CH505048A

CH505048A - Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Aryloxyessigsäuren und ihren Salzen

Info

Publication number: CH505048A
Application number: CH1753770A
Authority: CH
Inventors: Gerhard Dr Baschang; J Dr Morel Charles; Oskar Dr Wacker
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1969-03-26
Filing date: 1969-03-26
Publication date: 1971-03-31
Also published as: ZA702057B; IL34157A0; CH505047A; CH505046A; DE2014479A1; BE747947A; BR7017763D0; FR2035903A1; NL7003945A

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Aryloxyessigsäuren und ihren Salzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Aryloxyessigsäuren und ihren Salzen.

Substituierte Aryloxyessigsäuren der allgemeinen Formel I
EMI1.1
in welcher R eine Alkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe bedeutet, sowie deren Alkali- und Erdalkalisalze sind bisher nicht bekanntgeworden.

Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen insbesondere hypolipämische Wirksamkeit im weiten Sinne, die sich z. B. an der Senkung des Choleste rinspiegels im Serum bei mehrmaliger oraler Verabreichung an männliche Ratten nachweisen lässt. Die Bestimmung des Serum-Cholesterins wird nach Richterich und Lauber, Klin. Wochenschrift 40, 1252 (1962) durchgeführt. Beispielsweise wird zunächst eine orbitale Blutentnahme unter Kohlendioxid-Sauerstoff-Narkose durchgeführt und das Serum-Cholesterin bestimmt und dann die zu prüfende Substanz an vier aufeinanderfolgenden Tagen in täglichen Dosen von 10 mg/kg per os verabreicht. Am fünften Tag, 16 Stunden nach der letzten Wirkstoff-Verabreichung, erfolgt die zweite Blutentnahme und Bestimmung des Serum-Cholesterins.

Die neuen, substituierten Aryloxyessigs äuren der allgemeinen Formel I sowie ihre Alkali- und Erdalkalisalze zeichnen sich weiter durch eine lange Verweilzeit im Plasma und niedrige Toxizität aus. Sie eignen sich zur oralen und rektalen Verabreichung an Säugetiere zur Behandlung von hyperlipämischen Zuständen, wie z. B. Hypercholesterinämie.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist R als Alkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, z. B.

die Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl- oder Decylgruppe.

Zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und der Alkali- und Erdalkalisalze der unter diese Formel fallenden freien Carbonsäuren erhitzt man eine Dicarbonsäure der allgemeinen Formel II
EMI1.2
in welcher R die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, oder ein saures Alkali- oder Erdalkalisalz derselben bis zur Abspaltung der äquimolaren Menge Kohlendioxid und führt die bei Verwendung einer freien Dicarbonsäure erhaltene freie Monocarbonsäure gewünschtenfalls in ein Alkali- oder Erdalkalisalz über. Beispielsweise erhitzt man eine Dicarbonsäure der allgemeinen Formel II bzw. ein saures Salz einer solchen auf Temperaturen zwischen 130-2000, bis die Kohlendioxid entwicklung beendet ist. Gegebenenfalls wird die Decarboxylierung durch Zusatz von Katalysatoren, wie z. B. Kupferpulver, oder von organischen Basen, wie z. B.

Chinolin, gefördert. Die Dicarbonsäuren der allgemeinen Formel II werden beispielsweise durch Hydrolyse ihrer niederen Alkylester mit alkanolischer oder wässrig-alkanolischer Kalilauge oder Natronlauge bei mässig erhöhten Temperaturen und nachfolgendes Ansäuern erhalten.

Anstelle von reinen Dicarbonsäuren der allgemeinen Formel II kann man zur erfindungsgemässen Decarboxylierung auch rohe Hydrolysenprodukte von Dicarbonsäuredialkylestern verwenden, die neben der Verbindung der allgemeinen Formel II bereits einen gewissen, bei der Hydrolyse und Aufarbeitung entstandenen Anteil an dem gewünschten Endstoff der allgemeinen Formel 1 enthalten.

Als gewünschtenfalls herzustellende Alkali- und Erdalkalisalze der Carbonsäuren der allgemeinen Formel I kommen beispielsweise deren Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium- und Calciumsalze in Frage. Die Herstellung dieser Salze erfolgt beispielsweise durch Zusammengeben von Säure und Base in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Äthanol, Aceton Wasser, gegebenenfalls Abfiltrieren eines direkt oder nach Zufügen einer zweiten Flüssigkeit ausgefallenen Salzes oder Eindampfen der Salzlösung. Ferner lassen sich Salze, die im verwendeten Lösungsmittel relativ schwer löslich sind, auch durch doppelte Umsetzung eines andern Salzes der Säure mit der Base oder einem geeigneten Salz derselben herstellen.

Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel I und ihre Alkali- und Erdalkalisalze werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral oder rectal verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 1-10 mg/kg Warmblüter, vorzugsweise 4-10 mg/kg Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10-250 mg, z. B. 50 oder 100 mg einer Carbonsäure der allgemeinen Formel I oder eines Alkali- oder Erdalkalisalzes einer solchen.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und von Salzen derselben näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Bei der Benennung der dargestellten Verbindungen werden die Alkylreste, die von der normalen, unverzweigten Kette abweichen, durch Angaben wie sek.-, tert.- oder iso Alkyl gekennzeichnet. Fehlen diese Angaben, so ist stets der normale, unverzweigte Rest gemeint.

Beispiel I
3,96 g (0,01 Mol) 2-[p-( 1,2,3 ,4-Tetrahydro- 1 -naphthyl)-phenoxy]
2-pentyl-malonsäure werden 20 Minuten unter Rühren auf 1400 erhitzt. Die so erhaltene rohe 2-[p-( 1,2,3 ,4-Tetrahydro- 1-naphthyl)- phenoxy]-heptansäure reinigt man durch Säulenchromatographie [Kieselgel 0,05-0,2 mm Merck, Lösungsmittel Benzol-Eisessig (85:15)]. Die die gewünschte Säure enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Pentan erhält man 3,45 g (87 % der Theorie) reine 2- [p - (1,2,3,4 -Tetrahydro-l-naphthyl) -phenoxy]- heptansäure vom Smp. 77-81 .

Analog erhält man aus:
3,96 g (0,01 Mol) 2-[p-(1,2,3,4-Tetrahydro-l-naphthyl)-phenoxy]-
2-isopentyl-malonsäure
3,20 g (81% der Theorie) 2-[p-(1,2,3,4-Tetrahydro-l naphthyl)-phenoxy]-isoheptansäure vom Smp. 107-109 (aus Äther/Pentan);
3,68 g (0,01 Mol) 2-[p-(1,2,3,4-Tetrahydro-l-naphthyl)-phenoxy]-
2-propyl-malonsäure 2,75 g (85% der Theorie) 2-[p-(1,2,3,4-Tetrahydro-l- naphthyl)-phenoxy]-valerians äure vom Smp. 125-127 (aus Äther/Pentan);

;
4,66 g (0,01 Mol) 2-[p-(1,2,3,4-Tetrahydro-l -naphthyl)-phenoxyj-
2-decyl-malonsäure
3,90 g (84% der Theorie) 2-[p-(1,2,3,4-Tetrahydro-l- naphthyl)-phenoxy]-dodecansäure vom Smp. 83-85 (aus Äther/Pentan);
4,16 g (0,01 Mol) 2-[p-(1,2,3,4-Tetrahydro-l-naphthyl)-phenoxy]-
2-benzyl-malonsäure 3,70 g (89% der Theorie) a-[p-(1,2,3,4-Tetrahydro-l- naphthyl)-phenoxy]-hydrozimtsäure vom Smp. 146 bis
1480 (aus Äther/Pentan).

Die Darstellung der Ausgangsmaterialien wird anschliessend für die 2-[p-(1,2,3,4-Tetrahydro-l-naphthyl)- phenoxy]-2-pentyl-malons äure ausführlich beschrieben.

Die übrigen substituierten Malonsäuren können analog dargestellt werden.

In einem Rundkolben mit Rückflusskühler, Tropftrichter, Kaliumhydroxid-Trockenrohr, Rührer und Gaseinleitungsrohr fügt man 2,24 g (0,01 Mol) p-(1,2,3,4 Tetrahydro-l-naphthyl)-phenol zu einer Lösung von 0,23 g (0,01 Mol) Natrium in 50 ml abs. Äthanol unter Stickstoff. Zu der so erhaltenen Lösung des substituierten Natriumphenolats tropft man unter Rühren 3,09 g (0,01 Mol) 2-Brom-2-pentyl- malons äure-diäthylester und kocht 10 Stunden unter Rückfluss. Man dampft das Reaktionsgemisch im Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Äther. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen mit Magnesiumsulfat dampft man die Ätherlösung ein, wobei man 4,4 g eines gelbstichigen Öls erhält. Dieses Ö1 reinigt man durch Säulenchromatographie [Kieselgel 0,05-0,2 mm Merck, Lösungsmittel Benzol-Äthanol (95:15)].

Die den gewünschten Ester enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man 2,8 g (61,9 % der Theorie) reinen 2-[p-(1,2,3,4-Tetrahydro-l-naphthyl-phenoxy]-
2-pentyl-malons äure-diäthylester, ein gelbstichiges Ö1; nD: 1,5246.

2,8 g (0,0062 Mol) 2-[p-(1,2,3,4-Tetrahydro-l-naphthyl-phenoxy]-
2-pentyl-malonsäurediäthylester werden in einer Lösung von 2,8 g Kaliumhydroxid in 50 ml Methanol und 5 ml Wasser 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in Wasser gelöst und mit Äther gewaschen. Die wässrige Phase wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Nach Trocknen der ätherischen Lösung über Magnesiumsulfat wird diese im Vakuum eingedampft und die so erhaltene rohe 2-[p-(1,2,3,4-Tetrahydro-l naphthyl)-phenoxyj-2-pentyl-malons äure ohne weitere Reinigung zur Decarboxylierung verwendet.

Beispiel 2
1,05 g (0,0025 Mol) 2-[p-(1,2,3,4-Tetrahydro-l-naphthyl-phenoxy]- dodecansäure werden in 20 ml Methanol gelöst. Zu dieser Lösung fügt man 0,1 g (0,0025 Mol) carbonatfreies Natriumhydroxid und dampft zur Trockene ein. Der ölige Rückstand wird mit Äther verrieben, wobei das rohe Natriumsalz in fester Form erhalten wird. Man saugt es ab und wäscht es intensiv mit Äther. Man erhält 0,95 g (86,0% der Theorie) reines Natriumsalz, das schwach hygroskopisch ist und sich zwischen 260-320 unter allmählicher Braunfärbung zersetzt.

Analog erhält man: aus 0,85 g (0,0024 Mol) 2-[p-(1,2,3,4-Tetrahydrol-naphthyl)-phenoxy]-heptansäure 0,87 g (96,5 % der Theorie) reines Natriumsalz der 2-[p-(1,2,3,4-Tetra hydro-l-naphthyl)-phenoxy]-heptansäure vom Smp. 308 bis 3110.

Beispiel 3
30 mg (0,75 mMol) Calcium werden in 5 ml Wasser unter Stickstoff zersetzt. Zu der so erhaltenen Calciumhydroxid-Suspension werden 528 mg (1,5 mMol) 2-[p-( 1,2,3 ,4-Tetrahydro- 1 -naphthyl)-phenoxy] heptansäure in 50 ml Methanol hinzugegeben und 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum auf etwa 10 ml eingeengt, das auskristallisierende Calciumsalz abfiltriert und mit 60 %igem Methanol nachgewaschen. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man 510 mg (91,6% der Theorie) reines Calciumsalz der 2-[p-(1,2,3,4-Tetrahydro-l-naphthyl)- phenoxy]-heptansäure, das zwischen 260-280 unter Zersetzung schmilzt.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Aryloxyessigsäuren der allgemeinen Formel I EMI3.1 in welcher R eine Alkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe bedeutet, und ihren Alkali- und Erdalkalisalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Dicarbonsäure der allgemeinen Formel II EMI3.2 in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat, oder ein saures Alkali- oder Erdalkalisalz derselben bis zur Abspaltung der äquimolaren Menge Kohlendioxid erhitzt und die bei Verwendung einer freien Dicarbonsäure erhaltene freie Monocarbonsäure gewünschtenfalls in ein Alkali- oder Erdalkalisalz überführt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Decarboxylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel II bei Temperaturen zwischen 130 und 2000 vornimmt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Decarboxylierung in Gegenwart von Kupferpulver oder organischen Basen durchführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man anstelle von reinen Dicarbonsäuren der allgemeinen Formel II rohe Hydrolyseprodukte von entsprechenden Dicarbonsäuredialkylestern verwendet, die neben der Verbindung der allgemeinen Formel II bereits einen gewissen Anteil an dem gewünschten Endstoff der allgemeinen Formel I enthalten.