CH505049A

CH505049A - Verfahren zur Herstellung der 2-(6-Carboxy-hexyl)-5-oxo-1-cyclopentencarbonsäure

Info

Publication number: CH505049A
Application number: CH273667A
Authority: CH
Inventors: Finch Neville; Irving Taylor William
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1966-05-23
Filing date: 1967-02-24
Publication date: 1971-03-31
Also published as: US3466319A; DE1618233A1; FR1526415A; GB1176722A; SE341181B; NL6707047A; BE698729A; GB1176721A

Description

Verfahren zur Herstellung der 2-(6-Carboxy-hexyl)-5-oxo-1-cyclopentencarbonsäure
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der neuen 2-(6-Carboxy-hexyl)5-oxo-1-cyclopentencarbonsäure der Formel
EMI1.1
der Ester und der Salze dieser Verbindungen.

Die Ester sind vorzugsweise Diester, z. B. solche von Alkanolen oder Aralkanolen, z. B. Methanol, Atha- nol, n- oder i-Propanol, n-, i-, sek.- oder tert.-Butanol, n-Pentanol, n-Hexanol oder n-Heptanol, Benzylalkohol, 1- oder 2-Phenyläthanol.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Ausser den adrenolytischen Effekten, erhöhen die neuen Verbindungen den Östrogenspiegel und zeigen in erster Linie antiandrogene Effekte, welche in Tierversuchen, z. B. an Ratten oder Hunden, nachgewiesen werden können. Die neuen Verbindungen können daher als antiandrogene Mittel, z. B. in der Behandlung vorzeitiger Virilisierung, oder als Adjuvantia in der Behandlung des hohen Blutdrucks verwendet werden. Die neuen Substanzen können weiter als Zwischenprodukte, insbesondere in der Herstellung von pharmakologisch aktiven Verbindungen verwendet werden.

Besonders wertvolle Derivate der Säure der Formel I sind ihre Niederalkylester.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester der 2,5-Dioxo-undecan-a,w-dicar- bonsäure in Gegenwart eines Kondensationsmittels unter gleichzeitiger Verseifung kondensiert. Wenn erwünscht, kann eine erhaltene Verbindung in eine andere erfindungsgemässe Verbindung umgewandelt werden.

Die Kondensation des 2,5 -Dioxondecan-a, w-dicar- bonsäureesters wird gemäss den, bei Aldolkondensationen angewendeten Methoden, nämlich in Gegenwart eines entsprechenden Kondensationsmittels, vorzugsweise einer milden Base, z. B. eines Alkalimetallcarbonats, aber auch eines Alkalimetallniederalkanolats, durchgeführt.

Die erhaltene Säure kann in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkoholen in Gegenwart von Säuren, mit reaktionsfähigen Estern oder mit Diazoverbindungen verestert, oder mit einer geeigneten Base oder mit einem Ionenaustauscher in ein Salz umgewandelt werden. Erhaltene Ester können z. B. mit anorganischen Basen wie wässrigen A!lkalimetallhydroxyd-, carbonat- oder -hydrocarbonat-Lösungen hydrolysiert oder vorzugsweise in Gegenwart geringer Mengen von Säuren umgeestert werden. Ein erhaltenes Salz kann in die freie Säure oder in ein anderes Salz nach an sich bekannten Methoden übergeführt werden.

Die oben genannten Reaktionen können nach an sich bekannten Methoden, in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise in solchen, welche gegenüber den Reagenzien inert sind und diese lösen, Katalysatoren, Kondensationsmitteln und/ oder in inerten Atmosphären, unter Kühlung, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen, bei normalem oder erhöhtem Druck, durchgeführt werden.

Die verwendeten Ausgangsstoffe, aber auch die zu ihrer Herstellung eingesetzten Zwischenprodukte, nämlich die nachstehend gezeigten Verbindungen der Formein II bis V sind neu.

Diese Verbindungen können z. B. gemäss dem folgenden Schema hergestellt werden:
EMI1.2

EMI2.1

Jedes der Radikale R und R' bedeutet einen Niederalkyl- oder Aralkylrest. Einzelheiten dieser Synthese werden im Beispiel erläutert.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen kann der Endstoff in freier Form oder in der Form seiner Salze erhalten werden. Die Salze, insbesondere die therapeutisch verwendbaren Salze, sind ebenfalls in der Erfindung inbegriffen. Erhaltene Salze können z. B. mit Säuren oder Ionenaustauschern in die freie Säure umgewandelt werden. Die erhaltene freie Säure kann in ein Salz durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere solchen, welche therapeutisch verwendbare Salze bilden, überführt werden. Salze der obigen Säure oder ihrer Derivate sind vorzugsweise Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze oder Ammoniumsalze, welche mit Ammoniak oder Aminen, vorzugsweise aliphatische Aminen, wie Mono-, Di- oder Triniederalkylaminen, z. B.

Methylamin, Ethylamin, Diäthylamin oder Triäthylamin, gebildet werden.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindung können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Verbindung dienen, indem man die freie Verbindung in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die freie Verbindung freimacht.

Infolge der engen Beziehung zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Säureadditionssalze zu verstehen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man den Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches verwendet.

Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.

Die pharmakologisch aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als Heilmittel, z. B. in Form von pharmazeutischen Präparaten, verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen loder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z.B. orale oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten.

Die Temperaturen sind im Beispiel in Celsiusgraden angegeben. Die U. V.-Daten wurden in methanolischen Lösungen bestimmt.

Beispiel
24,84 g 2,5-Dioxo-undecan-dicarbonsäure - dimethylester werden in 120 ml Methanol gelöst und es werden 250 ml einer 20 % igen wässrigen Kaliumcarbonatlösung zugesetzt. Das Gemisch wird eine Stunde unter Rückfluss gekocht, im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Äther umkristallisiert. Man erhält die 2-(6-Carboxyhexyl)-5-oxo-1 - cyclopentencarbonsäure der Formel
EMI2.2
welche bei 60-62 schmilzt.

U. V.-Absorption AmaX = 236 m,u (e = 12,800),
I. R.-Absorption: u,,, (Chloroform) = 1740,
1710, 1680 und 1620 cm-'.

Durch Extraktion der Mutterlauge mit Äther erhält man eine weitere Menge der letztgenannten Verbindung und auch das 3-(6-Carboxy-hexyl)-cyclopentenon der Formel
EMI2.3
welches, nach mehreren Umkristallisationen aus Äther, bei 100-101 schmilzt. Diese Verbindung zeigt an Hunden, bei einer intravenösen Dosis von 3 mg/kg, eine blutdruckerhöhende Wirkung.

Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden:
55,83 g Pimalinsäure-äthylester-chlorisl werden in 300 ml Methylenchlorid, welches vorher an Aluminiumoxyd (Aktivität I, neutral) filtriert wird, gelöst.

Zu der Lösung werden 47 ml Stannichlorid unter Rühren tropfenweise zugelgeben, wobei man die Temperatur unter 30 hält. Es wird nachher eine Lösung von 34,1 g 2-Furylessigsäure-methylester in 200 ml Methylenchlorid langsam zugegeben, wobei die Temperatur unter 30 gehalten wird. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch eine halbe Stunde gerührt, dann Eis und Wasser zugegeben und noch eine weitere halbe Stunde gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 10 % igem wässrigem Kaliumbicarbonat gewaschen, getrocknet, eingedampft, der Rückstand destilliert und die Fraktion, welche bei 1620/0,1 mm Hg siedet, gesammelt. Man erhält den 4-(6-Athoxycar- bonyl-hexanoyl)-furyl-(2)-essigsäure-methylester.

Eine Lösung von 1,0 g dieser Verbindung, 2,6 g Natriumhydroxyd und 1,5 ml Hydrazin-hydrat in 30 ml Glykol wird eine Stunde auf 240-2600 erhitzt. Nachher werden weitere 1,5 ml Hydrazin-hydrat zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 1700 gehalten. Das Gemisch wird im Hochvakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, die Lösung filtriert und das Filtrat mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von ungefähr 4 eingestellt und im Eis gekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält die 4-(6-Carboxy-hexyl)-furyl-(2)-essigsäure, die bei 101-1030 schmilzt.

6,19 g der erhaltenen Verbindung werden in 100 ml Äther aufgeschlämmt und zu 210 ml einer 0,28molaren ätherischen Diazomethlanlosung zugegeben. Das Reak tionsgemisch wird bei Zimmertemperatur eine halbe Stunde gerührt und das überschüssige Diazomethan mit einigen Tropfen Essigsäure zerstört. Die Lösung wird mit einer 10 % igen wässrigen Kaliumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet, im Vakuum eingedampft, der Rückstand destilliert und die Fraktion, welche bei 142-1440 und 0,25 mm Hg siedet, gesammelt. Man erhält den entsprechenden Dimethylester.

12,35 g dieser Verbindung werden in 100 ml Methanol gelöst, die Lösung gekühlt und mit 13 g Natriumcarbonat versetzt. Zu dem gerührten Gemisch gibt man tropfenweise eine Lösung von 2,4 ml Brom in 24 ml Methanol, wobei man die Temperatur unter 0 hält. Nach der Zugabe der Bromlösung wird das Gemisch filtriert und das Filtrat mit 2,55 g Palladium (5 %) auf Calciumcarbonat versetzt. Das Gemisch wird dann hydriert und nach Aufnahme von ungefähr 1 Liter Wasserstoff filtriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgelöst und die Lösung mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die Lösung wird mit Natriumchlorid gesättigt, mit Äther extrahiert, der Extrakt getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther umkristallisiert.

Man erhält den 2,5-Dioxo-undecan-a,oj-dicar- bonsäure-dimethylester, welcher bei 38-390 schmilzt.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung der neuen 2-(6-Carboxy hexyl)-5-oxo-1 -cyclopentencarbonsäure der Formel EMI3.1 bzw. der Salze dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester der 2,5-Dioxo-undecan a,w-dicarbonsäure in Gegenwart eines Kondensationsmittels unter gleichzeitiger Verseifung kondensiert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation gemäss den bei Aldolkondensationen angewendeten Methoden durchführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation in Gegenwart einer milden Base durchführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats oder Alkalimetallniederalkanolats durchführt.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Säure verestert.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Salz in die freie Säure oder in ein anderes Salz umwandelt.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches verwendet.

7. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Niederalkylmonoester oder Niederalkyl-diester der 2 (6-Carboxy-hexyl)-5 Woxo- 1 -cyo1Opentencarbons äu° her- stellt.

8. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel I in freier Form herstellt.

9. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3 und 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel I oder ihre im Unteranspruch 7 genannten Niederalkylmonoester in Form ihrer Salze herstellt.