CH504442A - Verfahren zur Herstellung von Indazol-3-yl-oxyalkansäuren - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Indazol-3-yl-oxyalkansäurenInfo
- Publication number
- CH504442A CH504442A CH759167A CH759167A CH504442A CH 504442 A CH504442 A CH 504442A CH 759167 A CH759167 A CH 759167A CH 759167 A CH759167 A CH 759167A CH 504442 A CH504442 A CH 504442A
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- indazol
- acid
- formula
- compound
- benzyl
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 16
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- -1 (5-amino -1-benzyl-indazol-3-yl) -oxyacetic acid Chemical compound 0.000 claims description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 6
- 125000004245 indazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C(*)C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NPFFYQSHNSLOBM-UHFFFAOYSA-N Cl.NC=1C=C2C(=NN(C2=CC1)CC1=CC=CC=C1)OCC(=O)O Chemical compound Cl.NC=1C=C2C(=NN(C2=CC1)CC1=CC=CC=C1)OCC(=O)O NPFFYQSHNSLOBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- NOCDWGLIBFTIJB-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzyl-5-nitroindazol-3-yl)oxyacetic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1N=C(C2=CC(=CC=C12)[N+](=O)[O-])OCC(=O)O NOCDWGLIBFTIJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 3
- WRBHSYOKLPGMGV-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzyl-6-chloroindazol-3-yl)oxyacetic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1N=C(C2=CC=C(C=C12)Cl)OCC(=O)O WRBHSYOKLPGMGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VEGKAZKTCBKMBF-UHFFFAOYSA-N 2-(1-phenylindazol-3-yl)oxyacetic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCC(=O)O)=NN1C1=CC=CC=C1 VEGKAZKTCBKMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LNNUBMIIAFURQT-UHFFFAOYSA-N 2-(5-acetamido-1-benzylindazol-3-yl)oxyacetic acid Chemical compound N1=C(OCC(O)=O)C2=CC(NC(=O)C)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 LNNUBMIIAFURQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DTOHWYUHONWJEK-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(2-chlorophenyl)methyl]indazol-3-yl]oxyacetic acid Chemical compound ClC1=C(CN2N=C(C3=CC=CC=C23)OCC(=O)O)C=CC=C1 DTOHWYUHONWJEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OUFWUMWUWBATTH-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=CC1)N1N=C(C2=CC=CC=C12)OCC(=O)O Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1)N1N=C(C2=CC=CC=C12)OCC(=O)O OUFWUMWUWBATTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IUOPSBQLGDMLKQ-UHFFFAOYSA-N OC(COC(C1=C2)=NN(CC3=CC=CC=C3)C1=CC=C2Cl)=O Chemical compound OC(COC(C1=C2)=NN(CC3=CC=CC=C3)C1=CC=C2Cl)=O IUOPSBQLGDMLKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SQNVFBHILRFQJY-UHFFFAOYSA-N n-(methylsulfamoyl)methanamine Chemical group CNS(=O)(=O)NC SQNVFBHILRFQJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002832 nitroso derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- FDRCDNZGSXJAFP-UHFFFAOYSA-M sodium chloroacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CCl FDRCDNZGSXJAFP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 239000013076 target substance Substances 0.000 claims description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 abstract description 3
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 abstract description 2
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 abstract description 2
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000003852 3-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 4
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 4
- VQCUZPNZYSGVIS-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(3-chlorophenyl)methyl]indazol-3-yl]oxyacetic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCC(=O)O)=NN1CC1=CC=CC(Cl)=C1 VQCUZPNZYSGVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003501 anti-edematous effect Effects 0.000 description 2
- BYFMCKSPFYVMOU-UHFFFAOYSA-N bendazac Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCC(=O)O)=NN1CC1=CC=CC=C1 BYFMCKSPFYVMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N beta-propiolactone Chemical compound O=C1CCO1 VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N bromoacetic acid Chemical compound OC(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960000380 propiolactone Drugs 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- XFZJGFIKQCCLGK-UHFFFAOYSA-M 1,1-dimethyl-4-phenylpiperazinium iodide Chemical compound [I-].C1C[N+](C)(C)CCN1C1=CC=CC=C1 XFZJGFIKQCCLGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LFOYHEMWCRKYNY-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzylindazol-3-yl)oxyacetamide Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCC(=O)N)=NN1CC1=CC=CC=C1 LFOYHEMWCRKYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVZITIRKVAYMBD-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzylindazol-3-yl)oxyacetonitrile Chemical group C12=CC=CC=C2C(OCC#N)=NN1CC1=CC=CC=C1 SVZITIRKVAYMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBJSKHUOHFBLPD-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(3-chlorophenyl)methyl]-3-oxoindazol-2-yl]acetic acid Chemical compound ClC=1C=C(CN2N(C(C3=CC=CC=C23)=O)CC(=O)O)C=CC1 UBJSKHUOHFBLPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGUGHPUPUKPCGV-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(4-chlorophenyl)methyl]-3-oxoindazol-2-yl]acetic acid Chemical compound ClC1=CC=C(CN2N(C(C3=CC=CC=C23)=O)CC(=O)O)C=C1 VGUGHPUPUKPCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQFHYEIFXHBHJU-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(4-chlorophenyl)methyl]indazol-3-yl]oxyacetic acid Chemical compound ClC1=CC=C(CN2N=C(C3=CC=CC=C23)OCC(=O)O)C=C1 DQFHYEIFXHBHJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- QMHAHUAQAJVBIW-UHFFFAOYSA-N [methyl(sulfamoyl)amino]methane Chemical group CN(C)S(N)(=O)=O QMHAHUAQAJVBIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 229950009941 chloralose Drugs 0.000 description 1
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- VRYNNHCICAJFDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[1-[(3-chlorophenyl)methyl]indazol-3-yl]oxyacetate Chemical compound C(C)OC(COC1=NN(C2=CC=CC=C12)CC1=CC(=CC=C1)Cl)=O VRYNNHCICAJFDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018299 prostration Diseases 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical group O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000001515 vagal effect Effects 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Vaporization, Distillation, Condensation, Sublimation, And Cold Traps (AREA)
Description
Verfahren zur Herstellung von Indazol3-yl- oxyalkansäuren
Es wurde gefunden, dass Verbindungen der For.
mel (I)
EMI1.1
worin
X = H, C1, NOCH2, NO2, NH2, NHCOCH3
R = H, Phenyl oder Benzyl, wobei die Phenyl- oder Benzylgruppen gegebenenfalls mit Methyl, Methoxyl, Halogen, Trifluormethyl oder Dimethylsulfamid substituiert sind, und n = 1 oder 2 ist, sowie deren nicht-toxische Salze mit Metallen oder organischen Basen bemerkenswerte pharmakologische Eigenschaften besitzen. Erfindungsgemäss werden diese Verbindungen dadurch hergestellt, dass man ein Alkalioder Erdalkalimetallsalz des entsprechenden 3-Oxyindazols, d.h. eine Verbindung der Formel (II)
EMI1.2
mit einer Halogenverbindung der Formel (III) Halog-(CH2)11-R' (III) umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel (IV)
EMI1.3
erforderlichenfalls hydrolysiert.
Die gegebenenfalls erfor derliche Umwandlung in die genannten Salze kann in be kannter Weise erfolgen.
In den Formeln II-IV haben die Zeichen X, R und n die oben angegebene Bedeutung. R' bedeutet die Carb oxylgruppe oder eine hydrolytisch in diese umwandel bare Gruppe, d.h. eine Carbäthoxy-, Nitril- oder Carb oxyamidgruppe. Me bedeutet ein Alkalimetall oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls. R' kann auch -COOMe bedeuten.
Wenn n in der obigen Formel (I) 2 bedeutet, können diese Verbindungen auch durch Umsetzung des Alkali salzes der Formel (II) mit Propiolacton erhalten wer den.
Verbindungen der Formel (I), in welchen R weder die Phenylgruppe noch eine substituierte Phenylgruppe bedeutet, können aus den entsprechenden (Indazol-3-yl) -oxyalkansäurederivat erhalten werden, das in 1-Stellung nicht substituiert ist, indem man das genannte Derivat in alkalischem Medium mit Benzylhalogeniden, die gegebenenfalls. wie oben angegeben, substituiert sind, umsetzt.
Verbindungen der Formel (I), in welchen X eine Nitro- oder Aminogruppe darstellt, können auch aus den entsprechenden Verbindungen erhalten werden, in welchen X Wasserstoff bedeutet, und zwar durch Nitrierung und gegebenenfalls Reduktion des Nitroderivates zur Aminoverbindung. Bei dieser Nitrierung geht die Nitrogruppe in die 5-Stellung des Indazolrings.
Bei der erstgenannten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens kann die Halogenverbin- dung (III), in welcher R' eine Carboxylgruppe darstellt, in wässriger Lösung und bei Temperaturen und Reaktionszeiten entsprechend den jeweils verwendeten Ausgangsstoffen, z.B. mit den Alkalisalzen und vorzugsweise dem Natriumsalz des 3-Oxyindazols, umgesetzt werden. Meist liegt die Reaktionstemperatur zwischen 20 und sOC, die Reaktionsdauer zwischen 1 und 5 std.
Ferner kann auch das Alkalisalz des 3-Oxyindazols mit dem Natriumsalz der Chloralkansäure in Toluol- oder Xylolsuspension durch 1-5 std. Kochen hergestellt werden. Wenn R' eine Carbalkoxy-, Nitril- oder Carboxyamidgruppe bedeutet, wird die Reaktion des Halogenderivates (III) mit der Verbindung der Formel (II) zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Di oÄ-:'n, durchgeführt. Die in diesem Fall erforderliche Hydrolyse zur Bildung der Carboxylverbindung kann in bekannter Weise erfolgen.
Die Umsetzung eines Alkalisalzes des 3-Oxyindazols der Formel (II) mit Propiolacton wird meist in wässrigem Medium bei Temperaturen von 50-1000C durchgeführt.
Bei den oben genannten Umsetzungen können neben Verbindungen der Formel (l) auch noch Verbindungen der Formel (zea)
EMI2.1
erhalten werden, in welchen der Essigsäure- oder Propionsäurerest mit Stickstoff in 2-Stellung und nicht mit Sauerstoff verbunden ist. Durch Auswahl geeigneter Umsetzungsbedingungen ist es jedoch möglich, Verbindungen der Formel (I) in reinem Zustand und mit Aus beuten bis 80% zu erhalten.
Verbindungen der Formel (I) können mittels IR Analyse von den Verbindungen der Formel (Ia) unterschieden werden. Sie zeigen eine intensive Absorptionsbande bei 1530 cm-l, was die intensivste Bande im Spektrum der Verbindungen der Formel (I) darstellt. Allgemein liegen die Schmelzpunkte der Verbindungen der Formel (I) niedriger, als die der entsprechenden Verbindungen der Formel (Ia). Die (lndazol-3-yl)-oxyalkan- säuren der Formel (I) und ihre Salze zeigen bemerkenswerte pharmakologische Eigenschaften.
Zur Prüfung der pharmakologischen Eigenschaften wurde nach folgenden Methoden gearbeitet:
Die zkute Toxizität wurde intraperitoneal an Mäusen bestimmt und dabei die innerhalb von fünf Tagen nach der Behandlung auftretende Mortalität bewertet. Dann wurde eine Beobachtungsreihe nach der Methode von Irwing (1964) durchgeführt.
Die neurovegetativen Effekte wurden in vitro untersucht, indem das Ansprechen von isolierten Meerschweinchendärmen nach Stimulierung mit Acetylcholin, Histamin und DMPP gemessen wurde. Die neurovegetativen Effekte wurden ferner in vivo durch Messung des arteriellen Druckes und des Ansprechens auf Adrenalininjektion und Vagusstimulierung bei Katzen untersucht, die mit Chloralose (70 mg/kg i.p.) anästhesiert waren.
Die Analgesiewirkung wurde dann nach der Methode von Sigmund et al (1957) untersucht.
Die Antiaedemawirkung an Ratten wurden nach der Methode von Winter et al (1962), die Antigranulomawirkung nach der Methode von Meier et al (1950) untersucht.
Ferner wurden diese Derivate bezüglich ihrer Wirkung auf die Denaturierung von Serumalbumin durch Hitze (Mizushima, 1963, Mizushima und Suzuki 1965, Del Basso und Silvestrini) untersucht.
Die lokal antiinflammatorische Wirkung wurde dadurch untersucht, dass die Verbindungen auf das Granuloma (Winter et al, 1962) gebracht wurden, und zwar als 3Scige Suspensionen in Vaseline, wobei der entsprechende Streifen nach der Methode von Parrat und West (1958) gewonnen wurde.
Die lokale Toleranz wurde entweder durch Auftragen auf das Hautgewebe von Ratten oder durch subkutane Injektion bei Ratten bestimmt.
Mit Ausnahme von (1 -0-Chlorbenzyl-indazol-3-yl)- -oxyessigsäure zeigen die Verbindungen der Formel (I) die sehr geringe akute Toxizität von etwa 300 mg/kg i.p. Die zuerst genannte Verbindung zeigt einen etwa zweimal höheren Toxizitätswert.
Der Einfluss auf das Verhalten zeigt sich bei relativ hohen Dosen (50-100 mg/kg i.p.) in einer Sedierung, bei subtoxischen Dosen an Prostration und Konvulsion. Weder in diesen Prüfungen noch in den Untersuchungen unter Verwendung von isolierten Organen und des Druckansprechens bei Katzen zeigten sich neurovegetative Wirkungen.
Eine Analgesiewirkung ausweislich des Tests nach Sigmund et al war nicht zu erkennen. Lediglich bei (1 -m-Chlorbenzylindazol-3-yl)-oxyessigsäure zeigt sich diese Wirkung merklich bei Dosen von 10 mg/kg s.c.
Eine Antiaedema-Wirkung fehlt; auch die Granulomawirkung ist gering oder fehlt.
Demgegenüber zeigen alle Produkte bei Kontakt eine antiinflammatorische Wirkung, die der von Cortison ver gleichbar ist oder höher liegt. Tatsächlich inhibieren sie nicht nur die Granuloma-Entwicklung beim direkten Auftragen mittels eines Wattebausches, sondern vermindern auch die lokalen Entzündungsreaktionen beim Auftragen in Form einer zeigen Salbe.
Dieses Ergebnis ist besonders bemerkenswert, weil hiermit erstmalig eine lokale antiinflammatorische Wirkung bei Stoofen beschrieben wird, die keine Steroide sind. Zwischen den niedrigsten aktiven Konzentrationen und den Konzentrationen, die zu Störungen führen, liegt ein Bereich von 1: 20 bis 1: 50.
Die lokal antiinflammatorische Wirkung steht wahrscheinlich mit der Fähigkeit der genannten Stoffe in Verbindung, Serumalbumin gegen Denaturierung durch Wärme zu schützen. Es ist bekannt, dass im Verlauf von Entzündungsprozessen eine Proteindenaturierung auftritt, die in vielen Fällen für die Erscheinungen von entzündlichen Prozessen verantwortlich ist.
Da alle bekannten antirheumatischen Drogen in der Lage sind, die Denaturierung von Albumin zu inhibieren, kann darüber hinaus angenommen werden, dass die vorliegenden Stoffe eine therapeutische Wirkung bei der Behandlung rheumatischer Leiden in solchen Fällen besitzen, bei welchen im Blut anomale Proteine auftreten, welche den beim Erhitzen von Albumin in vitro gebildeten Proteinen analog sind.
Beispiel 1 f I -p-Chlorbenzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure
Eine wässrige Lösung von 1-p-Chlorbenzyl-3-oxy -indazol-Kaliumsalz wurde durch Auflösen von 25,8 g des Stoffes in 200 ml 14%iger KOH-Lösung hergestellt.
Die Lösung wird auf dem Wasserbad erwärmt und mit 35 g Monobromessigsäure unter Rühren versetzt. Die Zugabe der Monobromessigsäure erfolgte in einem Schub. Es wird so lange unter Rühren erwärmt, bis der pH der Lösung auf 7 gefallen ist. Dies tritt etwa in 30 min.
ein. Nach dem Abkühlen wird ein allenfalls vorhandener ungelöster Rückstand abfiltriert, worauf mit verdünnter Salzsäure angesäuert wird. Der sich bildende Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und in einer 1 0%gen wässrigen Lösung von Kaliumcarbonat gelöst. Ein geringer unlöslicher Anteil wird abfiltriert und danach wieder angesäuert. Die (1 -p-Chlor- benzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure wird nun in einem geringen Überschuss einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung gelöst, worauf erneut durch Ansäuern ausgefällt wird. Das gefällte Material wird mit Wasser gewaschen und aus Alkohol (950) kristallisiert, Fp 1170C.
In der Mutterlauge zeigen sich geringe Mengen der Isomeren (1 -p-Chlorbenzyl-indazol-3 -on-2-yl)-essigsäure.
Beispiel 2 (1 -Benzyl -ind azol -3-vl)-oxyessigsäure (a) 246 g l-Benzyl-3-oxy-indazol-Natriumsalz und 131 g Chloracetamid werden in 1 Liter Dioxan suspendiert und 2 std unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus Alkohol kristallisiert. Das so erhaltene (1 -Benzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäureamid zeigt einen Fp von 135-1370C.
(b) 155 g des Amides werden 2 std mit einer Mi Mischung aus 300 ml Dioxan und 300 ml konzentrierter Salzsäure unter Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen werden 3 Liter Wasser zugegeben. Es scheidet sich ein öl ab. das bald verfestigt. Dieses Material wird aus Aceton kristallisiert, wobei ein geringer Anteil von ungelöstem l-Benzyl-3-oxy-indazol in der Wärme abfiltriert wird. Die erhaltene Zielverbindung zeigt einen Fp von 1600C.
Beispiel 3 (I-Beflzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure (a) 11 g 1-Benzyl-3-oxy-indazol-Natriumsalz werden in 70 ml absolutem Alkohol durch Sieden und unter Rühren gelöst. Dann wird innerhalb von 2-3 min eine Lösung aus 3,5 g Chloracetonitril in 5 ml absolutem Äthanol eingeführt. Nach 10 min wird eine zweite Teilmenge von 1,7 g Chloracetonitril zugegeben. Die Umsetzung wird durch weitere 45 min Kochen zu Ende geführt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann filtriert. Die Alkohollösung wird unter vermindertem Druck bis zur Trockenheit konzentriert, der Rückstand mit Äther aufgenommen und die Ätherlösung in der Folge mit verdünnter Salzsäure mit Wasser, mit Natronlauge und mit Wasser gewaschen. Das so erhaltene Material wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt.
Der Rückstand ist (1 -Benzyl-indazol-3 -yl)-oxy-acetonitril, das nach Umkristallisieren aus Methanol einen Fp von 930C zeigt.
C1,H,,N,O:
Gefunden: C 73,21 H 5,25 N 16,03
Berechnet: C 72,98 H 4,98 N 15,96 (b) 1 g des so erhaltenen und gut pulverisierten Oxyacetonitrils wird unter Rühren zu 5 ml konzentrierter Salzsäure gegeben. Dann wird auf dem siedenden Wasserbad 2-3 min erwärmt. Hierdurch schmilzt das Produkt zunächst und verfestigt sich dann rasch. Nach dem Abkühlen wird das feste Material abfiltriert und in einem Mörser gründlich mit Wasser gewaschen. Dieses Material wird in 10%iger Sodalösung gelöst und mit verdünnter Salzsäure wieder gefällt. Das so erhaltene Zielprodukt zeigt nach Umkristallisieren aus Äthanol einen Fp von 1600C.
Beispiel 4 (1-'n-Chlorben yl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure (a) 25,8 g 1 -m-Chlorbenzyl-3-oxy-indazol werden in einer aus 2,3 g Natrium hergestellten Natriummethylatlösung gelöst. Nach Entfernung des Lösungsmittels bleibt das Natriumsalz von l-m-Chlorbenzyl-3-oxy-indazol zurück. Dieses wird mit 16,7 g Äthylbromacetat gemischt und in 280 ml 1,2-Dimethoxyäthan suspendiert.
Das Ganze wird gerührt und unter Rühren 3 std auf 1000C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck bis zur Trockenheit konzentriert. Der Rückstand wird mit Äther aufgenommen und zuerst mit sehr verdünnter wässriger Natriumhydroxydlösung und dann mit Wasser vollständig gewaschen. Die Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und der Äther entfernt. Durch Destillation unter vermindertem Druck wird eine Mischung aus einem Hauptanteil (1 -m-Chlorbenzyl-indazol- -3 -yl) -oxyessigsäure-äthylester und (1 -m-Chlorbenzyl- indazol-3-on-2-yl)-essigsäure-äthylester, Kp 21 80C/ 1,5 Torr, erhalten.
ClvHoTCIN203:
Gefunden: C 62,80 H 5,19 N 8,39
Berechnet: C 62,70 H 4,97 N 8,13 (b) Die Hydrolyse des so erhaltenen Esters erfolgt durch Behandlung mit zwei Äquivalent Natriumhydroxyd, gelöst in einem Wasservolumen, das 20mal dem Gewicht des Esters entspricht, und Rühren bis zur vollständigen Lösung. Nach etwa 1 std ist die Umsetzung vollständig. Das Material wird gekühlt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abgetrennt und in 10%Der Sodalösung gelöst. Ein geringer Anteil unlöslicher Rückstand wird abfiltriert. Durch Ansäuern wird eine Mischung von zwei Isomeren erhalten, in welcher jedoch die (1 -m-Chlorbenzyl-indazol-3 -yl)- -oxyessigsäure überwiegt.
Zur Reinigung kann die Tatsache ausgenützt werden, dass 1-m-Chlorbenzyl-indazol- -3-on-2-yl)-essigsäure in Alkohol wenig löslich ist. Dementsprechend wird durch Extraktion der Mischung mit Alkohol nur die (1-m-Chlorbenzyl-indazol-3-yl)-oxyes- sigsäure extrahiert. Diese wird schliesslich aus Hexan kristallisiert, Fp 1 090C.
Beispiel 5 (I -Benzyl-5-nitro-indazol-3-yl)-oxyessigsäiwe
20 g (1 -Benzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure werden in 200 ml Essigsäureanhydrid suspendiert. Das Ganze wird auf 0 C gekühlt und tropfenweise mit 3,4 ml Salpetersäure (Dichte 1,52) langsam versetzt. Nun wird 3 std gerührt, d.h. bis zur vollständigen Lösung. Dann wird das Nitroderivat ausgefällt, abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Benzol kristallisiert, Fp 1550C.
Beispiel 6 (5-Acetamino-1-benzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure (a) Eine auf dem Wasserbad auf 800C erwärmte Lösung von 30 g SnCI2 - H20 in 30 ccm konzentrierter Salzsäure werden 14 g (1 -Benzyl-5-nitro-indazol-3-yl)-oxy- essigsäure in Teilmengen zugegeben. Diese Verbindung geht in Lösung und wird dann teilweise unlöslich. Nach beendigter Zugabe wird die Umsetzung durch 15 min Erwärmen auf 800C zu Ende geführt. Dann wird abgekühlt und der Niederschlag abgetrennt. Dieser wird aus Alkohol/Äther umkristallisiert, wodurch (5-Amino- 1 -benzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure-hydrochlorid erhalten wird.
Die salzsauren Mutterlaugen werden mit Wasser verdünnt und auf pH 8 eingestellt. Das ausfallende anorganische Salz wird abgetrennt und die alkalische Lösung mit Essigsäure auf pH 6 neutralisiert. Der so gebildete Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und aus Dioxan Methanol (1:1) kristallisiert. Die so erhaltene (5-Amino -1-benzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure schmilzt bei 21 70C unter Zersetzung.
(b) 6 g des Zielproduktes von Abschnitt (a) werden in 24 ml Essigsäureanhydrid 15 min auf 1 100C erwärmt.
Dieses Material wird in 100 ml Wasser gegossen und die erhaltene Lösung langsam mit wässriger Sodalösung alkalisch gemacht. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und aus Äthanol kristallisiert.
Das so erhaltene Zielprodukt dieses Beispiels schmilzt bei 2380C.
Beispiel 7 [1-(2,6-Dimethyl-3-dimethylsulfamoyl)-phenyl-indazol- -3-yl]-oxvessigsälare
6 g N-(2,6 - Dimethyl-3-dimethylsulfamoyl)-phenyl- -anthranilsäure werden in 42 ml Essigsäure gelöst. Dann werden 6 g Natriumnitrit zugegeben und das Ganze über Nacht stehengelassen. Dieses Material wird dann in Wasser gegossen und stehengelassen, bis der Niederschlag sich verfestigt. Dieser wird abfiltriert, mit Wasser und mehrmals mit Benzol gewaschen. Die so erhaltene N-(2,6-Dimethyl-3-dimethylsulfamoyl) - phenyl-N-nitroso -anthranilsäure zeigt einen Schmelzpunkt von 1390C (Zersetzung).
5,7 g Zinkpulver werden in 22 ml Wasser suspendiert.
Unter Rühren und Temperatursteuerung auf zwischen 10 und 200C wird eine Lösung von 10 g des Nitrosoderivates in 100 ml Essigsäure langsam eingeführt. Nach dem Ende der Zugabe wird noch etwa 2 std gerührt. Dann wird 10 min auf 800C erwärmt und in 150 ml Wasser eingegossen. Der pH wird mit festem Soda auf 6 eingestellt und der Niederschlag abfiltriert. Das Produkt ist 1-(2,6 -Dimethyl -3- dimethylsulfamoyl)-phenyl -3- oxy-indazol, Fp 1820C.
Diese Verbindung wird mit der berechneten Menge Natriummethylat in das Natriumsalz umgewandelt. Ein Äquivalent dieses Salzes, 1,1 Äquivalente trockenes Natriumchloracetat und 11 Teile Xylol werden 4-5 std zum Sieden erhitzt. Dann wird abgekühlt und mit 1%iger Natriumlauge extrahiert. Es wird mit Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Aus der Ätherlösung wird die Zielverbindung durch Extrahieren mit 7%igem Natriumbicarbonat gewonnen. Der Extrakt wird angesäuert, worauf die fast reine Zielsubstanz ausfällt und gewünschtenfalls aus Ligroin kristallisiert wird, Fp 120-1210C.
Die folgenden Verbindungen können nach einem oder mehreren der oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
(1-Phenyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure Fp 164 (1 -m-Chlorphenyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure Fp 1480 (das intermediäre 1-m-Chlorphenyl-3-oxy- -indazol ist in der Literatur nicht beschrieben, Fp 2400) (1 -m-Trifluormethylphenyl-indazol-3-yl) -oxyessigsäure Fp 1560 (das intermediäre 1 -m-Trifluormethylphenyl- -3-oxyindazol ist nicht beschrieben,
Fp 2030) (1 -o-Chlorbenzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure Fp 1560 (1 -Benzyl-6-chlor-indazol-3 -yl)-oxyessigsäure Fp 1570 [1 -(2,6-Dimethylphenyl)-indazol-3-yl]-oxy- -essigsäure Fp 1300 [1 -(2,3 -Dimethylphenyl)-indazol-3-yl]-oxy- essigsäure Fp 1420 ,B-(1 -Phenyl-indazol-3 -yl)-oxypropionsäure Fp 1310 p-(Indazol-3-yD-oxypropionsäure Fp 1790 ,B-(1 -p-Fluorphenyl-indazol-3-yl)-oxypropionsäure Fp 150-20 (das intermediäre l-p-Fluorphenyl-3 1-p-Fluorphenyl-3-oxy- -indazol ist nicht beschrieben,
Fp 2500) ,B-(1 -Bromphenyl-ind azol-3 -yl)-oxypropion- säure Fp 890 (das intermediäre 1-m-Bromphenyl-3-oxy- indazol ist nicht beschrieben, Fp 2420) ss-(5-Methoxy-indazol-3-yl)-oxypropionsäure Fp 1840 5-Chlor- 1 -benzyl-indazol-3-oxyessigsäure Fp 1580 f3-[ 1 -(2,6-Dimethyl)-phenyl-indazol-3 -yfl-oxy- -propionsäure Fp 1330 (5-Amino- 1 -benzyl-indazol-3-yl)-oxyessig- säure-hydrochlorid Fp 230
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von (Indazol-3-yl)-oxyalkansäuren der Formel (I)
EMI4.1
oder von nicht-toxischen Salzen dieser Verbindungen mit Metallen oder organischen Basen, wobei
X = H, Cl, OCH3, NO2, NH2, NHCOCH3
R = Wasserstoff, Phenyl oder Benzyl, wobei die Phenyl- und Benzylgruppen gegebenenfalls mit Methyl-, Methoxy-,
Trifluormethyl- oder Dimethylsulfamidgruppen oder Halogenatomen substituiert sind, und n = 1 oder 2 ist,
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. wird auf 0 C gekühlt und tropfenweise mit 3,4 ml Salpetersäure (Dichte 1,52) langsam versetzt. Nun wird 3 std gerührt, d.h. bis zur vollständigen Lösung. Dann wird das Nitroderivat ausgefällt, abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Benzol kristallisiert, Fp 1550C.Beispiel 6 (5-Acetamino-1-benzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure (a) Eine auf dem Wasserbad auf 800C erwärmte Lösung von 30 g SnCI2 - H20 in 30 ccm konzentrierter Salzsäure werden 14 g (1 -Benzyl-5-nitro-indazol-3-yl)-oxy- essigsäure in Teilmengen zugegeben. Diese Verbindung geht in Lösung und wird dann teilweise unlöslich. Nach beendigter Zugabe wird die Umsetzung durch 15 min Erwärmen auf 800C zu Ende geführt. Dann wird abgekühlt und der Niederschlag abgetrennt. Dieser wird aus Alkohol/Äther umkristallisiert, wodurch (5-Amino- 1 -benzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure-hydrochlorid erhalten wird.Die salzsauren Mutterlaugen werden mit Wasser verdünnt und auf pH 8 eingestellt. Das ausfallende anorganische Salz wird abgetrennt und die alkalische Lösung mit Essigsäure auf pH 6 neutralisiert. Der so gebildete Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und aus Dioxan Methanol (1:1) kristallisiert. Die so erhaltene (5-Amino -1-benzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure schmilzt bei 21 70C unter Zersetzung.(b) 6 g des Zielproduktes von Abschnitt (a) werden in 24 ml Essigsäureanhydrid 15 min auf 1 100C erwärmt.Dieses Material wird in 100 ml Wasser gegossen und die erhaltene Lösung langsam mit wässriger Sodalösung alkalisch gemacht. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und aus Äthanol kristallisiert.Das so erhaltene Zielprodukt dieses Beispiels schmilzt bei 2380C.Beispiel 7 [1-(2,6-Dimethyl-3-dimethylsulfamoyl)-phenyl-indazol- -3-yl]-oxvessigsälare 6 g N-(2,6 - Dimethyl-3-dimethylsulfamoyl)-phenyl- -anthranilsäure werden in 42 ml Essigsäure gelöst. Dann werden 6 g Natriumnitrit zugegeben und das Ganze über Nacht stehengelassen. Dieses Material wird dann in Wasser gegossen und stehengelassen, bis der Niederschlag sich verfestigt. Dieser wird abfiltriert, mit Wasser und mehrmals mit Benzol gewaschen. Die so erhaltene N-(2,6-Dimethyl-3-dimethylsulfamoyl) - phenyl-N-nitroso -anthranilsäure zeigt einen Schmelzpunkt von 1390C (Zersetzung).5,7 g Zinkpulver werden in 22 ml Wasser suspendiert.Unter Rühren und Temperatursteuerung auf zwischen 10 und 200C wird eine Lösung von 10 g des Nitrosoderivates in 100 ml Essigsäure langsam eingeführt. Nach dem Ende der Zugabe wird noch etwa 2 std gerührt. Dann wird 10 min auf 800C erwärmt und in 150 ml Wasser eingegossen. Der pH wird mit festem Soda auf 6 eingestellt und der Niederschlag abfiltriert. Das Produkt ist 1-(2,6 -Dimethyl -3- dimethylsulfamoyl)-phenyl -3- oxy-indazol, Fp 1820C.Diese Verbindung wird mit der berechneten Menge Natriummethylat in das Natriumsalz umgewandelt. Ein Äquivalent dieses Salzes, 1,1 Äquivalente trockenes Natriumchloracetat und 11 Teile Xylol werden 4-5 std zum Sieden erhitzt. Dann wird abgekühlt und mit 1%iger Natriumlauge extrahiert. Es wird mit Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Aus der Ätherlösung wird die Zielverbindung durch Extrahieren mit 7%igem Natriumbicarbonat gewonnen. Der Extrakt wird angesäuert, worauf die fast reine Zielsubstanz ausfällt und gewünschtenfalls aus Ligroin kristallisiert wird, Fp 120-1210C.Die folgenden Verbindungen können nach einem oder mehreren der oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden.(1-Phenyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure Fp 164 (1 -m-Chlorphenyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure Fp 1480 (das intermediäre 1-m-Chlorphenyl-3-oxy- -indazol ist in der Literatur nicht beschrieben, Fp 2400) (1 -m-Trifluormethylphenyl-indazol-3-yl) -oxyessigsäure Fp 1560 (das intermediäre 1 -m-Trifluormethylphenyl- -3-oxyindazol ist nicht beschrieben,Fp 2030) (1 -o-Chlorbenzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure Fp 1560 (1 -Benzyl-6-chlor-indazol-3 -yl)-oxyessigsäure Fp 1570 [1 -(2,6-Dimethylphenyl)-indazol-3-yl]-oxy- -essigsäure Fp 1300 [1 -(2,3 -Dimethylphenyl)-indazol-3-yl]-oxy- essigsäure Fp 1420 ,B-(1 -Phenyl-indazol-3 -yl)-oxypropionsäure Fp 1310 p-(Indazol-3-yD-oxypropionsäure Fp 1790 ,B-(1 -p-Fluorphenyl-indazol-3-yl)-oxypropionsäure Fp 150-20 (das intermediäre l-p-Fluorphenyl-3 1-p-Fluorphenyl-3-oxy- -indazol ist nicht beschrieben,Fp 2500) ,B-(1 -Bromphenyl-ind azol-3 -yl)-oxypropion- säure Fp 890 (das intermediäre 1-m-Bromphenyl-3-oxy- indazol ist nicht beschrieben, Fp 2420) ss-(5-Methoxy-indazol-3-yl)-oxypropionsäure Fp 1840 5-Chlor- 1 -benzyl-indazol-3-oxyessigsäure Fp 1580 f3-[ 1 -(2,6-Dimethyl)-phenyl-indazol-3 -yfl-oxy- -propionsäure Fp 1330 (5-Amino- 1 -benzyl-indazol-3-yl)-oxyessig- säure-hydrochlorid Fp 230 PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von (Indazol-3-yl)-oxyalkansäuren der Formel (I) EMI4.1 oder von nicht-toxischen Salzen dieser Verbindungen mit Metallen oder organischen Basen, wobei X = H, Cl, OCH3, NO2, NH2, NHCOCH3 R = Wasserstoff, Phenyl oder Benzyl, wobei die Phenyl- und Benzylgruppen gegebenenfalls mit Methyl-, Methoxy-,Trifluormethyl- oder Dimethylsulfamidgruppen oder Halogenatomen substituiert sind, und n = 1 oder 2 ist,dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II) EMI5.1 mit einer Halogenverbindung der Formel (III) Halog-(CH2)n-R' (III) zu einer Verbindung der Formel (IV) EMI5.2 umsetzt, wobei X und R die oben angegebene Bedeutung haben, Me ein Alkalimetall oder ein Erdalkalimetall und R' eine Carboxylgruppe oder eine hydrolytisch in eine solche umwandelbare Gruppe bedeutet, und dass man die Verbindung der Formel (IV) hydrolysiert, wenn R' nicht die Carboxylgruppe, sondern eine hydrolytisch in diese umwandelbare Gruppe bedeutet.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel (III) eine solche verwendet, in der R' die Carboxylgruppe bedeutet.2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel (III) eine solche verwendet, in der R' eine hydrolytisch in eine Carboxylgruppe umwandelbare Gruppe, z.B. eine Carb äthoxy-, Nitril- oder Carboxyamidgruppe, bedeutet, und dass man die Verbindung der Formel (IV) hydrolysiert.3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Verbindung der Formel (III) eine solche verwendet wird, in der die Gruppe R' eine Metallcarboxylatgruppe -COOMe, z.B. die Natriumcarboxylatgruppe, ist.4. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel (I) in das entsprechende nicht-toxische Metall- oder organische Basensalz umwandelt.5. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass als Verbindung der Formel (II) das entsprechende Alkalimetallsalz verwendet wird.6. Verfahren gemäss Patentanspruch I zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in welchen R die gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene (Indazol -3-yl)-oxyalkansäure, die frei von Substituenten in 1 Stellung ist, mit einem entsprechenden Benzylhalogenid umsetzt.PATENTANSPRUCH II Anwendung des Verfahrens nach Patentanspruch I zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in welchen X die Aminogruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel (II) eine solche verwendet, in der X Wasserstoff bedeutet, und dass man die erhaltene Verbindung der Formel (IV) nitriert und die Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1972366A IT1043762B (it) | 1966-08-29 | 1966-08-29 | Acidi indazol 3 ossiacetici e processo per la loro preparazione |
| IT2181066 | 1966-08-29 | ||
| ITMI1967A15267A IT6715267A1 (it) | 1967-04-21 | 1967-04-21 | Acidi (indazol-3-il)-ossialcanoici e processo per la loro preparazione. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH504442A true CH504442A (de) | 1971-03-15 |
Family
ID=27272871
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH759167A CH504442A (de) | 1966-08-29 | 1967-05-30 | Verfahren zur Herstellung von Indazol-3-yl-oxyalkansäuren |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH504442A (de) |
| DK (1) | DK115996B (de) |
| FR (1) | FR7174M (de) |
| GB (1) | GB1152885A (de) |
| NO (1) | NO118028B (de) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0191520B1 (de) * | 1985-02-12 | 1989-06-21 | AZIENDE CHIMICHE RIUNITE ANGELINI FRANCESCO A.C.R.A.F. S.p.A. | (1-Phenylmethyl-5-hydroxy-1H-indazol-3-yl)-oxyessigsäure und deren Salze zur Verwendung als Heilmittel und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| DE19610882A1 (de) * | 1996-03-20 | 1997-09-25 | Dresden Arzneimittel | Neue 1,3,5-trisubstituierte Indazol-Derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
-
1967
- 1967-05-25 GB GB2438467A patent/GB1152885A/en not_active Expired
- 1967-05-26 DK DK276967A patent/DK115996B/da unknown
- 1967-05-30 NO NO16837867A patent/NO118028B/no unknown
- 1967-05-30 CH CH759167A patent/CH504442A/de not_active IP Right Cessation
- 1967-09-29 FR FR122803A patent/FR7174M/fr not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1152885A (en) | 1969-05-21 |
| NO118028B (de) | 1969-10-27 |
| FR7174M (de) | 1969-08-11 |
| DK115996B (da) | 1969-12-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2532420A1 (de) | Phenylessigsaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE1645971A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen (Indazol-3-yl)-oxyalkansaeuren | |
| DE1620442C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-Acylindolverbindungen | |
| DE2425983B2 (de) | Sulfonsaeuresalze von acylcholinen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzung | |
| CH504442A (de) | Verfahren zur Herstellung von Indazol-3-yl-oxyalkansäuren | |
| DE2535599A1 (de) | Substituierte zimtsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende zubereitungen | |
| DE2007700C2 (de) | Substituierte o-Anilino-phenäthylalkohole, Verfahren zu ihrer Herstellung und therapeutische Präparate | |
| DE2752361A1 (de) | Neue indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| DE954332C (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Ester | |
| CH638206A5 (en) | 5,6-Dihydroimidazo[5,1-a]isoquinoline derivatives and processes for their preparation | |
| DE945237C (de) | Verfahren zur Herstellung von Pyrrolinonen | |
| DE1620358C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-Acyl-3-indolylcarbonsäure verbindungen | |
| AT269151B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Oxazinverbindungen | |
| AT278787B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen carbonsaeuren und von deren salzen | |
| AT211296B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfamylanthranilsäuren | |
| DE1801312C (de) | 2 (4 Biphenylyloxy)-heptansaure, ihre Alkali und Erdalkahsalze und diese Verbin düngen enthaltene Arzneimittel | |
| AT365200B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen thienothiazin-derivaten und von deren salzen | |
| AT216496B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen α-substituierten Glycinderivaten | |
| AT234102B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen, in α-Stellung durch einen 1-Benzylindolyl-(3)-Rest substituierten niedrigen aliphatischen Säuren | |
| AT375925B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen carbostyrilderivaten | |
| AT274801B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Acyl-3-indolylcarbonsäureverbindungen | |
| DE2819462C2 (de) | ||
| AT282616B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer 1-Acyl-3-indolylcarbonsäurederivate | |
| AT254890B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten und ihren Salzen | |
| AT362382B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen pyrimido (1,2-a)heterocyclen sowie ihren optisch aktiven isomeren |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |