CH504463A - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzofuranderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen BenzofuranderivatenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von neuen Benzofuranderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Benzofuranderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften und deren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass neue Benzofuranderivate der allgemeinen Formel I,
EMI1.1
in welcher R1 und R unabhängig voneinander Wasserstoff, ein
Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit je höchstens 2 Kohlenstoff atomen, und R eine Alkylgrupppe mit höchstens 4 Kohlenstoffato men bedeuten und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische, sowie spasmolytische und antitussive Wirksamkeit ohne CNS-dämpfende Wirkung besitzen.
Zugleich weisen sie eine relativ geringe Toxizität und gute Verträglichkeit auf und eignen sich deshalb als Wirkstoffe von oral, rektal oder parenteral verabreichbaren pharmazeutischen Präparaten zur Linderung und Behebung von Schmerzzuständen verschiedener Ge- nese, u.a. auch solchen spastischer Natur, sowie des Hustenreizes.
Die analgetische Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionssalze, z.B. von 1 - {2- [2-(p-Äthoxybenzyl) -5 -methyl-3 -benzofuranyl] - -äthyl)-piperidin, 1 -{2z[2-(p-i-Propoxybenzyl)-5 -methyl-3-benzofuranyl]- -äthyl)-piperidin, 1 -{2-[2-(p-Äthoxybenzyl)-5-chlor-3-benzofuranyl]- -äthyl} -piperidin, I-2-2-(p-Äthoxybenzyl)-3-benzofuranyl]- und ihren Hydrochloriden, bei oraler oder intraperitonea ler Applikation an Mäusen zeigt sich beispielsweise im Hot-Plate-Test nach A.D. Woolfe und G. McDonald, J. Pharmacol. Exptl. Therap. 80, 300 (1944), bei welchem die durch die Prüfsubstanzen bewirkte Verlängerung der Reaktionszeit von Mäusen nach Aufsetzen auf eine Platte von 560C bestimmt wird.
Weiter lässt sich die analgetische Wirksamkeit z.B. durch Messung der durch ihre intraperitoneale oder orale Verabreichung an Mäuse bewirkten Verlängerung der Reaktionszeit bei der Reizung des Schwanzes durch Wärmestrahlung gemäss der Versuchsanordnung von H. Friebel und Cl. Reichle, Arch.
exp. Path. und Pharmakol. 226, 551(1955) nachweisen.
Die antitussive Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionssalze, z.B.
der Hydrochlorid des 1-(2-[2-(p -Äthoxybenzyl)-3 -benzo- furanyl]-äthyl}-piperidin, zeigt sich z.B. bei intravenöser Applikation an Katzen nach der Methode von R. Domenjoz, Arch. exp. Path. und Pharmakol. 215, 19 - 24 (1952).
In den Benzofuranderivaten der allgemeinen Formel I u. den zugehörigen, weiter unten angegebenen Ausgangsstoffen ist R1 als niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe z.B. die Methyl-, Äthyl-, die Methoxy- oder die Äthoxygruppe, und als Halogenatom Chlor, Fluor oder Brom. R. ist z.B. Wasserstoff, eine der als Beispiele für R1 genannten niederen Alkyl- oder Alkoxygruppe, insbesondere die Äthyl- bzw. Methoxygruppe, oder eines der vorgenannten Halogenatome. Als Beispiele für die Alkylgruppe R seien die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- und sek. Butylgruppe genannt.
Die neuen Benzofuranderivate der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
EMI2.1
in welcher Rl, R2 und R3 die unter Formel I angegebene
8 Bedeutung haben und X ein einwertiges Anion oder das Normaläquivalent eines mehrwertigen Anions bedeutet, mittels katalytisch aktiviertem Wasserstoff reduziert. Die Hydrierung erfolgt beispielsweise in Gegenwart eines Platin-Katalysators, bis zur Aufnahme der benötigten Wasserstoffmenge.
Die als Ausgangsstoffe benötigten Pyridiniumverbindungen der allgemeinen Formel II werden beispielsweise hergestellt durch Reaktion von reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der allgemeinen Formel III
EMI2.2
mit Pyridin bei mässig erhöhter Temperatur. Als reaktionsfähige Ester kommen z.B. Bromide, p-Toluolsulfonsäureester in Frage.
Gewünschtenfalls werden die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Benzofuranderivative der allgemeinen Formel I anschliessend in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Dioxan, Methanol oder Äthanol, oder Diäthyläther, mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder einer Lösung derselben und trennt das unmittelbar oder nach Zufügen einer zweiten organischen Flüssigkeit, wie z.B. Diäthyl äther zu Aceton, oder von Wasser zu mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie Aceton oder Dioxan, ausgefallene Salz ab.
Zur Verwendung als Wirkstoffe für Arzneimittel können anstelle freier Basen gewünschtenfalls und in Lösungen vorzugsweise pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen entweder keine oder erwünschte eigene pharmakologische Wirkung zeigen. Femer ist es von Vorteil, wenn die als Wirkstoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hydroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen
Formel 1 können z. B.
Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, 9-Hydroxyäthansulfonsäure, Essig säure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure,
Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure oder 1,5-Naphthalindisulfonsäure verwendet werden.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Benzofuranderivate der allgemeinen Formel I, soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel a) 0,6 g 5-Methyl-2-(p-äthoxybenzyl)-3-benzofuran -äthanol werden in ],0 ml absolutem Pyridin gelöst, die
Lösung auf - 150 gekühlt und 0,15 ml Thionylbromid zugefügt. Hierbei wird Bildung eines Niederschlages und Temperaturanstieg auf 20 beobachtet. Nach 48stündigem Aufbewahren bei 0 wird Wasser zugefügt, das ausgefallene öl in Äther aufgenommen und mit l-n Salz säure und Wasser gewaschen. Die ätherische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 0,7 g rohes 5-Methyl-2-(p-äthoxybenzyl)-3 -benzofuranyläthylbromid als gelbliches Öl. Dasselbe wird mit 0,5 ml Pyridin 3 Stunden auf 900 erhitzt und an schliessend das überschüssige Pyridin im Vakuum ab destilliert.
Der Rückstand wird in Choroform aufgenommen und durch Schütteln mit wenig 2-n Schwefel säure vom anhaftenden Pyridin befreit. Die Chloroform
Phase wird über Na..SOw getrocknet und eingedampft.
Das erhaltene öl liefert nach Kristallisation aus Aceton -Äther 0,15 g 1-t2-[2-(p-Äthoxybenzyl)-5-methyl-3-benzo- furanyl]äthyl)-pyridiniumhydrogensulfat vom Smp. 193
1940. Ausbeute 17% d. Th.
b) 0,04 gl-(2- [2-(p-Äthoxybenzyl)-5-methyl-3 -benzo- furanyl]-äthyl}-pyridinium-hydrogensulfat werden in 10 ml Methanol gelöst, mit einigen Tropfen Eisessig ver setzt und über 0,02 g Platinkatalysator hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit einigen Tropfen konz. Ammoniak alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Va kuum eingedampft. Die erhaltene Base wird in Äther aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure versetzt.
Beim Anreiben erhält man 0,02 g 1 - {2-[-(p-Äthoxyben- zyl)- 5-methyl -3- benzofuranyl]-äthyl) - piperidin-hydrochlorid vom Smp. 192-1933.
In analoger Weise werden aus entsprechenden Pyridinium-Verbindungen folgende Piperidine hergestellt: I-(2-[2-(p-Äthoxybenzyl)-3-benzofuranyll - äthyl} - piperi- din, das Hydrochlorid schmilzt bei 194-1960 (aus Aceton Äther), 1 - {2-[2-(p-Äthoxybenzyl)-5-chlor-3-benzofuranyl]- äthyl}-piperidin, das Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Dioxan-Wasser bei 212-2130 und
1- (2-[2-(p-Isopropoxybenzyl)-5-methyl -3- benzofuranyl]- äthyl}-piperidin, das Hydrogensulfat schmilzt bei 171
1720 nach Umkristallisierung aus Aceton.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von neuen Benzofuranderivaten der allgemeinen Formel I, EMI3.1 in welcher R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit je höchstens 2 Kohlenstoff atomen, und R3 eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und ihren Additionssalzen mit anorganischen und or ganischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, EMI3.2 in welcher Rl, R. und R3 die oben angegebene Bedeutung 0 haben und X ein einwertiges Anion oder das Normaläquivalent eines mehrwertigen Anions bedeutet, mittels katalytisch aktivierten Wasserstoffes reduziert.UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes, unter Formel I fallendes Benzofuranderivat in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
Priority Applications (1)
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| CH141471A CH504463A (de) | 1969-08-05 | 1969-08-05 | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzofuranderivaten |
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| CH1184669A CH504429A (de) | 1969-08-05 | 1969-08-05 | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzofuranderivaten |
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Publications (1)
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| CH504463A true CH504463A (de) | 1971-03-15 |
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| US5087638A (en) * | 1984-06-20 | 1992-02-11 | Merck Frosst Canada, Inc. | Benzofuran derivatives |
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1969
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5087638A (en) * | 1984-06-20 | 1992-02-11 | Merck Frosst Canada, Inc. | Benzofuran derivatives |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| CH504429A (de) | 1971-03-15 |
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