nucleus pref. para). R = alkyl, alkenyl, or S-alkyl (all 2-8 carbons); alkoxyalkyl or alkyl-S-alkyl (both 4-8 carbons (is not 2 carbons for alkylene portion)); lower phenylalkyl, phenylcyclopropyl; lower cyclo-hexylalkyl, cycloheptyl-methyl or ethyl, cyclo-octylmethyl; endoalkylene-cyclohexyl, or-cyclo-hexenyl, or-cyclohexylmethyl, or-cyclohexenyl-methyl (all with 1-2 endoalkylene carbons); lower alkyl-or alkoxy-cyclohexyl; cycloalkyl (5-8 carbons); cyclohexenyl, cyclohexenyl-methyl; heterocyclic (opt. linked to N by -CH2-) (4-5 carbons, and O or S, and is not > 2 double bonds. 2. Non-toxic salts of (I). (I) are long-acting hypoglycaemic agents.

Description

  

  
 



  Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel I    X-Y-(phenylen)SONH-CO-NH-R I    die als Substanz oder in Form ihrer Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und die sich durch eine starke und langanhaltende Senkung des Blutzuckerspie   geis    auszeichnen.



   In der Formel I bedeuten:
X einen gegebenenfalls ganz oder teilweise hydrierten und gegebenenfalls durch niederes Alkyl, Alkoxy oder Halogen ein oder zweifach substituierten Phthalimidrest,   z.B.    einen Tetrahydro- oder   Hexahydre-    phthalimidrest, oder einen entsprechenden Endomethylen- oder   Endoäthylentetrahydrophthalimidrest    oder -hexahydrophthalimidrest, einen Naphthalimidrest, ei   nen      Naphthalin-1,2-    oder   2,3-dicarbommidrest,   
Y eine gegebenenfalls verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1-4 C-Atomen, vorzugsweise Äthylen,
Phenylen einen unsubstituierten oder ein oder   meh°-    fach durch Halogen, niederes Alkyl oder niederes   A1-    koxy (1-4 C-Atomen) substituierten Phenylenrest.

  Er kann die restlichen Teile des Moleküls in   o-,    p-, oder m-Stellung zueinander tragen, wobei die   p-Stellung    bevorzugt ist.



   R bedeutet: a) Alkyl, Alkenyl oder Mercaptoalkyl mit 2-8 C Atomen, b) Alkoxyalkyl   oder    Alkylmercaptoalkyl mit 4-8 C Atomen, von denen mindestens 2 dem Alkylenteil des Alkoxyalkyl bzw. Alkylmercaptoalkyl angehören.



   c)   niederes    Phenylalkyl,   Phenylcyclopropyl,    d) niederes   Cyclohexylzalkyl,    Cycloheptyl-methyl,   Cycloheptyläthyl,    oder Cyclooctyl-methyl, e)   Endoalkylencyolohexyl,    Endoalkylencyclohexenyl,   Endoalkylencyclohexylmethyl, En doalkylencyclohexe -    nylmethyl mit 1-2   Endoalkylenkohlenstoffatomen,    f) niederes   Aikylcyclohexyl,    niederes Alkoxycyclohexyl, g) Cycloalkyl mit 5-8 C-Atomen,

   h) Cyclohexenyl,   Cyclohexenylmethyl,    i) einen heterocyclischen Ring mit 4-5 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppelbindungen oder k) einen über einen Methylenrest an das Stickstoffatom gebundenen heterocyclischen Ring mit 4-5 C-Atomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie bis zu zwei   äthylenischen    Doppelbindungen.



   Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man in Benzolsulfonylthioharnstoffen der Formel    X-Y-phenylen-SOO-NH-CS-NH-R    mit den Schwefel durch Sauerstoff   ersetzenden    Mitteln umsetzt und gegebenenfalls die   erhaltenen    Verbindungen zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.



   Der Ersatz des Schwefel atoms durch ein Sauerstoffatom in den entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen kann beispielsweise mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln, wie   Wasserstoff-    peroxyd,   Natriumperoxyd    oder salpetriger Säure,   ausge-    führt werden. Die Thioharnstoffe können auch entschwefelt werden durch   Behandlung    mit Phosgen oder Phosphorpentachlorid. Als Zwischenstufe erhaltene   Chlorameisens äureamidine    bzw.   -carbo-diiinide    können durch   geeignete      Massnahmen    wie Verseifen oder Anlagerung von Wasser in die Benzolsulfonylharnstoffe überführt werden.



   Die Ausführungsformen des Verfahrens können hinsichtlich der Reaktionsbedingungen variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden, beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln durchgeführt werden.  



   Als Reaktionstemperaturen kommen vor allem solche von etwa 50 bis 1000 C in Frage.



   Als Ausgangsstoffe für die Umsetzungen kommen vor allem R-substituierte Thioharnstoffe in Frage, die als R einen cycloaliphatischen, gegebenenfalls mit Alkyl bzw. Alkoxy substituierten oder über   Alkylenransdlas    Stickstoffatom gebundenen Kohlenwasserstoffrest enthalten. Als solche Reste seien beispielsweise genannt: Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Methylcyclohexyl,   Äthylcyclohexyl,    Propyl- und Isopropylcyclohexyl oder die entsprechenden   Alkoxy-cyclohexyie,    wobei die Alkyl bzw.

  Alkoxygruppen vorzugsweise in 4-Stellung, und zwar in trans-Position vorliegen,   Cyolo-    hexylmethyl, Cyclohexyläthyl,   Cyclohexylpropyl,    Endomethylencyclohexyl,   Endomethyiencyclohexenyl,    Endomethylen-cyclohexylmethyl,   Endomethylencyclohexenyl-    methyl.



   Zur Herstellung der Ausgangsstoffe kommen beispielsweise folgende   BenzolsulfonamidNe    in Frage, wobei nur die Wesentlichsten aufgezählt seien.



   a)   Phthalimidoalkylbenzolsulfonamide    wie:
EMI2.1     

EMI2.2     
  ss) entsprechende Tetra- und   Hexahydrophthalimido    alkylbenzolsulfonamide wie:
EMI2.3     
    7)    Endomethylentetrahydro- und Hexahydrophthalimidoalkylbenzolsulfonamide wie:
EMI2.4     
  
EMI3.1     
   d)    Naphthalimidoalkylbenzolsulfonamide wie:
EMI3.2     
 e)   Naphthalin-dicarbonamidoalkylbenzolsulfon-    amide wie:
EMI3.3     
 ferner entsprechende Verbindungen, deren   Dicarbon-      imidoaikylreste    im Phenylenrest in meta bzw. o-Stellung zum Sulfamidrest stehen, wobei der Phenylenrest noch in der angegebenen Weise substituiert sein kann.



   Die genannten Benzolsulfonamide werden zweckmässig durch Umsetzung von   Aminoalkyibenzolen    mit den Anhydriden der aromatischen bzw. aliphatischen   Dicarbbns äuren    unter Erhitzen,   Chiorsulfurieren    und   Überführung    der Sulfochloride mit konzentriertem wässrigem Ammoniak in die Amide hergestellt.



   Die blutzuckersenkende Wirkung der Verfahrensprodukte gemäss der Erfindung konnte dadurch festgestellt werden, dass man sie in Dosen von 50 mg/kg und darunter an Kaninchen   verfütterte    und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von   Hagedern-Jensen    oder mit einem Autoanalyzer über   eine    längere Zeitdauer bestimmte. So wurde beispielsweise ermittelt, dass der
N-[4-(ss-Phthalimido-äthyl)-benlzolsulfonyl]-
N'-Cyclohexylharnstoff nach 3 Stunden bei einer Dosierung von 50   mgjkg    eine   Blutzuckersenkung    von 32 % bewirkte, bei einer Dosierung von 10   mCg/kg    betrug die Senkung 19 % und bei einer Dosierung von 2 mg/kg noch 10 %.



   Der entsprechende    N-[4-(ss-Phthalimido-&alpha;-methyl-äthyl)-benzol-    sulfonyl]-N'-4-methylcyclohexyl-harnstoff senkte 3 Std. nach Applikation bei einer Dosis von
10 mg/ kg den Blutzuckerspiegel um 35 %, bei einer   solchen von 2 mg/kg noch um    17 %.



   Der N-[4-(]-Tetrahydrophthalimido-äthyl)-benzol- sulfonyl]-N'-4-methylcyclohexyl-harnstoff senkte bei einer Dosis von 10 gm/kg um 44 %, bei einer solchen von 2   mg/kg    um   45 %,    bei 0,4 mg/kg um   37%.   



   Die Werte für den entsprechenden    N-[4-(ss-Hexahydrophthalimidoäthyl)- benzolsulfonyl]-N'-4'-methyl-cyclohexylhafnstoff      liegen bei 31,    19 bzw.   14 %.   



   Dagegen ist der bekannte   N-(4-Methyl-benzoisul      fonyl)-N'-butylharnLstoff    bei einer Dosis von weniger als 25   mg/kg    am Kaninchen nicht mehr wirksam.



   Die Verfahrensprodukte sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral   verabreichbaren    Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in   Gegenwart    von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Alkalische Mittel, wie Alkali oder Erdalkali-hydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate. Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den   Verfahrenserzeugnissen    die üblichen   Hilfs-    und Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten.



   Ein Präparat, das die beschriebenen   Benzolsulfonyl-      harnstoffe    als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne die genannten Zusätze, ist zweckmässig in eine geeignet dosierte Form gebracht.



  Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten   Benzolsulfonyiharnstoffes    und dem gewünschten Effekt angepasst ist. Zweckmässig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.



   Beispiel N-[4-(ss-Naphthalin- 1,8 -dicarbonimidoäthyl)-benzol   suifonyl]    -N'-n-butylharnstoff a) 19 g   4-p-Naphthalin-1 ,8-dicarbonimidoäthyl-ben-    zolsulfonamid, Schmelzpunkt   282-2g30    C, 13,8 g Ka   liumoarbonat    (fein gepulvert) und 400 ml Aceton werden 6 Stunden unter Rühren   und    Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anschliessend tropft man 5,8 g n-Butylsenföl zu und rührt 16 Stunden bei Siedetemperatur nach. Das Reaktionsgut wird abgesaugt, mit verdünnter Salzsäure behandelt und wieder abgesaugt.

  Der so erhaltene   N-4-(- - Naphthalin- 1, 8-dicarbonimidoäthyl)-benzolsulf-    onyl]-N'-n-butyl-thioharnstoff wird aus etwa   0,25 %-    igem wässrigem Ammoniak und verdünnter Salzsäure umgefällt und aus Methanol und Dioxan   umkristalli-    siert. Schmelzpunkt   215-217     C.

 

   b) 1,5 g N-[4-(ss-Naphthalin-1,8-dicarbonimido-   äthyl)-benzolsulfonyl]-      N'-n-butyl-thioharnstoff    werden in 100 ml 0,5 n Natronlauge auf dem Dampfbad gelöst.



  Anschliessend versetzt man die Lösung mit 3 ml Wasserstoffperoxyd 30 % ig und erhitzt 10 Minuten auf dem Dampfbad. Man kühlt ab und säuert die Lösung mit verdünnter Salzsäure an. Die kristalline Fällung wird abgesaugt und aus 0,25 % igem wässrigem Ammoniak und verdünnter Salzsäure umgefällt. Der    N-[4-(ss-Naphthalin-1 , 8-dicarbonimidäthyl)- benzolsulfonyl]-N'-n-butylharnstoff    schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol/ Dioxan bei   188-1900    C. 



  
 



  Process for the preparation of benzenesulfonylureas
The invention relates to a process for the preparation of benzenesulfonylureas of the formula I XY- (phenylene) SONH-CO-NH-R I which, as a substance or in the form of their salts, have blood sugar-lowering properties and which are characterized by a strong and long-lasting lowering of the blood sugar level .



   In formula I:
X is an optionally completely or partially hydrogenated phthalimide radical which is optionally monosubstituted or disubstituted by lower alkyl, alkoxy or halogen, e.g. a tetrahydro or hexahydrophthalimide radical, or a corresponding endomethylene or endoethylene tetrahydrophthalimide radical or hexahydrophthalimide radical, a naphthalimide radical, a naphthalene-1,2- or 2,3-dicarbommide radical,
Y is an optionally branched hydrocarbon chain with 1-4 carbon atoms, preferably ethylene,
Phenylene is an unsubstituted phenylene radical or one or more times substituted by halogen, lower alkyl or lower alkoxy (1-4 carbon atoms).

  He can carry the remaining parts of the molecule in o-, p-, or m-position to one another, the p-position being preferred.



   R means: a) alkyl, alkenyl or mercaptoalkyl with 2-8 carbon atoms, b) alkoxyalkyl or alkylmercaptoalkyl with 4-8 carbon atoms, of which at least 2 belong to the alkylene part of the alkoxyalkyl or alkylmercaptoalkyl.



   c) lower phenylalkyl, phenylcyclopropyl, d) lower cyclohexylzalkyl, cycloheptylmethyl, cycloheptylethyl, or cyclooctylmethyl, e) endoalkylenecyclohexyl, endoalkylenecyclohexenyl, endoalkylenecyclohexylmethyl, phenylenecyclohexyl, methylene cyclohexylene, alkoxy ) Cycloalkyl with 5-8 C atoms,

   h) Cyclohexenyl, cyclohexenylmethyl, i) a heterocyclic ring with 4-5 carbon atoms and one oxygen or sulfur atom and up to two ethylenic double bonds or k) a heterocyclic ring with 4-5 carbon atoms and one bonded to the nitrogen atom via a methylene radical Oxygen or sulfur atom and up to two ethylenic double bonds.



   The process of the present invention is characterized in that benzenesulfonylthioureas of the formula X-Y-phenylene-SOO-NH-CS-NH-R are reacted with the sulfur-oxygen-replacing agents and the compounds obtained are optionally treated with alkaline agents to form salts.



   The sulfur atom can be replaced by an oxygen atom in the correspondingly substituted benzenesulfonylthioureas with the aid of oxides or salts of heavy metals or by using oxidizing agents such as hydrogen peroxide, sodium peroxide or nitrous acid. The thioureas can also be desulfurized by treatment with phosgene or phosphorus pentachloride. Chloroformic acid amidines or carbo-diimides obtained as intermediate can be converted into the benzenesulfonylureas by suitable measures such as saponification or addition of water.



   The embodiments of the process can be varied with regard to the reaction conditions and adapted to the particular conditions, for example the reactions can be carried out using solvents.



   Above all, those of about 50 to 1000 C are suitable as reaction temperatures.



   R-substituted thioureas which contain, as R, a cycloaliphatic hydrocarbon radical, optionally substituted by alkyl or alkoxy or bonded via an alkylene transducer nitrogen atom, are particularly suitable as starting materials for the reactions. Examples of such radicals are: cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, methylcyclohexyl, ethylcyclohexyl, propyl and isopropylcyclohexyl or the corresponding alkoxycyclohexyls, where the alkyl or

  Alkoxy groups are preferably in the 4-position, namely in the trans position, cyclohexylmethyl, cyclohexylethyl, cyclohexylpropyl, endomethylene cyclohexyl, endomethylene cyclohexenyl, endomethylene cyclohexylmethyl, endomethylene cyclohexenyl methyl.



   The following benzenesulfonamides, for example, are suitable for the production of the starting materials, only the most important ones being listed.



   a) Phthalimidoalkylbenzenesulfonamides such as:
EMI2.1

EMI2.2
  ss) corresponding tetra- and hexahydrophthalimido alkylbenzenesulfonamides such as:
EMI2.3
    7) Endomethylenetetrahydro- and hexahydrophthalimidoalkylbenzenesulfonamides such as:
EMI2.4
  
EMI3.1
   d) Naphthalimidoalkylbenzenesulfonamides such as:
EMI3.2
 e) Naphthalene-dicarbonamidoalkylbenzenesulfonamides such as:
EMI3.3
 furthermore corresponding compounds whose dicarbonimidoaikyl radicals are in the phenylene radical in meta or o-position to the sulfamide radical, it being possible for the phenylene radical to be substituted in the manner indicated.



   The benzenesulfonamides mentioned are expediently prepared by reacting aminoalkyibenzenes with the anhydrides of the aromatic or aliphatic dicarbic acids with heating, chlorosulfurization and conversion of the sulfochlorides with concentrated aqueous ammonia into the amides.



   The blood sugar-lowering effect of the process products according to the invention could be determined by feeding them to rabbits in doses of 50 mg / kg and below and determining the blood sugar value by the known method of Hagedern-Jensen or with an autoanalyzer over a longer period of time. For example, it was determined that the
N- [4- (ss-phthalimido-ethyl) -benzenesulfonyl] -
N'-cyclohexylurea after 3 hours at a dose of 50 mg / kg caused a blood sugar decrease of 32%, at a dose of 10 mCg / kg the decrease was 19% and at a dose of 2 mg / kg it was still 10%.



   The corresponding N- [4- (ss-phthalimido-α-methyl-ethyl) -benzenesulfonyl] -N'-4-methylcyclohexylurea decreased 3 hours after administration at a dose of
10 mg / kg the blood sugar level by 35%, with a blood sugar level of 2 mg / kg by 17%.



   The N- [4 - (] - Tetrahydrophthalimido-ethyl) -benzenesulfonyl] -N'-4-methylcyclohexylurea decreased by 44% at a dose of 10 gm / kg and by 45% at a dose of 2 mg / kg %, at 0.4 mg / kg by 37%.



   The values for the corresponding N- [4- (ss-hexahydrophthalimidoethyl) -benzenesulfonyl] -N'-4'-methyl-cyclohexylhafnstoff are 31, 19 and 14%.



   In contrast, the well-known N- (4-methyl-benzoisulfonyl) -N'-butylurea is no longer effective in rabbits at a dose of less than 25 mg / kg.



   The products of the process should preferably be used for the production of orally administrable preparations with blood sugar-lowering effectiveness for the treatment of diabetes mellitus and can be administered as such or in the form of their salts or in the presence of substances which lead to salt formation. For salt formation, for example, the following can be used: alkaline agents such as alkali or alkaline earth metal hydroxides, carbonates or bicarbonates. Tablets which, in addition to the products of the process, contain the usual auxiliaries and carriers such as talc, starch, lactose, tragacanth or magnesium stearate are preferably used as medical preparations.



   A preparation that contains the benzenesulfonyl ureas described as an active ingredient, z. B. a tablet or a powder with or without the additives mentioned is expediently brought into a suitably dosed form.



  The dose to be selected is that which is adapted to the effectiveness of the benzenesulfonyl urea used and the desired effect. The dosage per unit is expediently about 0.5 to 100 mg, preferably 2 to 10 mg, but dosage units which are considerably higher or lower can also be used, which if necessary have to be divided or multiplied before administration.



   Example N- [4- (ss-naphthalene-1,8-dicarbonimidoethyl) -benzene suifonyl] -N'-n-butylurea a) 19 g of 4-p-naphthalene-1,8-dicarbonimidoethylbenzenesulfonamide, melting point 282 -2g30 C, 13.8 g potassium carbonate (finely powdered) and 400 ml acetone are heated to the boil for 6 hours with stirring and reflux. 5.8 g of n-butyl mustard oil are then added dropwise and the mixture is stirred at the boiling point for 16 hours. The reaction mixture is filtered off with suction, treated with dilute hydrochloric acid and again filtered off with suction.

  The N-4 - (- - naphthalene-1,8-dicarbonimidoethyl) -benzenesulfonyl] -N'-n-butyl-thiourea obtained in this way is reprecipitated from about 0.25% aqueous ammonia and dilute hydrochloric acid and from methanol and dioxane recrystallized. Melting point 215-217 C.

 

   b) 1.5 g of N- [4- (ss-naphthalene-1,8-dicarbonimido-ethyl) -benzenesulfonyl] -N'-n-butyl-thiourea are dissolved in 100 ml of 0.5N sodium hydroxide solution on a steam bath.



  The solution is then mixed with 3 ml of 30% hydrogen peroxide and heated for 10 minutes on the steam bath. It is cooled and the solution is acidified with dilute hydrochloric acid. The crystalline precipitate is filtered off with suction and reprecipitated from 0.25% strength aqueous ammonia and dilute hydrochloric acid. The N- [4- (ss-naphthalene-1, 8-dicarbonimidäthyl) - benzenesulfonyl] -N'-n-butylurea melts after recrystallization from methanol / dioxane at 188-1900 C.

Claims

PATENT CLAIM

Process for the preparation of benzenesulfonylureas or formula XY-phenylene-SOrNH-CO-NH-R wherein X is an optionally fully or partially hydrogenated and optionally monosubstituted or disubstituted by lower alkyl, alkoxy or halogen or a corresponding endomethylene or endoäthylenetetrahydrophthalimide radical or -hexahydrophthalimide radical, a naphthalimide radical, a naphthalene-1,2- or 2,3-dicarbonimide radical, Y is a hydrocarbon chain with 1-4 carbon atoms, Phenylene is an unsubstituted or mono- or polysubstituted phenylene radical by halogen, lower alkyl or lower A4k-oxy (1-4 C atoms),

which can carry the remaining parts of the molecule in o-, p- or m-position to each other, R a) alkyl, alkenyl or mercaptoalkyl with 2-8 carbon atoms, b) alkoxyalkyl or alkylmercaptoalkyl with 4-8 carbon atoms, of which at least 2 belong to the alkylene part of the alkoxyalkyl or alkylmeroaptoyalkyl, c) lower phenylalkyl, phenylcyclopropyi, d ) lower cyclohexyl-alkyl, cycloheptyl-methyi, Cycloheptylethyl or Cyolooctyl-mlethyl, e) Endoalkylenecyclohexyl, Endoalkylenecyclohexenyl, Endoalkylenecyciohexylmethyl, Endoalkylen cyclohexenylmethyl with 1-2 endoalkylene carbon atoms, f) lower Aikylcyclohexyl, lower Alkoxycyclohexyl,

g) cycloalkyl with 5-8 carbon atoms, h) cyclohexenyl, cyclohexenyl-methyl, i) a heterocyclic ring with 4-5 carbon atoms and one oxygen or sulfur atom as well as up to two ethylenic double bonds or k ) a heterocyclic ring with 4 to 4 bound to the nitrogen atom via a methylene radical 5 carbon atoms and one oxygen or sulfur atom and up to two ethylenic double bonds mean, and their salts, characterized in that in benzenesulfonylthioureas of the formula XY-phenylene-SO, h-NH-CS-NH-R with the sulfur by means of oxygen replacing agents.

SUBCLAIMS 1. The method according to claim, characterized in that compounds of the formula EMI4.1 whereinR1 a) lower cyclohexyl-alkyl, b) endoalkylene cyclohexyl, endoalkyiencyclohexenyl, endoalkyiencyclohexylmethyl, endoalkylene cyclohexenylmethyl with 1-2 endoalkylene carbon atoms, c) lower alkylcyclohexyl, lower alkoxycyclohexyl, e) lower alkoxycyclohexyl, d) Cyclohexenyl means cyclohexenyl-methyl, produces.

2. The method according to claim, characterized in that the compounds obtained are converted into their salts by treatment with alkaline agents.