CH503754A - Verfahren zur Herstellung von 1-(Pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinen - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von 1-(Pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinen    Im Hauptpatent sind Verfahren zur Herstellung von  neuen Pyridyl-tetrahydroisochinolinen der Formel  
EMI0001.0000     
    beschrieben, wobei die Reste R1 bis R5 u. a. die weiter  unten     aufgeführten    Bedeutungen besitzen.  



  Es wurde nun gefunden, dass sich Verbindungen der  Formel I, in der die Reste R1 und R2, die gleich oder  verschieden sein können, Alkylreste mit 1 bis 3     Kohlen-          stoffatornen    und die Reste R3, R4 und R5, die ebenfalls  gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome  oder Methylgruppen bedeuten, auch dadurch erhalten  lassen, dass man     2-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochi-          noline    der Formel  H  
EMI0001.0006     
    reduziert, z. B. indem man sie mit     Wasserstoff    in Ge  genwart eines Hydrierungskatalysators oder mit Was  serstoff in statu nascendi oder mit komplexen     Metallhy-          driden    behandelt.  



  Als Hydrierungskatalysatoren kommen die hierfür    üblichen Metallkatalysatoren, wie z. B. Raney-Nickel  oder Kupferchromoxyd in Betracht. Man arbeitet dabei  unter erhöhtem Druck, beispielsweise bei 50 bis 200  Atmosphären, vorzugsweise bei 100 bis 150 Atmosphä  ren, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten  Lösungsmittel, wie einem niedrigen aliphatischen Alko  hol, beispielsweise Methanol oder Äthanol, und bei     mäs-          sig    erhöhten     Temperaturen.     



  Die Erzeugung von naszierendem Wasserstoff er  folgt nach üblichen Methoden unter Einwirkung von  Säuren auf Metalle, z. B. mittels Salzsäure und Zinn.  



  Die Reduktion mit komplexen     Metallhydriden    wird  in üblicher Weise durchgeführt; es werden dabei die  jeweils geeigneten Lösungsmittel     verwendet,    wie z. B.  Äther, Tetrahydrofuran, niedere aliphatische Alkohole  wie Methanol, Äthanol und dergleichen.  



  Als komplexe Metallhydride kommen insbesondere  Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid in Be  tracht.  



  Die Ausgangsstoffe der Formel II kann man z. B.  dadurch erhalten, dass Pyridinaldoxime der Formel  
EMI0001.0015     
    mit Verbindungen der Formel  
EMI0001.0016     
    in Gegenwart von starken Säuren oder     Lewis-Säuren          cyclisiert    werden.  



  Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen  können mit anorganischen oder organischen Säuren in      ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze  überführt werden. Als solche kommen beispielsweise  Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phos  phorsäure,     Bernsteinsäure,    Weinsäure, Zitronensäure,  Adipinsäure, Maleinsäure und Fumarsäure in Frage.  



  Die Verbindungen der Formel I dienen als Zwi  schenprodukte zur Herstellung     wertvoller    Arzneimittel,  sie besitzen jedoch selbst wertvolle pharmakologische  Eigenschaften, insbesondere eine gute antiphlogistische  und antipyretische Wirksamkeit; sie besitzen ausserdem  eine aktivierende Wirkung auf die Fermente der Leber.  



  Die Verbindungen der Formel I lassen sich in  übliche pharmazeutische Anwendungsformen einarbei  ten, z. B. in Tabletten, Dragees, Suppositorien oder in  Lösungen für Ampullen. Die Einzeldosis beträgt bei Er  wachsenen 50 bis 300 mg.  



  <I>Beispiel 1</I>       3,3-Dimethyl-1-(4-pyridyl)-          1,2,3,4-tetrahydroisochinolin     12,7 g     3,3-Dimethyl-2-hydroxy-1-(4-          pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin     in 100 ml Äthanol werden mit 2 g     Kupfer-Chromoxid-          Katalysator    bei einer Temperatur von 130  C und  einem Wasserstoffdruck von 150 Atmosphären 11/2  Stunden lang geschüttelt.  



  Man     filtriert    dann vom Katalysator ab und kristalli  siert den nach dem Abdestillieren des Äthanols verblei  benden Rückstand aus Ligroin um, wobei 9 g farblose  Kristalle vom F. = 90  C erhalten werden.  



  <I>Beispiel 2</I>       3,3-Dimethyl-1-(4-pyridyl)-          1,2,3,4-tetrahydroisochinolin     6,3 g     3,3-Dimethyl-2-hydroxy-l-(4-          pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin     werden mit 20 g granuliertem Zinn, 62,5 ml konz. Salz  säure, 30 ml Wasser, 62,5 ml Äthanol und 1 Tropfen  5%iger Kupfersulfatlösung 3 Stunden zum Rückfluss er  hitzt. Man     filtriert    das nicht umgesetzte Zinn ab, ver  setzt das Filtrat mit 40%iger Natronlauge bis zur stark  alkalischen Reaktion und schüttelt mit Chloroform aus.  Die Chloroformlösung wird eingeengt und der verblei  bende ölige Rückstand mit wenig Petroläther behandelt,  wobei Kristallisation eintritt.

   Nach dem Umkristallisie  ren aus Petroläther werden 4 g farblose Kristalle vom  F. = 98  C erhalten.    In entsprechender Weise erhält man aus       3,3-Dimethyl-2-hydroxy-1-(2-pyridyl)-          1,2,3,4-tetrahydroisochinolin     das     3,3-Dimethyl-1-(2-pyridyl)-1,2,3,4-          tetrahydroisochinolin,    F. = 73  C,  aus     3-Äthyl-2-hydroxy-3-methyl-1-(4-pyridyl)-          1,2,3,4-tetrahydroisochinolin    das       3-Äthyl-3-methyl-1-(4-pyridyl)-1,2,3,4-          tetrahydroisochinolin,    F.

   = 86 bis 87  C,  aus     3,3-Dimethyl-2-hydroxy-1-(3-pyridyl)-          1,2,3,4-tetrahydroisochinolin    das       3,3-Dimethyl-1-(3-pyridyl)-1,2,3,4-          tetrahydroisochinolin,    F. = 98 bis 99  C,  aus     3,3-Diäthyl-2-hydroxy-1-(4-pyridyl)-          1,2,3,4-tetrahydroisochinolin    das       3,3-Diäthyl-1-(4-pyridyl)-1,2,3,4-          tetrahydroisochinolin,    F.

   = 88 bis 90  C,    sowie aus     2-Hydroxy-1-(4-pyridyl)-3,3,4-          trimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin    das       1-(4-Pyridyl)-3,3,4-trimethyl-1,2,3,4-          tetrahydroisochinolin,    F. = 106 bis 108  C und  aus     3-Äthyl-2-hydroxy-3-methyl-1-(2-          pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin    das       3-Äthyl-3-methyl-1-(2-pyridyl)-1,2,3,4-          tetrahydroisochinolin,    Kp0,1mmHg 124  C,  Dihydrobromid aus Isopropanol umkristallisiert,  F. 253 bis 254  C.

      <I>Beispiel 3</I>       3,3-Dimethyl-1-(6-methyl-2-pyridyl)-          1,2,3,4-tetrahydroisochinolin     13,4 g     3,3-Dimethyl-2-hydroxy-1-(6-methyl-          2-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin     und 3 g Raney-Nickel in 100 ml Methanol werden bei  einer Temperatur von 50  C und einem Wasserstoff  druck von 100 Atmosphären eine Stunde lang geschüt  telt.  



  Man filtriert vom Katalysator ab, engt ein und kri  stallisiert den verbleibenden Rückstand aus Petroläther  um, wobei 8 g farblose Kristalle vom F. = 80  C erhal  ten werden.  



  <I>Beispiel 4</I>       3,3-Dimethyl-1-(4-pyridyl)-          1,2,3,4-tetrahydroisochinolin     Zu einer Lösung von  6,3 g     3,3-Dimethyl-2-hydroxy-1-(4-          pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin     in 75 ml Äthanol gibt man bei 60  C     innerhalb    einer  Stunde anteilsweise 1,5 g Natriumborhydrid. Man er  hitzt 5 Stunden am     Rückfluss    und fügt noch dreimal je  1,5 g Natriumborhydrid im Abstand von 5 Stunden zu.  



  Nach dieser Zeit gibt man     einige    Tropfen Aceton  zu, destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab, nimmt  den Rückstand in verdünnter Salzsäure auf und schüt  telt mit Äther aus. Die Ätherausschüttelungen werden  verworfen. Die saure, wässrige Lösung versetzt man mit  verdünnter Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion  und nimmt das abgeschiedene Öl in Chloroform auf.  Der nach dem Abdestillieren des Chloroforms verblei  bende Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert.  Es werden so 3,5 g farblose Kristalle vom F. = 98  C  erhalten.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 1-(Pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinen der Formel EMI0002.0049 worin die Reste R1 und R2, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffato- men und Rg, R.1 und R5, die ebenfalls gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass 2-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline der Formel EMI0003.0000 reduziert werden. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass die Reduktion mit Wasserstoff bei erhöhtem Druck in Gegenwart eines Hydrierungskataly- sators durchgeführt wird. 2. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die Reduktion mit naszierendem Wasserstoff erfolgt. 3. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die Reduktion mit komplexen Metallhydriden in einem inerten Lösungsmittel durchge führt wird. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen mit an organischen oder organischen Säuren in ihre physiolo gisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.