CH505834A - Verfahren zur Herstellung von N6-substituierten Adenosin-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von N6-substituierten Adenosin-Derivaten

Info

Publication number
CH505834A
CH505834A CH580570A CH580570A CH505834A CH 505834 A CH505834 A CH 505834A CH 580570 A CH580570 A CH 580570A CH 580570 A CH580570 A CH 580570A CH 505834 A CH505834 A CH 505834A
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
adenosine
exo
sep
benzylidene
methyl
Prior art date
Application number
CH580570A
Other languages
English (en)
Inventor
Nat Thiel Max Dr Rer
Nat Winter Werner Dr Rer
Stach Kurt Ing Dr
Wolfgang Dr Med Schaumann
Karl Dr Med Dietmann
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim Gmbh filed Critical Boehringer Mannheim Gmbh
Priority claimed from CH1452767A external-priority patent/CH491932A/de
Publication of CH505834A publication Critical patent/CH505834A/de

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16Purine radicals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von N6-substituierten Adenosin-Derivaten
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Ver fahren zur Herstellung von N6-substituierten Adenosin Derivaten der Formel I
EMI1.1     
 worin R eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-,
Aryl oder Aralkyl-Gruppe und Z eine Cycloalkylidenoder Benzyliden-Gruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch Halogen oder einen Alkoxy-, Alkylthio-, Methylendioxy-, Alkyl- oder Trifluormethyl-Rest substituiert ist.



   Die Verbindungen zeichnen sich durch eine gute Herz- und Kreislaufwirksamkeit aus.



   Die Herstellung der neuen Substanzen erfolgt, indem man eine Verbindung der Formel II
EMI1.2     


<tb>  <SEP> II
<tb>  <SEP> zal <SEP> G <SEP> I2
<tb>  <SEP> R <SEP> N
<tb> 110 <SEP> Y
<tb>  <SEP> CZ
<tb>  in der Hal ein Halogenatom bedeutet, in alkalischer Lö sung erhitzt.



   Die als Ausgangssubstanzen verwendeten Verbindun gen der Formel II werden durch Umsetzung von Adeno sinketalen bzw. -acetalen der Formel II, in denen jedoch
R Wasserstoff bedeutet, mit üblichen N-Alkylierungs mitteln hergestellt. Eine bevorzugte Variante des Verfah rens besteht darin, dass man auf die Isolierung der Verbindungen der Formel II verzichtet, die Lösung schwach alkalisch stellt und kurze Zeit erwärmt. Man erhält auf diese Weise unmittelbar die Verbindungen der Formel I.



   Für den Fall, dass R eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe bedeutet, können die Verfahrensprodukte in üblicher Weise durch katalytische Hydrierung nachträglich in solche Substanzen der Formel I überführt werden, in denen R eine Alkylgruppe darstellt.



   In den nachfolgenden Beispielen ist das erfindungsgemässe Verfahren näher erläutert.  



   Beispiel I   
N -Methyl-2' 3, -O-betizylilen-adetiosin  - - Methoxy - exo - 2', 3' - 0 - benzyliden-adenosin-jodid       (hergestellt    aus 10 g exo-2',3'-O-Benzylidenadenosin) wird mit 52 ml 0.5 n-Natronlauge 15 Minuten zum Sieden erhitzt. Man extrahiert mit Chloroform. Der Eindampfrückstand des Chloroformextraktes wird mit Äther verrieben und dann abgesaugt. Ausbeute: 8,1 g   N6-Me-    thyl-exo-2',3'-O-benzyliden-adenosin vom Smp. 164 bis    1683    C.



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   l-Methyl-exo-      -2',3'-O-benzylidenadenosin-jodid    wird wie folgt hergestellt: 10 g exo-2',3'-O-Benzyliden-adenosin werden in    100    ml N-Dimethylacetamid aufgeschlämmt und mit
10 ml Methyljodid 18 Stunden gerührt. Man verdünnt mit 700 ml Äther und saugt das l-Methyl-exo-2',3'-O -benzyliden-adenosin-jodid ab, das ohne weitere Reini   gung    weiterverarbeitet wird.



   Beispiel   2       N'-Methyl-exo-2' .3' -(p-cllarhenzyliden)-adenosin   
In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, er hält man mit 77% der theor. Ausbeute aus   1-Methyl-      -exo-2',3'-O-p-chlorbenzyliden-adenosin-jodid    4 g N6   - Methyl - exo -2', 3' -0 - p-chlorbenzylidenadenosin vom    Smp. 155 bis 1570 C. Das als Ausgangsmaterial verwendete 1 -Methyl-exo-2',3 -O-p-chlorbenzyliden-adenosin-jo- did wird wie im Beispiel 1 aus   5 C    exo-2',3'-O-p-Chlorbenzyliden-adenosin durch Umsetzung mit 5 ml Methyljodid in 50 ml N-Dimethylformamid hergestellt.

  Die Herstellung des   oxo-2'.3'-p-Chlorbenzyliden-adenosins    erfolgt in folgender Weise: Zu einer Aufschlämmung von 60 g Adenosin in 600 ml Dimethylformamid gibt man bei   - 5    bis   0     C nacheinander 120 g p-Chlorbenzaldehyd-dimethylacetal u. 96 ml 6n Salzsäure in Dioxan.



  Die Lösung wird so lange bei   0     C gerührt, bis sie klar ist. Dann lässt man die Mischung 3 Tage im Eisschrank und einen Tag bei Raumtemperatur stehen. Danach wird die Reaktionsmischung unter Rühren in eine Lösung von 75 g Ammoncarbonat in 3 1 Wasser gegossen. Man saugt ab und wäscht mit Äther.



   Ausbeute: 47 g (54% d.Th.)   2',3'-O-(4-Chlorbenzyli-    den)-adenosin, Fp. über 2500 C (Zers.).



   Beispiel 3   
N6-Meth31-exo?'.3 3'-O-(3,4-dichlorbenzyliden)-adenosin
1.8 g rohes 1-Methyl-exo-2',3' 1-Methyl-exo-2',3'-0-(3,4-dichlorbenzyli-      den)-adenosin-jodid    werden mit 20 ml 2n Natronlauge und 20 ml Wasser 30 Minuten auf dem Wasserbad erhitzt. Nach dem Abkühlen extrahiert man mit Chloroform. Der Eindampfungsrückstand des Chloroformextraktes wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 0,7 g   Nc-Methyl-exo-2',3'-0-(3,4-dichlorbenzyliden)-ade-    nosin vom Smp.   177-178     C.



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   l-Methyl-exo-    -2'.3'-0-(3,4-dichlorbenzyliden)-adenosin wird auf folgende Weise hergestellt:    1,3    g   exo - 2',3' - 0 - (3,4-Dichlorbenzyliden)-adenosin    werden mit 20 ml N-Dimethylacetamid und 1,3 ml Methyljodid 12 Stunden gerührt. Man giesst die Reaktionsmischung in 300 ml Äther und saugt ab. Ausbeute: 1,8 g rohes   l-Methyl-exo-2',3'-0-(3,4-Dichlorbenzyliden)    - adenosin-jodid. Das exo-2',3'-0-(3,4-Dichlorbenzyliden)-ade- nosin wird folgendermassen hergestellt:
Zu einer Mischung von 13,4 g Adenosin, 140 ml Dimethylformamid und 30 g 3,4-Dichlorbenzaldehyd-dime thylacetat gibt man bei 0 C 25 ml 4,5n Salzsäure in
Dioxan. Man lässt 3 Tage bei   0     C stehen und giesst die Reaktionsmischung unter Rühren in Ammoniumcarbonatlösung.

  Man schüttelt mit wenig Chloroform durch und saugt ab. Ausbeute: 4,25 g (20%   d.Th.),    2',3'-0   -(3.4-Dichlorbenzyliden)-adenosin    vom Smp.   254-255     C.



   Beispiel 4
N6-Allyl-exo-2',3'-O-bentzyliden-adenosin
5 g   exo-2"3'.O-Benzylidenadenosin    werden in 40 ml N-Dimethyl-acetamid und 15 ml Allyljodid aufge schlämmt. Man rührt 3 Stunden, gibt 600 ml Äther zu und dekantiert vom ausgefällten öl, das aus rohem   1 -Al-      lyl-exo-2',3'-0-benzyliden-adenosin-jodid -O-benzyliden-adenosin-jodid besteht. Das Öl    wird in 10 ml Methanol gelöst und dann mit 100 ml   ln-    Natronlauge versetzt. Die Reaktionsmischung wird eine
Viertelstunde zum Sieden erhitzt. Man kühlt ab und extrahiert mit Äther. Beim langsamen Eindampfen scheiden sich Kristalle des   N6-Allyl-exo-2',3'.O.benzyliden.   



  -adenosins vom Smp. 103-1050 C. Ausbeute: 3 g (54% der Theorie).



   Beispiel 5    N8-A llyl-exo-2' ,3'-O-p-chlorben¯7yliden-Rdenosin   
In analoger Weise wie im Beispiel 4 beschrieben, erhält man aus exo-2"3'-O-p-Chlorbenzyliden-adenosin und Allyljodid ein öl, das durch Erhitzen in 10 ml Me    thanol und 100 ml ln Natronlauge in das N6-Allyl-exo-      - 2', 3'    - 0 - p - chlorbenzyliden - adenosin überführt wird, Smp.   123.1240    C.



   Beispiel 6    N6-Propyl-exo-2' ,3'-O- p-chlorbe)lzyliden-adenosin   
2,2 g N6-Allyl-exo-2',3'-0-p-chlorbenzyliden-adenosin (hergestellt gemäss Beispiel 5 werden in 50 ml Methanol gelöst und dann in Gegenwart von Raney-Nickel drucklos hydriert. Man filtriert, dampft ein und kristallisiert den Rückstand aus Benzol um. Ausbeute: 1,9 g   (83%    der Theorie) Nl;-Propyl-exo-2',3'-O-p-chlorbenzyliden- -adenosin vom Smp.   110.1120    C.



   Beispiel 7
N6-(n-Prnpyl)-exo-2' ,3'-O-benzylideti-adenosin
1,5 g   N6-Allyl-2',3-0-benzyliden-adenosin    (hergestellt gemäss Beispiel 4 werden in analoger Weise wie in Beispiel 6 beschrieben katalytisch hydriert. Ausbeute: 0,8 g (53% d.Th.)   No-(n-Propyl)-exo-2',3'-O-benzyliden-    -adenosin vom Smp. 140-1410 C.

 

   Beispiel 8
N-Methyl-exo-2 3, -O-ii-chlorheizzylldet-adenosin
3,5 g   1-Methyl-exo-2',3'.O.m.chlorbenzyliden-adeno.   



  sin-jodid werden in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben mit 0,5 n Natronlauge behandelt. Ausbeute: 1,6 g (52% d.Th.) N6-Methyl-exo-2',3'-0-m-chlorbenzy- liden-adenosin vom Smp. 172-1730 C.



   Das Ausgangsmaterial wird in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben aus 3 g   exo-2',3'-O-m-Chlorben-    zyliden-adenosin und Methyljodid hergestellt. Das exo   -2'.3 '-O-m-Chlorbenzyliden-adeno sin    wird wie im Bei  spiel 2 beschrieben aus Adenosin und 3-Chlorbenzaldehyd- dimethylacetal hergestellt.



   In analoger Weise erhält man die folgenden Verbindungen:   N6-Methyl-2',3 ' -0-cyclohexyliden-adenosin      No-Propyl-2'      ,3    '   -O-cyclohexyliden-adenosin    N6-Allyl-2',3'-O-cydohexyliden-adenosin   N6-Isobutyl-exo-2' ,3 O-benzyliden-adenosin N6-Benzyl-exo-2',3'-O-benzyliden-adenosin N-6-,B -Phenäthyl-exo-2' ,3 '-benzyliden-adenosin    N6-Cyclopropyl.exo.2"3 -0-benzyliden-adenosin N6-Isobutyl-2',3   '-0-cyclohexyliden-adenosin      N6.(Isopropyl).exo-2',3'    -O-p-chlorbenzyliden-adenosin   N6-(Isobutyl)-exo-2'      ,3'    -O-p-chlorbenzyliden-adenosin   N6-Benzyl-exo-2' ,3 '-0-p-chlorbenzyliden-adenosin N6-(Cyclopropyl)-exo-2',3'-O-p-chlorbenzyliden-adenosin    

    N6-Propargyl-exo-2',3'.O-benzyliden.adenosin N0-Propargyl-exo.2',3'-O.p.chlorbenzyliden-adenosin   N-(L-2-Phenyl-isopropyl)-exo-2' ,3 ' -0-benzyliden-    -adenosin   N' -(L-2-Phenyl-isopropyl)exo-2',3'-0-p-chlorbenzyliden-    -adenosin   N"-(sec.Butyl)-exo-2',3 '-0-benzyliden-adenosin    

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von N6-substituierten Adenosin-Derivaten der Formel I (I) EMI3.1 in der R eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkyl-Gruppe und Z eine Cycloalkylidenoder Benzyliden-Gruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch Halogen oder einen Alkoxy-, Alkylthio-, Methylendioxy-, Alkyl- oder Trifluormethyl-Rest substituiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II (Ifl EMI3.2 <tb> EIal <SEP> 0 <tb> <SEP> N > <tb> 110 <SEP> w0N <tb> <SEP> N1 <SEP> 2 <tb> <SEP> Cz3 <tb> in der Hal ein Halogenatom bedeutet, in alkalischer Lösung erhitzt.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der Formel I, worin R eine Alkenylgruppe bedeutet, hydriert.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der Formel I, worin R eine Alkinylgruppe bedeutet, hydriert.
CH580570A 1966-10-20 1967-10-18 Verfahren zur Herstellung von N6-substituierten Adenosin-Derivaten CH505834A (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEB0089473 1966-10-20
CH1452767A CH491932A (de) 1966-10-20 1967-10-18 Verfahren zur Herstellung von N6-substituierten Adenosin-Derivaten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH505834A true CH505834A (de) 1971-04-15

Family

ID=25714672

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH580670A CH505835A (de) 1966-10-20 1967-10-18 Verfahren zur Herstellung von N6-substituierten Adenosin-Derivaten
CH580570A CH505834A (de) 1966-10-20 1967-10-18 Verfahren zur Herstellung von N6-substituierten Adenosin-Derivaten

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH580670A CH505835A (de) 1966-10-20 1967-10-18 Verfahren zur Herstellung von N6-substituierten Adenosin-Derivaten

Country Status (1)

Country Link
CH (2) CH505835A (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112301118A (zh) * 2020-10-30 2021-02-02 浙江大学 一种全转录组范围同时获取rna丰度及活性rna聚合酶位点的方法及试剂盒

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112301118A (zh) * 2020-10-30 2021-02-02 浙江大学 一种全转录组范围同时获取rna丰度及活性rna聚合酶位点的方法及试剂盒

Also Published As

Publication number Publication date
CH505835A (de) 1971-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH509326A (de) Verfahren zur Herstellung von N6-Aralkyl-adenosin-derivaten
DE1620694C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 5-Methyl-7-diäthylamino-s-triazolo [1,5-a] pyrimidin und seinen Salzen mit Säuren
DE1670159A1 (de) Verfahren zur Herstellung von N?-substituierten Adenosin-Derivaten
CH505834A (de) Verfahren zur Herstellung von N6-substituierten Adenosin-Derivaten
CH486487A (de) Verfahren zur Herstellung von disubstituierten Adenosinderivaten
DE2063017A1 (de)
DE671787C (de) Verfahren zur Darstellung von Pyrimidinverbindungen
DE1670327C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 1eckige Klammer auf 5-Nitrothiazolyl-(2) eckige Klammer zu -2-oxo-tetrahydroimidazolen
DE942027C (de) Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Iminothiazolidinen
DE834105C (de) Verfahren zur Herstellung von Xanthin oder Alkyl- und Arylxanthinen
DE634285C (de) Verfahren zur Darstellung von Abkoemmlingen des 2, 4-Dioxotetrahydropyridins
CH448085A (de) Verfahren zur Herstellung von Pyridinderivaten
DE502042C (de) Verfahren zur Darstellung von neuen Kondensationsprodukten der Benzanthronreihe
AT222114B (de) Verfahren zur Herstellung von 4,4&#39;-Dihydroxy-2&#34;-aminotriphenylmethan und dessen Derivaten
DE633308C (de) Verfahren zur Darstellung des im Pyridonring phenylierten 1, 9-N-Methylanthrapyridons oder seiner 4-Brom- bzw. 4-Chlorverbindung
AT287726B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 1H-Thieno-[3,2-e]-1,4-diazepin-2-onen sowie ihren N-Oxyden und Salzen
DE521032C (de) Verfahren zur Darstellung von Benzanthronderivaten
DE1268148B (de) 5-(p-Aminobenzolsulfonamido)-1-phenyl-3-(methoxymethyl)-pyrazol
AT262991B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Thienobenzothiazinderivaten
AT296316B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten und deren N-4-Oxyden
DE575470C (de) Verfahren zur Darstellung von C, C-disubstituierten Derivaten der Barbitursaeure
DE1229080B (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Methylmercapto-indandion-(1, 3)-derivaten
CH219143A (de) Verfahren zur Darstellung von Di-(p-acetamino-benzolsulfo)-2-amino-thiazol.
DE1695893B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-5-acylamidomethylpyrimidinen
DE1044821B (de) Verfahren zur Herstellung von 1-Alkylnorharmanen (1-Alkyl-3-carbolinen) und deren Abkoemmlingen

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased