CH505793A

CH505793A - Verfahren zur Herstellung von Benzophenon-Derivaten

Info

Publication number: CH505793A
Application number: CH898870A
Authority: CH
Inventors: Allan Archer Giles; Henryk Sternbach Leo
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1966-07-26
Filing date: 1967-07-06
Publication date: 1971-04-15

Description

Verfahren zur Herstellung von Benzophenon-Derivaten Die vorliegende Erfindung betrifft -ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel
EMI0001.0005
worin R, Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Trifluor- methyl, R2 Wasserstoff oder Halogen und R3 und R4 jeweils Wasserstoffoder Alkylreste mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen bedeuten und X Halogen oder eine Arylsulfonyl- oder Alkylsulfonylgruppe :darstellt.

Das erfindungsgemässe Verfahrens ist dadurch ge kennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel.
EMI0001.0008
worin R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Be- deutung besitzen, mit einem ein Halogenatom oder eine Arylsulfonyl- oder Alkylsulfonylgruppe liefernden Mit tel behandelt.

Bevorzugte Verfahrensprodukte sind solche der For mel I, worin R2 und R4 Wasserstoff bedeuten. Be sonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R2 und R4 jeweils Wasserstoff und R, Chlor oder Brom bedeuten. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R2 und R4 Was serstoff, R, Chlor oder R3 Methyl oder Wasserstoff bedeuten.

Der Ausdruck Halogen umfasst alle 4 Halogene, .d. h. Brom, Chlor, Fluor und Jod, wenn nicht aus drücklich anderweitig angegeben. Die Alkylgruppen umfassen geradkettige oder verzweigte Kohlenwasser stoffradikale: mit 1-7 Kohlenstoffatomen in der Kette, wie beispielsweise Methyl, Äthyl usw.

Verbindungen der Formeln I und II existieren in 2 isomeren Formen, nämlich in der syn-Form und in der anti-Form. Ein entsprechendes Isomerengemisch lässt sich auftrennen. Jedes der so erhaltenen Stereo- isomeren von Verbindungen der Formel II lässt sich zu Verbindungen der Formel I in der oben beschrie benen Weise umsetzen. Auch das Isomerengemisch selbst, also ohne vorausgehende Trennung, lässt sich in der oben beschriebenen Weise zu Verbindungen der Formel I umsetzen.

Verbindungen der Formel I sind neu und eignen sich zur Herstellung von pharmazeutisch wichtigen Verbindungen. Das. Ausgangsmaterial des erfindungs gemässen Verfahrens kann hergestellt werden, indem man in einem ersten Schritt eine Verbindung der For mel
EMI0001.0040
worin R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeu tung besitzen und Z O, NH oder Niederalkylimino darstellt, mit einer Verbindurng d er Formel
EMI0002.0000
worin R4 die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.

Verbindungen der Formel III, worin Z O oder NH bedeutet, sind. bevorzugt.

Dieser Syntheseweg, der zur Herstellung von Ver bindungen der Formel II führt, lässt sich bei jeder ge eigneten Temperatur und bei jedem geeigneten Druck durchführen. Folglich sind die Reaktionsbedingungen bei diesem Reaktionsschritt nicht kritisch. In einer be- vorzugten Ausführungsform jedoch werden erhöhte Temperaturen angewendet, beispielsweise die Rückfluss temperatur des Reaktionsgemisches. So wird. in einer Ausführungsform des Verfahrens eine Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV er hitzt.

Die Verbindung der Formel IV kann im über schuss eingesetzt werden, so dass sie gleichzeitig als Reak tionsmedium dienen kann. In einer weniger bevorzug ten Ausführungsform kann dieser Schritt in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Xylol, höhere Alkanole wie Hexanol usw. durchgeführt werden. Zu berücksichtigen bleibt jedoch, dass bei keiner Variante dieses Verfah- rensschrittes eine so hohe Temperatur gewählt wird, die zum Verlust des Lösungsmittels oder zu einer Zer setzung der Reaktanten oder des Umsetzungsproduktes Anlass geben kann.

Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in der Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem Agenz, das in der Lage ist, die endständige Hydroxyl gruppe der Verbindung der Formei II durch ein Halo genatom oder eine Arylsulfonyl- oder Alkylsulfonyl gruppe zu ersetzen. Die Verwendung eines derartigen Agenz liefert dann eine Verbindung der Formel I.

In der besonders bevorzugten Ausführungsform be deutet die Gruppe X in Formei I Brom oder Chlor. Der Ersatz der endständigen Hydroxylgruppe in der Verbindung der Formel Il, wodurch eine entsprechende Verbindung der Formel I geschaffen wird, worin X Brom oder Chlor darstellt, wird vorteilhaft durch Be handlung einer Verbindung .der Formel II .mit Agenzien bewerkstelligt, die ein Brom- oder Chloratom einfüh ren, wie Thionylbromid, Phosphortribromid usw.

Diese Umsetzung wird vorteilhafterweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Methylenchlo- rid, und bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, durchge führt.

Es ist für den Fachmann jedoch selbstverständlich, dass andere Halogene, eine Arylsulfonylgruppe, bei spielsweise Tosyl, oder eine Alkylsulfonylgruppe, wie beispielsweise Mesyl usw., als Gruppe X in Formel I Verwendung finden kann. Geeignete Agenzien dafür sind Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortribromid, p-Toluolsulfonylchlorid und Methansulfonylchlorid.

Man erhält die entsprechenden Verbindungen der For mel 1.

In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben.

Beispiel 1 2-Amino-5-chlor-benzophenon (60,0 .g 0,258 Mol) in Äthanolamin (400 ml, 400 g, 6,66 Mol) wird un- ter Rühren 4 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Lö sung wird dann abgekühlt, in Eiswasser (800 m1) ge gossen und der ausgefallene Niederschlag abfiltriert.

Das rohe Produkt wird in Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat ge trocknet und eingedampft. Man erhält 2-(2-Amino-5-chlor-&alpha;-phenylbenzylidenamino)- äthanol, das teils in Farm von Kristallen und teils als braunes gummiartiges Produkt anfällt. Man extrahiert mehrere Male mit heissem. Hexen und kristallisiert dann den unlöslichen Rückstand aus wässrigem Äthanol.

Man er hält braun gefärbte Kristalle, die bei 118-120 schmel zen.

2-(2-Amino-5-chlor-&alpha;-phenylbenzylidenamino)- äthanol (2,75 g, 10 mMol) in Methylenchlorid (20 ml) und Pyridin (1 Tropfen) wird unter Kühlung im Eisbad und unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von Thionylchlorid (1,8 ml, 3,0 g, 25 mMol) in Methylen- chlorid (10 ml) während einer Stunde unter Ausschluss von atmosphärischer Feuchtigkeit versetzt. Das Ge misch wird dann gerührt und 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Man dampft im Vakuum ein.

Der gelbe kri stalline Rückstand (3,79 g) wird sorgfältig zu einem Gemisch von Methylenchlorid und eiskalter N-Natri- umhydroxydlösung im Überschuss gegeben. Die organi sche Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Na triumsulfat getrocknet, eingedampft und der braune, teilweise kristalllive Rückstand aus Hexen und Äther/ Pentan umkristallisiert.

Man erhält 2-(2-Amino-5-chlor-&alpha;-phenylbenzylidenamino)- äthylchlorid in Farm gelber Prismen, die bei 71-73 schmelzen. Beispiel 2 2-Methylamino-5-chlorbenzophenon (20,0 g 0,0813 von Thionylchlorid (6,65 ml 11,0 g, 93 mMol) in unter Rühren 4 Stunden am Rückfluss erhitzt, danach das Reaktionsgemisch abgekühlt und in 2 Liter Was ser gegossen. Der ausgefallene ölige Niederschlag wird durch Dekantation mit Wasser mehrfach ausgewaschen und danach in Methylenchlorid gelöst.

Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 2-(2-Methylamino-5-chlor-&alpha;-phenylbenzyliden- amino)-äthanol als hochviskoses gelbes öl. 2-(2-Methylamino-5-chlor-&alpha;-phenylbenzyliden- amino)-äthanol, ein gelbes öl (l0,77 g, 37,3 mMol), wird in Me- thylenchlorid (100 ml) -gelöst und mit einem Tropfen Pyridin versetzt. Das Gemisch wird mit einer Lösung von Thionylchlorid (6,65 ml, 11,0 g, 93 mMol) in Methylenchlorid (25 ml) behandelt.

Man isoliert 2-(2-Methylamino-5-chlor-&alpha;-phenylbenzyliden- amino)-äthylchlorid in der Weise, wie in Beispiel 1 für die Isolierung von 2-(2-Amino-5-chlor-&alpha;-phenylbenzylidenamino)- äthylchlorid beschrieben.

Das Rohprodukt wird in Form eines dun kel gefärbten dies erhalten. Es wird in Benzol gelöst und durch eine Kolonne filtriert, die mit neutralem Aluminiumoxid (200 g, Woelm Aktivitätsstufe I) be schickt ist.

Eindampfen der Eliuate liefert 2-(2-Methylamino-5-chlor-a-phenylbenzyi,iden- amino)-äthylcblorid, das nach Umkristallisation aus Hexan und Äther/Pen tan in Form .gelber Prismen mit einem Schmelzpunkt von 75-76 anfällt.

Beispiel 3 2-Methylamino-5-chlorbenzophenon-imin (3,45 g, 14,1 mMol) und Äthanolamin (20 m1, 20 g, 328 mMol) werden unter Rühren 2 Stunden am Rück fluss erhitzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt und in Wasser :gegossen; man erhält einen zähen Niederschlag, .der durch Dekantieren mit Wasser ausgewaschen, in Methylenchlorid gelöst, erneut mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschliessend das Lösungsmitttel abdestilliert wird.

Man erhält 2-(2-Methylamino-5-chlor-&alpha;-phenylbenzyliden- amino)-äthanol in Form eines viskosen gelben Öles, Dia Base wird mit methanolischer Salzsäure in der üblichen Weise be handelt, und :man erhält das Hydrochlorid in Form ,orange-roter Prismen, die bei 212-214 schmelzen. Die Umwandlung von 2-(2-Methylamino-5-chlor-&alpha;-phenylbenzyliden- amino)-äthanol in 2-(2-Methylamino-5-chlor-&alpha;

-phenylbenzyliden- amino)-äthylchlorid kann in Analogie zu den Arbeitsvorschriften in den vorstehenden Beispielen durchgeführt werden.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI0003.0026 worin R1 Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Trifluor- methyl, R2 Wasserstoff oder Halogen und R3 und R3 jeweils Wasserstoff oder Alkylreste mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen bedeuten und X Halogen oder eine Arylsulfonyl- oder Alkylsulfonylgruppe darstellt, da- .durch ,gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI0003.0031 mit einem ein Halogenatom oder eine Arylsulfonyl- oder Alkylsulfonylgruppe liefernden Mittel behandelt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn- zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II mit Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortribromid, p-Toluolsulfonsäurechlorid oder Methansulfonsäurechlorid behandelt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II mit einem ein Chloratom oder ein Bromatom abgebenden Mittelf behandelt.

3. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von 2-(2-Methylamino-5-chlor-α-phenylbenzyliden- amino)-äthylchlorid, dadurch gekennzeichnet, dass 2-(2-Methylamino-5-chlor-α-phenylbenzyliden- amino)-äthanol als Ausgangsmaterial zur Verwendung gelangt. 4.

Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von 2-(2-Amino-5-chlor-α-phenylbenzylidenamino)- äthylchlorid, dadurch gekennzeichnet, dass 2-(2-Amino-5-chlor-a-phenylbenzylidenamino)- äthanol als Ausgangsmaterial zur Verwendung gelangt.