CH505815A

CH505815A - Verfahren zur Herstellung von Furanverbindungen

Info

Publication number: CH505815A
Application number: CH479366A
Authority: CH
Inventors: Minato Hitoshi
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 1965-04-01
Filing date: 1966-04-01
Publication date: 1971-04-15
Also published as: FR5476M; BE678883A; NL6604345A; US3432486A; DK119507B; SE341182B; GB1081647A; DE1543852A1; BR6678349D0; BR6678384D0; NO118923B

Description

Verfahren zur Herstellung von Furanverbindungen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Furanverbindungen mittels einer neuen Reaktion, und im speziellen zur Herstellung von Furansteroidderivaten, welche als Medikamente, Speisezusätze, tierischen Futtermittelzusätzen oder als Zwischenprodukte derselben Verwendung finden.

Es sind bis jetzt schon eine grössere Anzahl Arbeitsvorschriften zur Synthese von Furanverbindungen ver öffentlicht worden. Alle diese bekannten Methoden haben aber den Nachteil, dass die Synthese unter so drastischen Bedingungen durchgeführt werden muss, dass komplizierte oder unstabile Strukturen oder verschiedene funktionelle Gruppen in diversen Ausgangsprodukten nicht beibehalten werden können und somit die Ausbeute an gewünschtem Produkt klein bleibt. Überdies ist die Herstellung von Furanverbindungen nach bekannten Methoden wegen der begrenzt zur Verfügung stehenden Ausgangsmaterialien beschränkt. So ist es z.B. schwierig hochmolekulare Verbindungen herzustellen, welche in einer gewünschten Stellung einen Furanring besitzen.

Auch können nach bekannten Methoden Furanverbindungen, welche im Furanring durch diverse funktionelle Gruppen substituiert sind, nur mit Mühe hergestellt werden. Im übrigen war es bis jetzt nicht gelungen direkt aus einem -Lactonring mit fünf Gliedern einen Furanring herzustellen.

Nach eingehenden Untersuchungen haben die Inhaber der vorliegenden Anmeldung nun gefunden, dass a,p-un- gesättigte y-Lactone mit gewissen Aluminiumverbindunben zum entsprechenden Furan reduziert werden können.

Auf dieser Erkenntnis basierend wurde nun eine Methode entwickelt, welche eine Synthese der gewünschten Verbindungen unter milden Bedingungen und einer sehr guten Ausbeute gestatten. Das Verfahren gestattet nun eine neue Serie von Furansteroiden mit bemerkenswerter pharmakologischer Aktivität herzustellen.

Die erfindungsgemässe Reduktion der as ungesättig- ten y-Lactone mit gewissen Aluminiumverbindungen kann nach untenstehenden Formeln schematisch dargestellt werden.
EMI1.1

Als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren können alle a,p-ungesättigten y-Lactone angewendet werden, d.h. auch alle aliphatischen, alicyclischen oder heterocyclischen Verbindungen, welche ausserdem mit einem oder mehreren aromatischen Substituenten substituiert sein können und ein a,ss-ungesättigtes y-Lacton Ringsystem besitzen. Das Lactonringsystem kann dabei noch substituiert sein und auch mit einem alicyclischen oder heterocyclischen Ring oder Ringsystem kondensiert sein. Auch wenn das Ausgangsmaterial noch ande e funktionelle Gruppen besitzt, kann das erfindungsgemässe Verfahren ohne dass diese Gruppen Schaden davontragen durchgeführt werden, da die Reaktion wie schon oben erwähnt, unter milden Bedingungen durchgeführt werden kann.

Aus diesem Grunde ist das vorliegende Verfahren ausserordentlich wertvoll zur Synthese von hochmolekularen Furanverbindungen wie beispielsweise solche der Terpenoidreihe, der Alkaloidreihe, der Steroidreihe oder andern synthetischen hochmolekularen Furanderivaten.

Verschiedene Methoden zur Herstellung von als Ausgangsstoffe in Frage kommende < -ungesättigte y-Lac- tone sind bekannt. Ein typisches Beispiel zur Herstellung eines solchen Lactons ist das Enaminverfahren, mittels welchen aus Keton ein Enamin wie z.B. Pyrrolidinenamin gebildet wird, welches dann mit einem a-Halogencarbonsäureester alkyliert worauf die erhaltene Ketosäure mit Essigsäureanhydrid und Natriumacetat unter Erhitzen hydrolysiert wird. Die genannte Ausgangsstoff Herstellung wird anhand unten stehendem Reaktions schema - schematisch dargestellt.
EMI2.1

<tb>

> <SEP> HN <SEP> n <SEP> R-CX-COOR'
<tb> > <SEP> 11 <SEP> X
<tb> v <SEP> s > O <SEP> ss
<tb> <SEP> 0
<tb> <SEP> R
<tb> <SEP> 1
<tb> <SEP> CH-COORt
<tb> \ <SEP> / <SEP> sCH-COOH <SEP> Essigsäure <SEP> Hydrolyss <SEP> e <SEP> FH-COOH <SEP> Essigsäure / <SEP> zu <SEP> ss <SEP> anhrdrid
<tb> <SEP> Natriumacetat
<tb> <SEP> /
<tb> <SEP> I
<tb> o
<tb> In diesem Schema bedeutet R Wasserstoff oder vorzugsweise einen Kohlenwasserstoffrest, R' ist ein niederer Alkylrest und X steht für Halogen.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist nun dadurch gekennzeichnet, dass man ein x, > -ungesättigtes -Lacton mit einer Aluminiumverbindung der Formel MnAIRmH(ns3) -m worin M ein Alkalimetall, R eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, n O oder 1, m eine ganze Zahl von 0-3, wenn n O ist, oder 0-4, wenn n 1 ist, bedeuten, in einem inerten Lösungsmittel reduziert. Die Reaktion kann in einem weiten Temperaturbereich vorzugsweise von 80C(: bis zur Rückflusstemperatur durchgeführt werden.

Als Beispiele für erfindungsgemäss in Frage kommende Aluminiumverbindungen seien die folgenden genannt: Lithiumaluminiumhydrid, Methyllithiumaluminiumhydrid, Äthyllithiumaluminiumhydrid, Propyllithiumaluminiumhydrid ,Isopropyllithiumaluminiumhydrid, Bu tyllithiumaluminiumhydrid, Isobutyllithiumaluminium- hydrid, Diäthyllithiumaluminiumhydrid, Diisopropylli thiumaluminiumhydrid, Tripropyllithiumaluminiumhy- drid, Triisobutyllithiumaluminiumhydrid, Tetraäthylli- thiumaluminiumhydrid, Methoxylithiumaluminiumhydrid, Athoxylithiumaluminiumhydrid,

Propyloxylithiumalumi- niumhydrid, Isopropyloxylithiumaluminiumhydrid, Butyloxylithiumaluminiumhydrid, Isobutyloxylithiumalumi- niumhydrid, Dimethoxylithiumaluminiumhydrid, Dipro pyloxylithiumaluminiumhydrid, Triäthoxylithiumalumi- niumhydrid, Triisopropyloxylithiumaluminiumhydrid, Lithiumaluminiumtetrabutyloxyd, Aluminiumhydrid, Me thylaluminiumhydrid, Äthylaluminiumhydrid, Propylaluminiumhydrid, Isopropylaluminiumhydrid, Butylaluminiumhydrid, Isobutylaluminiumhydrid, Diäthylaluminiumhydrid, Diisopropylaluminiumhydrid, Tripropylaluminium,

Triisobutylaluminium, Methoxyaluminiumhy- drid, Athoxyaluminiumhydrid, Propyloxyaluminiumhydrid, Isopropyloxyaluminiumhydrid, Butyloxyalumi niumhydrid, Isobutyloxyaluminiumhydrid, Dimethoxyaluminiumhydrid, Dipropyloxyaluminiumhydrid, Aluminiumtriäthoxyd, Aluminiumtriisopropyloxyd u.a.m. Unter diesen als Reduktionsmittel in Frage kommenden Aluminiumverbindungen sind Diniederalkylaluminiumhy- dride wie z.B. Diäthylaluminiumhydrid, Diisopropylaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, und Triniederalkylaluminium wie z.B. Triisopropylaluminium oder Triisobutylaluminium vom Wirkungsgrad ausgesehen die bevorzugtesten.

In vielen der Fällen kann mit diesen Reduktionsmitteln die Furanverbindung in fast quantitativer Ausbeute hergestellt werden. Als inerte Lösungsmittel für die Durchführung des Verfahrens kommen z.B.

flüssige Kohlenwasserstoffe wie Petroläther, Petrolbenzin, Ligroin, Benzol und Toluol oder Äther wie Diäthyl äther, Dipropyläther, Dibutyläther, Diäthylenglycoldime- thyläther, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran oder Dioxan in Frage. Die Reaktion kann wie schon gesagt in einem breiten Temperaturbereich wie beispielsweise von80 C bis zur Rückflusstemperatur vorzugsweise im Bereiche von -50 bis - 10 C durchgeführt werden. Es ist ebenfalls vorzuziehen, die Reaktion resp. Reduktion unter Rühren in einer Atmosphäre eines inerten Gases wie z.B. Stickstoff- oder Argon speziell im Falle der An- wendung von Alkylradikal(en) enthaltenden Aluminiumverbindungen durchzuführen. Im allgemeinen ist die Reduktion nach einer Zeitdauer von 0,5 - 5 h beendigt.

Nach erfolgter Reduktion kann die Reaktionsmischung wie folgt aufgearbeitet werden: Man gibt zum Reaktionsgut Wasser oder eine organische oder anorganische Säure wie Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefel-, Benzosulfon- oder Essigsäure und extrahiert mit einem geeigneten wasserunlöslichen Lösungsmittel. Gegebenenfalls fällt nach der Zersetzung mit Wasser oder Säure das Produkt aus und kann mittels Filtrieren abgetrennt werden. Das so isolierte Produkt kann weiter, wenn nötig, durch bekannte Methoden wie Destillierung, Umkristallisation, Chromatographie u.a.m. gereinigt werden.

In einigen seltenen Fällen wird als Zwischenprodukt eine Hydroxylverbindung der folgenden Partialformel
EMI2.2
erhalten, welche leicht und quantitativ mittels Behand lung einer organischen oder anorganischen Säure bei Raumtemperatur in die gewünschte Furanverbiindung übergeführt werden kann.

Die erfindungsgemässe Herstellung von Furanverbindungen ist für die chemische Industrie von beachtlicher Bedeutung, da viele der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen als Medikamente, Bakterizide, Desinfektionsmittel oder als Zwischenprodukte für viele synthetische Verbindungen Verwendung finden. Das erfindungsgemässe Verfahren ist für die industrielle Verwendung daher von grosser Bedeutung, weil damit das Endprodukt in sehr guten Ausbeuten anfällt. Im besondern eignet sich das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch aktiven Furylsteroiden, welche nach bekannten Methoden nicht oder nur in geringer Menge erhältlich sind.

Beispiele für nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltene Steroidderivate können mit der folgenden Formel dargestellt werden:
EMI3.1
worin Q -CH2, -CHOH oder CHOX Y und Y' -H oder OH und
EMI3.2
bedeuten fehlt Y so befindet sich zwischen den Stellungen 4 und 5 oder 5 und 6 eine Doppelbindung, ferner können im Molekül noch Doppelbindungen zwischen den Stellungen 14 und 15 und/oder 16 und 17 auftreten und zwar in der Weise, als im Molekül der Rest Y' fehlt eine Doppelbindung zwischen den Stellungen 14 und 15 und wenn im Molekül der Rest Z 23 CH bedeutet eine Doppelbindung zwischen den Stellungen 16 und 17. Das Zeichen ( ) steht für die allgemeine Angabe der - bzw. B-Konfiguration.

Es kommen dabei natürlich auch solche Verbindungen der obgenannten Formel in Frage, welche funktionelle Modifikationen aufweisen, z.B. inklusive die Acylate und Glycoside. So kann z.B. jede Hydroxylgruppe in der Verbindung ausgenommen solche in 5- oder 14-Stellung durch ein Acylradikal ersetzt sein. Die dazu erforderlichen Acylierungsmittel leiten sich vorzugsweise von Carbonsäuren bis zu 12 C-Atomen ab. Ausserdem kann die Hydroxylgruppe in 3-Stellung mit einem Zuckerrest verbunden sein und dabei eine Glycosidbindung bilden. Der besagte Zucker umfasst Mono-, Di-, Tri- und Tetraglycoside, dabei enthält jedes Glycosilradikal 1-4 Zuckereinheiten, welche aus der folgenden Gruppe gewählt sind: Glycose, Fructose, Digitoxose, Digitalose, Diginose, Rhamnose, Talomethylose, Antiarose, Allomethylose, Thevetose, Acovenose, Acofriose, Cymarose, Sarmentose, Oleandrose und Boivinose.

Erfindungsgemäss können die genannten Steroide aus ,-ungesättigten y-Lactonen der folgenden Formel hergestellt werden:
EMI3.3

In dieser Formel bedeuten Q, X, Y, Y' und Z dieselbe Bedeutung wie weiter oben angegeben. Eine Doppelbindung kann sich zwischen den Stellungen 4- und 5oder 5- und 6- befinden, wenn das Radikal Y fehlt; ferner können sich eine oder zwei Doppelbindungen zwischen den Stellungen 14- und 15- und/oder 16- und 17befinden. Wenn eine Doppelbindung zwischen den Stellungen 14- und 15- vorhanden ist, so fehlt das Radikal Y'; ist dagegen eine Doppelbindung zwischen den Stellungen 16 und 17 vorhanden, so bedeutet Z # CH; und das Zeichen (#) steht für die allgemeine Angabe der &alpha;- bzw. ss-Konfiguration.

Als Beispiele für erfindungsgemäss in Frage kommende Ausgangsmaterialien seien die folgenden genannt: 3P,14-Dihydroxy-SP-card-20(22)-enolid (Digitoxigenin), 3 -Oxo- 14-hydroxy-5i-card -20(22)-enolid, 3&alpha;,14-Dihydroxy-5ss-card-20(22)-enolid, 3ss,14-Dihydroxy-5&alpha;-card-20(22)-enolid (Uzarigenin), 3-Oxo-14-hydroxy-5&alpha;-card-20(22)-enolid, 3&alpha;,14-Dihydroxy-5&alpha;

;-card-20(22)-enolid (Urezigenin), 3ss,5,14-Trihydroxy-5ss-card-20(22)-enolid (Periplogenin), 3ss,14,16ss-Trihydroxy-5ss-card-20(22)-enolid (Gitoxygenin), 3,14,16p-Trihydroxy- 19-oxo-5X-card-20(22)-enolid (Adonitoxygenin), 3ss,5,14-Trihydroxy-19-oxo-5ss-card-20(22)-enolid (Strophanthidin), 38,5,14,1 9-Tetrahydroxy-51-card-20(22)-enoIid (Strophanthidol), 3fi,14-Dihydroxy- I 9-oxo-5a-card-20(22)-enolid (Corotoxygenin), 3ss,14,19-Trihydroxy-5&alpha;-card-20(22)-enolid (Coroglaucigenin), 3ss-Hydroxy-5ss,17&alpha;-card-20(22)-enolid, 3P,5,1 4-Trihydroxy-SP,1 7r,-card-20(22)-enolid (Alloperiplogenin), 3ss,5,14-Trihydroxy-19-oxo-5ss,17&alpha;

;-card-20(22)-enolid (Allostrophanthidin), 3-Oxo-14-hydroxycarda-4,20(22)-dienolid, 3ss-Hydroxy-5ss-carda-14,20(22)-dienolid, 3ss,14-Dibydroxy-5ss-carda-5,20(22)-dienolid, 3P,1 6P-Dihydroxy-Sp-carda- 14,20(22)-dienolid, 3ss-Hydroxy-5ss,14&alpha;-card-20(22)-enolid, 3-Hydroxy-5-carda- 14,20(22)-dienolid, 3ss-Hydroxy-5ss-carda-14,16,20(22)-trienolid, Digitoxygenin 3-Monodigitoxosid, Digitoxigenin 3 Didigitoxosid und Digitoxin Glycosid A.

Im Ausgangsmaterial vorhandene Hydroxygruppen sind meistens acyliert und werden gleichzeitig mit der Re duktion des Lactonringes in die freie Hydroxylgruppe abgewandelt. Dabei können, wenn erwünscht, die Hydroxylgruppen im erhaltenen Furylsteroid wieder acyliert werden. Gelegentlich werden Oxogruppen in 3-, 16 u./oder l9-Stellung durch erfindungsgemäss angewandte Reduktionsmittel in Hydroxygruppen reduziert. Wenn eine solche Reduktion von Oxogruppen unerwünscht ist so können diese geschützt werden, z.B. mittels Ketallisation mit einem niederen Alkanol wie z.B. (Methanol, Äthanol), Äthylenglycol, Propylen-glycol oder Propan -1,3-diol. Diese Reaktionen können auf an sich bekannte
Art und Weise durchgeführt werden.

Als Beispiele für erfindungsgemäss erhältliche Furyl steroide seien die folgenden genannt:
17ss(3-Furyl)-5ss,14ss-androstan-3ss,14-diol,
14-Hydroxy-17ss-(3-furyl)-5ss,14ss-androstan-3-on, 17ss-(3-Furyl)-5ss,14ss-androstan-3&alpha;,14-diol,
17ss-(3-Furyl)-5&alpha;,14ss-androstan-3ss,14-diol,
14-Hydroxy- 17ss-(3-furyl)-5z,14,8-androstan-3-on,
17ss-(3-Furyl)-5&alpha;,14ss-androstan-3&alpha;,14-diol,
17P-(3 -Furyl)-SP,1 4P-andro stan-3B,5,14-triol,
17ss-(3-Furyl)-5ss,14ss-androstan-3ss,14,16ss-triol, 3ss,14,16ss-Trihydroxy-17ss-(3-furyl)-5ss,14ss-androstan -19-al, 3ss,5,14-Trihydroxy-17ss-(3-furyl)-5ss,14ss-androstan-19-al,
17ss-(3-Furyl)-5ss,14ss-androstan-3ss,5,14,19-tetraol, 3ss,14-Dihydroxy-17ss-(3-furyl)-5&alpha;,14ss-androstan-19-al,
178-(3-Furyl)-5a.l 4P-androstan3P,14, 19-triol,
17&alpha;-(3-Furyl)-5ss,14ss-androstan-3ss-ol,
17&alpha;

;-(3-Furyl)-5ss,14ss-androstan-3ss,5,14-triol, 3ss,5,14-Trihydroxy-17&alpha;-(3-furyl)-5ss,14ss-androstan-19-al,
17ss-(3-Furyl)-14ss-androst-4-en-3-on, 178-(3-Furyl)-5B-androst-14-en-3B-ol,
17ss-(3-Furyl)-5ss,14ss-androst-5-en-3ss,14-diol, 17ss-(3-Furyl)-5ss-androst-14-en-3ss,16ss-diol, 17ss-(3-Furyl)-5ss-androstan-3ss-ol, 17-(3-Furyl)-5fi,14,3-androst- 16-en-3p- 14-diol, 17ss-(3-Furyl)-5ss-androst-14-en-3ss-ol, 17-(3-Furyl)-5ss-androsta-14,16-dien-3ss-ol, 17ss-(3-Furyl)-5ss,14-androstan-3ss, 14-diol 3-Monodigitoxosid, 17ss-(3-Furyl)-5ss,14ss-androstan-3ss,14-diol 3-Didigitoxosid, 17ss-(3-Furyl)-5ss,14ss-androstan-3ss,14-diol Tridigitoxosid und 17ss-(3-Furyl)-5ss,14ss-androstan-3ss,14-diol 3-Tridigitoxosyl-monoglycolsid.

Die oben erwähnten Furylsteroide finden Verwendung als androgen- oder anabolwirkende Mittel oder als wachstumsfördernde Mittel. Diese Mittel können in ver schiedenen an und für sich bekannten Weisen zur An wendung gelangen, wie z.B. in Form von Tabletten. Sie können auch dem Futter zugemischt werden, um das Wachstum verschiedener Haustiere zu beeinflussen. Viele unter den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen beispielsweise das 4'-Methylfuro[3',2: 2,3]-5&alpha;-androst-2- -en-17ss-ol-acetat können als antiestrogene Mittel und das 3,4-Dimethoxy-4'-17-dimethylforo[2',3' : 6,7]-#6-morphi- nan als seditatives Analgetikum oder als Hustenmittel
Verwendung finden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung be schränken sie aber in keiner Weise. Gewichtsteile ver halten sich zu Volumteilen wie Gramm zu Milliliter. Die
Temperaturen sind in Celsius Graden angegeben. Ab kürzungen sind auf konventionelle Art wiedergegeben. Beispiel I
EMI4.1

Zu einer Lösung von 4 Gewichtsteilen 3-Methyl -2,4,5,6,7,7a-hexahydro-benzofuran-2-on in 10 Volumteilen trockenem Tetrahydrofuran werden tropfweise 21 Volumteile einer 1 9,8%igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in trockenem Tetrahydrofuran unter Rühren und einer Stickstoffatmosphäre bei -20 bis - 250C addiert. Die erhaltene Mischung wird anschliessend während 30 Minuten weiter gerührt.

Zu der Reaktionsmischung werden dann weiter 5 Volumteile 2-n Schwefelsäure und anschliessend eine kleine Menge Wasser gegeben, worauf mit Äther extrahiert wird. Den Ätherextrakt wäscht man dann mit einer Natriumbicarbonatlösung und Wasser und trocknet dann über wasserfreiem Natriumsulfat, worauf der Äther abgedampft wird. Den Rückstand chromatographiert man über neutraler Aluminiumerde (Aktivität II). Man erhält so 1,64 Gewichtsteile an 3-Methyl -4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran als farbloses öl mit einem Siedepunkt von 550C/8 mm Hg.

nD20 1,4896.

UV:#maxHeptan 222,5 m (@ : 6280) IR: v Fia'x" 1645, 1574, 890, 725 cm-1.

Analyse für C9H11O:
Berechnet: C 79,37 H 8,88
Gefunden: C 79,71 H 9,12
Dazu gewinnt man noch 0,65 Teile an unverbrauchtem Ausgangsmaterial.

Beispiel 2
EMI4.2

Zu einer Lösung von 2,08 Gewichtsteilen dl-3,8a-Di methyl-trans-2,4,4a,5,6,7,8,8a,9,9a-decahydronaphtho[2,3- b]furan-2-on in 25 Gewichtsteilen trockenem Tetrahydrofuran werden tropfenweise 25 Volumteile einer 23,6%igen Diisobutylaluminiumhydridlösung in trockenem Tetrahydrofuran unter Rühren und einer Stickstoffatmosphäre bei -20 bis - 250C gegeben, wobei die erhaltene Mischung bei der gleichen Temperatur noch während 30 Min. weiter gerührt wird. Man arbeitet dann weiter wie in Beispiel 1 beschrieben und kristallisiert das Rohprodukt aus Pentan um und erhält so 1,504 Gewichtsteile dl -3,8a-Dimethyl-trans- 4,4a,5,6,7,8,8a,9 - octahydronaphtho [2,3-b]furan als farblose Prismen mit einem Schmelzpunkt von 35-37,50C.

UV: #maxHeptan 225,5 m, (E : 6860).

IR: v mFfl1 1645, 1570, 757, 728 cm-1.

Analyse für C14H25O:
Berechnet: C 82,30 H 9,97
Gefunden: C 82,24 H 10,03
Dazu werden noch 0,27 Gewichtsteile an unverbrauchtem Ausgangsmaterial zurückgewonnen.

Das für dieses Beispiel in Frage kommende Ausgangsmaterial kann z.B. hergestellt werden, indem man dl-9 -Methyl-trans-decalon [W. Nagata und I. Kikkawa: Chem. Farm. Bull. (Tokio), 11, 289 (1963)] mit Pyrrolidin in Benzol unter Rückfluss kocht und das resultierende Produkt einer Alkylierung mit Äthyl-x-brompropionat unterwirft, worauf man es mit 5%igem methanolischem Kaliumhydroxyd hydrolysiert und dann die erhaltene Ketosäure mit Natriumacetat enthaltendem Essigsäureanhydrid unter Rückfluss kocht. Das Produkt aus Äther umkristallisiert ergibt farblose Plättchen mit einem Smp.

von 80-810C.

Beispiel 3
EMI5.1

Zu einer Lösung von 3,8 Gewichtsteilen dl-3,8a-Dimethyl-trans -2,4,4a,5,6,7,8,8a,9,9a-decahydronaphtho[2,3 bafuran-2-on in 50 Volumteilen trockenem Tetrahydrofuran werden tropfweise 16,3 Volumteile einer 6,7%igen Diäthylaluminiumhydridlösung in trockenem Tetrahydrofuran unter Rühren und einer Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von -20 bis - 250C gegeben. Die erhaltene Mischung wird danach bei gleicher Temperatur noch während 30 Min. weiter gerührt. Man arbeitet dann weiter wie in Beispiel 1 beschrieben und kristallisiert dann das erhaltene Rohprodukt aus Pentan um, wobei man 1,63 Gewichtsteile an dl-3,8a-Dimethyl-trans-4,4a,5,6,7,8, 8a,9-octahydronaphtho[2,3-b]furan erhält, welches Produkt identisch mit dem gemäss Beispiel 2 erhaltenen Produkt ist.

Dazu werden noch 1,18 Teile an unverbrauchtem Ausgangsmaterial zurückgewonnen.

Beispiel 4
EMI5.2

Zu einer Lösung von 11,0 Gewichtsteilen dl-3,8a-Dimethyl-trans -2,4,4a,5,6,7,8,8a,9,9a-decahydronaphtho[2,3 b]furan-2-on in 150 Volumteilen trockenem Tetrahydrofuran werden portionenweise unter Rühren 1,9 Gewichtsteile Lithiumaluminiumhydrid bei einer Temperatur von - 50 bis - 600C gegeben. Die erhaltene Mischung wird danach bei gleicher Temperatur noch während einer Stunde weitergerührt. Man arbeitet dann weiter wie in Beispiel 1 beschrieben und erhält sodann 1,0 Gewichtsteile an dl-3,8a - Dimethyl-trans-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydrona- phthot2,3-b]furan, welches Produkt identisch mit dem gemäss Beispiel 2 erhaltenen Produkt ist.
EMI5.3

Zu einer Lösung von 7,8 Gewichtsteilen 4-3,5p,8fi-Tri- methyl - 2,4,5,5ax,6,7,8,8ao:,9,9a- decahydroazuleno[5,6-b] furan-2-on in 100 Volumteilen trockenem Tetrahydrofuran werden tropfenweise 24,4 Volumteile einer 19,3%igen Diisobutylaluminiumhydridlösung in trockenem Tetrahydrofuran unter Rühren und einer Stickstoffatmosphäre bei -20 bis - 250C gegeben. Die erhaltene Mischung wird dann bei gleicher Temperatur noch während 30 Minuten weitergerührt. Die folgenden Arbeitsschritte geschehen wie bereits in Beispiel 1 beschrieben, wobei 1,5 Gewichtsteile L-3,5P,8P-Trimethyl -4,5,5aa,6,7,8,8aa,9- -octahydro-azuleno[5,6-b]furan als farbloses öl mit einem Siedepunkt von 11 00C/ 1,5 mm Hg erhalten werden.

nD20 1,5114.

W )1, HleaPtan 225 m (E : 6980).

IR: v mialxm 1642, 1570, 760, 725 cm-l.

Analyse für ClsH22O
Berechnet: C 82,51 H 10,16
Gefunden: C 82,77 H 10,32
Dazu werden noch 1,4 Gewichtsteile an unverbrauchtem Ausgangsmaterial zurückgewonnen.

Das für dieses Beispiel in Frage kommende Ausgangsmaterial kann z.B. hergestellt werden, indem man 8ss-Dimethyl-3asc,8aa-pe}hydroazulen-5-on [K. Takeda, H. Minato, T. Terasawa und C. Yanaihara: Chem.

Pharm. Bull. (Tokio), 13, 942 (1965)] mit Pyrrolidin in Benzol unter Rückfluss kocht und das resultierende Produkt einer Alkylierung mit Äthyl-a-brompropionat unterwirft, worauf man es mit 5%igem methanolischem Kaliumhydroxyd hydrolysiert und dann die erhaltene Ketosäure mit Natriumacetat enthaltendem Essigsäureanhydrid unter Rückfluss kocht. Das Produkt aus Petroläther umkristallisiert ergibt farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 100-1010C.

Beispiel 6
EMI6.1

Zu einer Lösung von 3 Gewichtsteilen 3,4-Dimethoxy -4',17-dimethyl-2',5'-dihydrofuran[2',3' : 6,7]-morphinan -5'-on in 40 Volumteilen trockenem Tetrahydrofuran werden tropfweise 20 Volumteile einer 1 1,8%igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in trockenem Tetrahy- drofuran unter Rühren und einer Stickstoffatmosphäre bei -20 bis - 250C gegeben. Die erhaltene Mischung wird bei dieser Temperatur noch 30 min. lang weitergerührt. Anschliessend wird wie in Beispiel 1 beschrieben weiter gearbeitet, wobei 3,4-Dimethoxy-4', 17-dimethyl- furo[2',3' : 6,7]-A6-morphinan als farbloses öl erhalten wird.

IR: &gamma;maxFilm 1649, 1565 cm-1.

Das für dieses Beispiel in Frage kommende Ausgangsmaterial kann beispielsweise hergestellt werden, indem man 3,4-Dimethoxy-6-acetoxy-17-methyl-morphinan-7-on (Yakugaku Zasshi, 82, 1512 (1962)) mit Äthyl-&alpha;-brom- propionat der Reformatskyreaktion unterwirft und das erhaltene Rohprodukt an Aluminiumerde chromatographiert. Das erhaltene Produkt ergibt aus einer Chloroform/Methanol-Mischung umkristallisiert farblose Prismen vom Schmelzpunkt 158 C.

Beispiel 7
EMI6.2

Zu einer Lösung von 48,5 Gewichtsteilen 3ss,14-Dihy- droxy-Sp-card-20(22)-enolid (Digitoxygenin) in 1000 Volumteilen trockenem Tetrahydrofuran werden tropfweise 317 Volumteile einer 19,3%igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in trockenem Tetrahydrofuran unter Rühren und einer Stickstoffatmosphäre bei - 20 bis - 250C gegeben. Die erhaltene Mischung wird bei dieser Temperatur noch 30 Min. lang weitergerührt. Anschliessend arbeitet man nach den in Beispiel 1 angegebenen Vorschriften weiter und erhält 28 Gewichtsteile 17WB-(3- -Furyl)-5ss,14ss-androstan-3ss,14-diol, welches aus Chloroform umkristallisiert in farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 208-2090C anfällt.

UV: #maxC2H5OH 212,5 m (@ : 4590).

IR: &gamma;maxCHCl3 1580, 1504, 870 cm-1.

Analyse für C33H34O3:
Berechnet: C 77,05 H 9,56
Gefunden: C 76,76 H 9,67
Dazu werden noch 26,1 Gewichtsteile an unverbrauchten Ausgangsmaterialien zurückgewonnen.

Beispiel 8
EMI7.1

Zu einer Lösung von 50,0 Gewichtsteilen 3ss,16p-Di- acetoxy-14-hydroxy-5ss-card-20(22)-enolid (Gitoxygenin) in 350 Volumteilen trockenem Tetrahydrofuran werden tropfweise 350 Volumteile einer 17,3%igen Diisobutylaluminiumhydridlösung in trockenem Tetrahydrofuran unter Rühren und einer Stickstoffatmosphäre bei - 20 bis - 250C gegeben. Die erhaltene Mischung wird bei dieser Temperatur noch 30 Min. lang gerührt. Anschliessend wird wie in Beispiel 1 beschrieben weiter gearbeitet. Man erhält dabei aus Chloroform umkristallisiert 18,5 Gewichtsteile 17ss-(3-Furly)-5ss,14ss-androstan-3ss,14,16ss-triol als farblose Prismen mit einem Schmelzpunkt von 2472490C (zers.).

UV: #maxC2H5OH 212,5 m (# : 5340).

IR: v eHaels 1580, 1504, 871 cm-1.

Analyse für C23H3404 ¸ 1/z H2O:
Berechnet: C 72,20 H 9,14
Gefunden: C 72,67 H 9,13
Dazu werden noch 15,5 Gewichtsteile an unverbrauchtem Ausgangsmaterial zurückgewonnen.

Beispiel 9
EMI7.2

Zu einer Lösung von 18,0 Gewichtsteilen 3ss-Acetoxy- -5s-carda-14,20(22)-dienolid (hergestellt nach der Methode beschrieben in Helv. Chim. Acta, 43, 145 (1960), Smp.

182-1840C) in 250 Volumteilen trockenem Tetrahydrofuran werden tropfenweise 79 Volumteile einer 20,2%igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in trockenem Tetrahydrofuran unter Rühren und einer Stickstoffatmosphäre bei -20 bis - 250C addiert. Die erhaltene Mischung wird bei dieser Temperatur noch während 30 min.

weitergerührt'. Die Weiterverarbeitung geschieht wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei als Endprodukt 11,0 Gewichtsteile 17ss-(3-Furyl)-5ss-androst-14-en-3ss-ol in farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 140-1420C (umkristallisiert aus Äthanol) und 0,84 Gewichtsteile 3ss- -Acetoxy-17ss-(3-furyl)-5ss-androst-14-en als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 145-1480C (umkristallisiert aus Äthanol) anfallen.

Analyse für C25H5403 (Acetat):
Berechnet: C 78,49 H 8,96
Gefunden: C 78,33 H 8,93
Dazu werden noch 4,5 Gewichtsteile Ausgangsmaterialien zurückgewonnen, Beispiel 10
EMI8.1

Zu einer Lösung von 2,18 Gewichtsteilen 3ss-Acetoxy -5ss,14&alpha;-card-20(22)-enolid, welches sich aus 3ss-Hydroxy -Sp.14z-card-20(22)-enolid (hergestellt nach der Methode beschrieben in Chem. Pharm. Bull. (Tokio), 13, 312, (1965), Smp. 224-2250C) durch konventionelle Acylierung ableitet, in 40 Volumteilen trockenem Tetrahydrofuran werden tropfenweise 18,8 Volumteile einer 20,2%igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in trockenem Tetrahydrofuran unter Rühren und einer Stickstoffatmosphäre bei -20 bis - 250C gegeben. Die erhaltene Mischung wird bei dieser Temperatur noch während 30 Min. weitergerührt.

Die weiteren Reaktionsfolgen werden wie in Beispiel 1 bexchrieben durchgeführt, wobei man 0,85 Gewichtsteile 17ss-(3-Furyl)-5ss-androstan-3ss-ol in farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 128-130 C (umkristallisiert aus Äthanol) und 0,40 Gewichtsteile 3ss -Acetoxy-17ss-(3-furyl)-5ss-androstan in farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 123-1250C (umkristallisiert aus Äthanol) erhält.

Analyse für C2sHa603 (Acetat):
Berechnet: C 80,65 H 10,01
Gefunden: C 80,61 H 10,09 Beispiel 11
EMI8.2

Zu einer Lösung von 3,0 Gewichtsteilen 3p-Acetoxy- -14-hydroxy-5,3-carda- 16,20(22)-dienolid (hergestellt nach der Methode beschrieben in Helv. Chim. Acta. 29, 718 (1946). Smp. 207-2080C) in 60 Volumteilen trockenem Tetrahydrofuran werden tropfenweise 23 Volumteile einer 20,2%igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in trockenem Tetrahydrofuran unter Rühren und einer Stickstoffatmosphäre bei -20 bis -25 C gegeben. Anschliessend wird die erhaltene Mischung bei dieser Temperatur noch ganze 30 min. weitergerührt. Die weitern Synthesenschritte erfolgen nach den in Beispiel 1 angeführten Vorschriften.

Dabei erhält man 0,55 Gewichtsteile 17-(3 -Furyl)-5ss,14-androst-16-en-3ss,14-diol in Form von farblosen Prismen, welche umkristallisiert aus Chloroform -Äther bei 120-1310C schmelzen und 0,50 Gewichtsteile 3ss-Acetoxy-17-(3-furyl)-5ss,14ss-androst-16-en-14-ol in Form von farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 145-1 480C (umkristallisiert aus Chloroform-Äther) erhält.

Analyse für C23H2O4 (Acetat):
Berechnet: C 77,49 H 9,05
Gefunden: C 77,17 H 9,11 Beispiel 12
EMI9.1

Zu einer Lösung von 6,3 Gewichtsteilen 3ss,16ss-Di- acetoxy-5ss-carda-14,20(22)-dienolid (hergestellt nach der in Helv. Chim. Acta, 42, 977 (1959) beschriebenen Methode, Smp. 158-1600C/187-1900C) in 50 Volumteilen trockenem Tetrahydrofuran werden tropfweise 21,1 Volumteilen einer 20,2%igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in trockenem Tetrahydrofuran unter Rühren und einer Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von -20 bis - 250C gegeben. Die erhaltene Mischung wird bei derselben Temperatur noch während 30 min. weiter gerührt. Die weitern Verfahrensschritte erfolgen nach der schon in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise.

Man erhält dabei 2,0 Gewichtsteile 17ss-(3-Furyl)-5ss-androst-14- -en-3ss,16ss-diol in farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 168-1710C.

Analyse für C23H3203:
Berechnet: C 77,49 H 9,05
Gefunden: C 77,53 H 9,11 Beispiel 13
EMI9.2

Zu einer Lösung von 5,25 Gewichtsteilen 3ss-Hydroxy- -5ss,17&alpha;-card-20(22)-enolid (hergestellt nach der in Chem.

Parm. Bull. (Tokyo), 13, 312 (1965) beschriebenen Verfahren, Smp. 198-200 C) in 100 Volumteilen trockenem Tetrahydrofuran werden tropfenweise 28,8 Volumteile einer 20,2%igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in trockenem Tetrahydrofuran unter Rühren und einer Stickstoffatmosphäre bei -20 bis - 250C gegeben. Die erhaltene Mischung wird danach bei derselben Temperatur noch 30 min. weiter gerührt. Die weitern Verfahrensschritte erfolgen wie in Beispiel 1 beschrieben. Das erhaltene Rohprodukt aus Äthanol umkristallisiert ergibt 3,6 Gewichtsteile 17a-(3-Furyl)-SP,14lss-androstan-3B-ol in farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 152l53,5CC.

Analyse für C25H34O5:
Berechnet: C 80,65 H 10,01
Gefunden: C 80,37 H 10,03
Dazu werden noch 1,5 Gewichtsteile an unverbrauchtem Ausgangsmaterial zurückgewonnen.

Beispiel 14
EMI10.1

Zu einer Lösung von 7,65 Gewichtsteilen 38-Hydroxy -5P-carda-14,16,20(22)-trienolid hergestellt nach der in Chem. Pharm. Bull. (Tokio), 13, 312 (1965) beschriebe- nen Methode Smp. 209-211 0C, in 100 Volumteilen trokkenem Tetrahydrofuran werden tropfweise 33,3 Volumteile einer 20,2%igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in trockenem Tetrahydrofuran unter Rühren und einer Stickstoffatmosphäre bei -20 bis - 250C gegeben, wobei die so erhaltene Lösung bei der erwähnten Temperatur noch während 30 Min. weiter gerührt wird.

Die weitere Verarbeitung erfolgt nach den in Beispiel 1 angeführten Angaben. Man erhält so 3,2 Gewichtsteile 17-(3-Furyl)-5B-androst- 14,16-dien-3113-ol in farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 145-1470C.

Analyse für C23H36O2:
Berechnet: C 81,61 H 8,93
Gefunden: C 81,65 H 9,03
Gleichzeitig werden noch 3,15 Gewichtsteile an unverbrauchtem Ausgangsmaterial wiedergewonnen.
EMI10.2

<tb>

<SEP> Beispiel <SEP> 15 <SEP> 0
<tb> <SEP> 10 <SEP> in
<tb> <SEP> OB <SEP> ROH
<tb> <SEP> //
<tb> <SEP> 0
<tb> <SEP> o
<tb> ¸ <SEP> OH <SEP> 0 <SEP> o <SEP> OH
<tb>
3 - Oxo - 14- hydroxycarda-4,20(22)-dienolid erhalten nach der in Yakugaku Zhasshi, 80, 1314 (1960) beschriebenen Methode Smp. 23 1-2370C) wird in an sich bekannter Art und Weise einer Ketallisation unterworfen, beispielsweise mittels Kochen unter Rückfluss in Äthylenglycol und p-Toluolsulfonsäure enthaltendem Benzol, wobei 3,3 -Äthylendioxy- 14-hydroxy-carda-5,20(22)-dienolid als farblose ölige Substanz anfällt.

Zu einer Lösung von
17 Gewichtsteilen dieser Substanz in 60 Volumteilen trokkenem Tetrahydrofuran werden tropfweise 17,2 Volumteile einer 20,2%igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in trockenem Tetrahydrofuran unter Rühren und einer Stickstoffatmosphäre bei - 20 bis - 250C addiert und das erhaltene Mischgut noch während 30 min. bei der gleichen Temperatur weitergerührt. Die weiter Verarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 angedeutet, wobei 0,25 Gewichtsteile 3,3 -Äthylendioxy-170-(3-furyl)- 14,B-androst- -5-en-14-ol in Form von farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 136-1380C (umkristallisiert aus Äther) und 0,35 Gewichtsteile 14-Hydroxy- 17P-(3-furyl)-149- -androst-4-en-3-on als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 184-1860C (umkristallisiert aus Äther) erhalten werden.

Analyse für C2DH3404 (Ketal):
Berechnet: C 74,57 H 8,87
Gefunden: C 74,95 H 8,60
Des 3,3-Äthylendioxy-17ss-(3-furyl)-17ss-androst-5-en -14-ol wird quantitativ in das 14-Hydroxy-17ss-(3-furyl)- -14P-androst-4-en-3-on übergeführt, indem man ersteres auf bekannte Art mit Säure behandelt.

Daneben werden noch 1,45 Gewichtsteile an unverbrauchtem Ausgangsmaterial zurückgewonnen.

Beispiel 16
EMI11.1
30,5,14 -Trihydroxy - 19-oxo-5ss-card- 20(22) - enoiid (Strophanthidin) wird mit p-Toluolsulfonsäurehaltigem Äthylenglykol zu 3ss,5,14-Trihydroxy-19,19-äthylendioxy -5A-card-20(22)-enolid umgesetzt. Zu einer Lösung von 1,9 Gewichtsteilen der erhaltenen Verbindung in 20 Volumteilen trockenem Tetrahydrofuran werden tropfenweise 14,8 Volumteile einer 20,2%igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in trockenem Tetrahydrofuran unter Rühren und einer Stickstoffatmosphäre bei -20 bis 250C addiert. Die erhaltene Mischung wird bei dieser Temperatur noch während 30 min. weitergerührt. Die weitere Verarbeitung geschieht nach den in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsvorschriften.

Das erhaltene Rohprodukt aus einer Chloroform/Äthermischung umkristallisiert ergibt 0,97 Gewichtsteile an 3P,5,14-Trihydroxy- 17P-(3-furyl)- -51,S,14,,8-androstan-19-al in Form von farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 183-1850C.

Analyse für C2sHs2Q3
Berechnet: C 71,10 H 8,30
Gefunden: C 71,05 H 8,10
Die so erhaltene Verbindung kann auf an und für sich bekannte Art und Weise quantitativ in das entsprechende Aldehyd übergeführt werden, Beispiel 17
EMI12.1

Zu einer Lösung von 1,2 Gewichtsteilen 3ss,5,15-Tri- hydroxy-19-oxo-5ss-card-20(22)-enolid (Strophanthidin) in
20 Volumenteilen trockenem Tetrahydrofuran werden tropfenweise 11,8 Volumteile einer 20,2%igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in trockenem Tetrahydrofuran unter Rühren und einer Stickstoffatmosphäre bei - 20 bis - 250C gegeben. Die Mischung wird bei dieser Tem peratur noch 30 min. lang gerührt.

Man arbeitet weiter wie in Beispiel 1 beschrieben un derhält 0,8 Gewichtsteile 17ss-(3-Furyl)-5ss 14ss-andr@stan-38.5 14 19-tetraol in Form eines farblosen amorphen Pulvers.

IR: v eEa{els 1508, 1142, 1020, 977, 955, 890,870,840 cm-1.

In analoger Weise erhält man 17ss(3-Furyl)-5ss,14ss -androstan-3ss,5,14,19-teraol aus 3ss,5,14,19-Tetrahydroxy-5ss-card-20(22)-enolid (Strophanthidol) in 90%iger Ausbeute.

Beispiel 18
EMI12.2

<tb> <SEP> 0
<tb> <SEP> 10 <SEP> Wo
<tb> OH <SEP> OH
<tb> 0 <SEP> H
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> (Digitoxose <SEP> )3 <SEP> (T)igitoxose <SEP> )3
<tb>
Zu einer Lösung von 0,2 Gewichtsteilen Digitoxin in 140 Volumteilen trockenem Tetrahydrofuran werden tropfenweise 129 Volumteile einer 20,2%igen Lösung aus Diisobutylaluminiumhydrid in trockenem Tetrahydrofuran unter Rühren und einer Stickstoffatmosphäre bei -20 bis - 250C gegeben und die erhaltene Mischung bei dieser Temperatur noch 30 min. lang weiter gerührt. Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben weiter und kristallisiert das erhaltene Rohprodukt aus einer Methanol/Chloroformmischung um und erhält so 0,75 Gewichtsteile 17ss-(3-Furyl)-5ss,14ss-androstan-3ss,14-diol in Form eines farblosen Pulvers vom Schmelzpunkt 232-240 C.

Dazu werden noch 0,80 Gewichtsteilen an unreagiertem Ausgangsmaterial zurückgewonnen.

Beispiel 19
EMI13.1

Zu einer Lösung von 10,35 Gewichtsteilen 4'-Methyl -17ss-acetoxy-3,5'-dihydrofuro[3',2' : 2,3]-5&alpha;-androst-2-en- -5'-on in 150 Volumteilen trockenem Tetrahydrofuran werden tropfenweise 70 Volumteile einer 20,2%igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in trockenem Tetrahydrofuran unter Rühren und einer Stickstoffatmosphäre bei -20 bis -250C addiert. Die erhaltene Mischung wird dann bei dieser Temperatur noch 30 min.

gerührt. Es wird wie in Beispiel 1 beschrieben weiter gearbeitet, worauf das erhaltene Rohprodukt mit Essigsäureanhydrid-Pyridin acetyliert wird und aus Äther umkristallisiert 9,30 Gewichtsteile 4'-Methyl-17p-acetoxy- furo[3',2': 2,3]-5x-androst-2-en in Form von farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 155-1570C ergibt.

Durch Behandlung mit 5%igem methanolischem Caliumhydroxyd auf an sich bekannte Weise kann die erhaltene Verbindung quantitativ in das 4'-Methylfuro[3', 2' : 2,3]-5&alpha;-androst-2-en-17ss-ol übergeführt werden.

Das für dieses Beispiel in Frage kommende Ausgangsmaterial kann z.B. hergestellt werden, indem man 17,B- -Acetoxy-Sisc-androstan-3-on mit Pyrolidin in Benzol unter Rückfluss kocht und das resultierende Produkt einer Alkylierung mit Äthyl-&alpha;-brompropionat unterwirft, worauf man es mit 5%igem methanolischem Kaliumhydroxyd hydrolysiert und dann die erhaltene Ketosäure mit Natriumacetat enthaltendem Essigsäureanhydrid unter Rückfluss kocht, worauf man eine ölige Flüssigkeit erhält. Analyse für C24Hs403
Berechnet: C 77,80 H 9,25
Gefunden:

C 77,58 H 9,21
Beispiel 20
EMI13.2

In eine gerührte Lösung von 18 mg dl-3,8a-Dimethyl -5- methylen - 2,4,4a,x,5,6,8a,9,9a-octahydronaphtho[3,2- bjfuran-2-on in 0,3 ml bei -20 bis - 250C gekühltem wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde eine 17%ige Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in 0,086 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Stickstoff zutropfen gelassen und dann während weiteren 45 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde hernach zu 0,2 ml 2N-Schwefelsäure zugesetzt und während weiteren 15 Minuten bei -5 bis 50C gerührt. Danach wurde die Lösung in Eiswasser geschüttet und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit Wasser und dann mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, hernach getrocknet und zwecks Entfernung des Lösungsmittels abgedampft.

Durch chromatographische Reinigung über Tonerde des zurückgebliebenen Öles ergaben sich 15,8 ml dl-3,8a-Dimethyl-5-methylen-4,4a,5,6,8ass,9-hexahydronaphtho[2,3-b]furan in Form eines farblosen öles mit KP2mm bei 105 bis 1 100C Badtemperatur. Dieser Ertrag entsprach einer 94%igen Ausbeute.

IR: # maxCS2 3120,3030, 1650, 1285, 1270, 1120, 1040, 890,
740, 725 cm-1.

Die Retentionsdauer der gasflüssigen Chromatographie betrug 12,1 Minuten [in 1%igem Diäthylenglycolsuccinat: 1400C; Helium (lOOml/Min.)].

Das Produkt dieses Beispiels wurde als identisch mit Lindestren aus natürlicher Quelle befunden.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Furanderivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein α,ss-ungesättigtes γ- -Lacton mit einer Aluminiumverbindung der Formel MnAIRmH(n+3) -m worin M ein Alkalimetall, R eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, n 0 oder 1, m eine ganze Zahl von 0-3, wenn n 0 ist, oder 0-4, wenn n 1 ist, bedeuten in einem inerten Lösungsmittel reduziert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion bei einer Temperatur, die zwischen - 800C und der Rückflusstemperatur liegt, durchführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das inerte Lösungsmittel ein flüssiger Kohlenwasserstoff, ein Diniederalkyläther, Diglyme, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran oder Dioxan ist.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Aluminiumverbindung Diniederalkylaluminium ist.

4. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion in einer Atmosphäre eines inerten Gases durchgeführt wird.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Aluminiumverbindung ein Alkalimetallaluminiumhydrid ist.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das s"ss-ungesättigte y-Lacton ein solches der aliphatischen, alicyclischen oder heterocyclischen Reihe ist.

7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man aus entsprechenden sc,ss-ungesättigten y-Lactonen Furanderivate der folgenden Formeln EMI14.1 worin Q Methyl, Hydroxymethyl, Niederalkanoyl, Oxymethyl, Formyl oder Niederalkylen, Dioxymethyl; X a Hydroxymethylen, ss-Hydroxymethylen, α-Niedcralkan- oyloxymethylen, ss-Niederalkanoyloxymethylen, α-Gly- cosyloxymethylen mit bis zu 4 Zuckereinheiten, ss-Glycosyloxymethylen mit bis zu 4 Zuckereinheiten, Carbonyl oder Niederalkylendioxymethylen; Y und Y' Wasserstoff oder Hydroxy;

Z Methylen, α-Hydroxymethylen, ss-Hydroxymethylen, α-Niederalkanoyloxymethylen oder ss Niederalkanoyloxymethylen und das Zeichen (#) die allgemeine Bezeichnung für x- und ss-Konfigurationen bedeuten, wobei X eine Carbonylgruppe bei A4-ungesättigten Verbindungen ist und keine Carbonylgruppe im #5-ungesättigten Verbindungen ist, herstellt.

8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man aus entsprechenden α,ss-ungesättigten γ-Lactonen die folgenden Furanderivate herstellt: 17ss-(3-Furyl)-5ss,14ss-androstan-3ss,14-diol, 17ss-(3-Furyl)-5ss,14ss-androstan-3ss,14-diol-3-tridigitoxosid, 17ss-(3-Furyl)-5ss-androstan-3ss-ol, 3ss-Niederalkanoyloxy-17ss-(3-furyl)-5ss-androstan, 17α

;-(3-Furyl)-5ss,14ss-androstan-3ss-ol, 3ss,5,14-Trihydroxy-17ss-(3-furyl)-5ss,14ss-androstan-19-al, 3ss,5,14-Trihydroxy-17ss-(3-furyl)-19,19-niederalkylendioxy-5ss,14ss-androstan, 17ss(3-Furyl)-5ss,14ss-androstan-3ss,5,14,19-tetraol, 14-Hydroxy-17ss-(3-furyl)-14ss-androst-4-en-3-on, 3,3-Niederalkylendioxy-17ss-(3-furyl)-14ss-androst-5-en -14-ol, 17ss-(3-Furyl)-5ss,14ss-androstan-3ss,14,16ss-triol, 17ss-(3-Furyl)-5ss-androst-14-en-3ss-ol, 3ss-Niederalkanoyloxy-17ss-(3-furyl)-5ss-androst-14-en, 17ss-(3-Furyl)-5ss-androst-14-en-3ss,16ss-diol, 17-(3-Furyl)-5ss,14ss-androst-16-en-3ss,14-diol, 3ss-Niederalkanoyloxy-17-(3-furyl)-5ss,14ss-androst-16-en -14-ol, 17-(3-Furyl)-5ss-androsta-14,16-dien-3ss-ol, 4'-Methylfuro[3',2' : 2,3]-5α-androst-2-en-17ss-ol, 4'-Methyl-17ss-niederalkanoyloxyfuro[3',2' :

2,3] - 5α-an- drost-2-en und 3,4-Dimethoxy-4',17-dimethylfuro[2',3' : 6,7]-#6-mor- phinan.