Verfahren zur Herstellung neuer Isothiocyanato-diphenylamine
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Isothiocyanato-diphenyiamine. Diese neuen Verbindungen eignen sich zur Bekämpfung parasitärer Helm inthen.
Unter den bei Warmblütern vorkommenden Endoparasiten sind es die Heiminthen, welche an den Warmblütern grosse Schäden verursachen. So zeigen zum Beispiel befallene Tiere nicht nur ein verlangsamtes Wachstum, sondern es treten häufig Schädigungen saum, deren Folgen das Eingehen des Tieres sein kann. Es ist daher von grosser Bedeutung, Mittel zu entwickeln, die sich zur Bekämpfung von Helminthen und ihrer Entwicklungsstadien sowie zur Vorbeugung gegen den Befall durch diese Parasiten eignen.
Es sind zwar eine Reihe von Stoffen mit anthellminthischer Wirkung be kannt geworden, diese vermögen jedoch oft nicht voll zu befriedigen, sei es, dass sie in den verträglichen Do- sen eine ungenügende Wirkung aufweisen, in therapeutisch wirksamen Dosen unerwünschte Nebenwirkungen zeigen oder ein allzu enges Wirkungsspektrum besitzen.
In der vorliegenden Beschreibung werden unter dem Begriff Helminthen Nematoden, Cestoden und Trematoden verstanden, also Würmer des Gastrointestinal Traktes, der Leber und anderer Organe.
Die neuen Tsothiocyangato-diphenylamine entsprechen der Formel:
EMI1.1
In dieser Formel bedeuten:
R1 und R, unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxyl, Mercapto, Nitro, Carboxyl, Benzoyloxy, Trifluormethyl, einen niederen Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Alkylthio-, Alkenylthio-, Alfkylamino-, Dialkylamino-, Acylamino-, Alkanoyl-, GIkanoyloxy- oder Alkoxycarbonyl-Rest mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen, den Rest
EMI1.2
worin A niederes Alkylen, R Wasserstoff oder einen niederen Alkyl-Rest, R' einen niederen Alkyl-Rest und X Sauerstoff, Schwefel oder die -NH-Gruppe bedeuten, R2 Wasserstoff, Halogen, Nitro,
Isothiocyano oder einen Alkyl-Rest mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen, mit den Bedingungen, dass ein Isothiocyanato-Rest nicht die ortho-Stellung zu Hydroxyl, Mercapto Carboxyl oder einer sekundären Aminogruppe einnimmt und in den Benzolkernen A und B die para-Stelilung zur -NH Gruppe nur in den Fällen, in denen R1 und/oder R: von Wasserstoff verschiedene Substituenten darstellen, von einer Isothiocyanogruppe eingenommen werden kann.
Unter substituierten niederen Alkyl- und Alkenyl Resten R1 und R3 sind in der vorstehenden Formel geradkettige oder verzweigte niedere Kohlenwasserstoff-Reste mit 1 bis 7 bzw. 2 bis 7 Kohlenstoffatomen zu verstehen, beispielsweise folgende: Methyl-, Äthyl-, n-Propyl;, Isopropyl-, n-Butyl-, iso-Butyl-, tert.
Rutyl-, sec. Butyl- und Pentyl-Reste. durch Methyl oder Athyl substituierte Pentyl-Reste sowie Allyl, Methallyl-@ Propenyl-@ Isopropenyl-, Butenyl-Reste usw.
Alkyl- und Alkenyl-Reste als Teil eines Substituenten R1 und R:'., z. B. von Aikoxy-, AlUkenyloxy-, Alkylamino-, Dinikylamino usw., weisen je 1 bis 7 bzw. 2 bis 7 Kohlenstoffatome in gerader oder 3 bis 7 Kohlenstoffatome in verzweigter Kette auf, wobei in Dialkylamino-Resten und in den Resten
EMI1.3
die Summe der Kohlenstoffatome 7 nicht übersteigen soll. In Betracht kommen die im vorangehenden auf geführten Alkyl- und Alkenyl-Reste.
Unter Alkanoyl-Resten R1 und R3 sind beispielsweise die folgenden zu verstehen: der Formel, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl-, Isobutyryl- und Iso valeryl-Rest. Solche niederen Alkanoyl-Reste bilden vorzugsweise auch den Acyl-Rest einer Acyl'amino- gruppe. In einem Alkoxycarbonyl-Rest weist der Alkoxyteil höchstens 6 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette auf. Unter Halogen ist Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen, vorzugsweise aber Chlor und Brom.
Die Isothiocyanato-diphenylamine der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man ein Aminodiphenylamin der Formel II:
EMI2.1
in der R'l Wasserstoff Halogen, Nitro, Amino oder einen Alkyl-Rest mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, R1 und R, die unter Formel I angegebe- nen Bedeutungen haben, mit den Bedingungen, dass eine primäre Aminogruppe nicht die ortho-Stellunlg zu Hydroxyl, Mercapto, Carboxyl oder einer sekundären Aminogruppe einnimmt und in den Benzolkernen A und B die para-Stellung zur -NH-Gruppe nur in den Fällen, in denen R1 und/oder R3 von Wasserstoff ver schiedene Substituenten darstellen, von je einer primä- ren Aminogruppe eingenommen werden kann,
mit einem Sulfid der Formel III
EMI2.2
in der Alkyl einen niederen Alkyl-Rest mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen und nl die Zahl 1 oder 7 bedeutet, umsetzt.
Die Umsetzung von Aminen mit Bis-thiocarbonanoylsulfiden ist von F. H. Marquardt in Helv. chim Acta 49. 1716 (1966) beschrieben worden. Für diese Umsetzung wird vorzugsweise Chlorbenzol als Lösungsmittel verwendet, es kolmmen aber auch Dichlorbenzol, Toluol. Xylol, Cumol usw. in Betracht.
Die neuen Isothiocyanato-diphenylamine der Formel I liönnen mit für den menschlichen und tierischen Or ganismus ungiftigen Basen oder Säuren in die entsprechenden Salze überführt werden. Als Säuren kommen anorganische und organische Sinren, wie zum
Beispiel Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phos phorsäuren. Essigsäure, Aminoessigsäure, Buttersäure, Laurinsäure Stearinsäure, Oxalsäure Adipinsäure, Maleinsäure Weinsäure. Milchsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure usw. in Frage.
Zur Herstellung von quaternären Salzen können die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen I & - thiocyanato-diphenylamine der Formel 1, in der eines der Symbole R1 und R: eine quaternierbare Aminogruppe bedeutet, mit üblichen Quaternierungsmitteln, wie zum Beispiel Alkylhalogeniden, Dialkylsulfaten, To luolsulfonsäureestern usw., in die entsprechenden quaternären Ammonium-Salze übergeführt werden. Ist das Anion der quaternären Salze für den tierischen Organismus toxisch, so kann es durch Umsetzung mit nichttoxischen Säuren gegen ein nichttoxisches Anion ausgetauscht werden.
Die als Ausgangsstoffe dienenden Amine können sowohl in Form der freien Basen als auch als Additionssalze mit Säuren, insbesondere Mineralsäuren, verwendet werden. Als inerte, organische Lösungsmittel können im erfindungsgemässen Verfahren zum Beispiel verwendet werden: aromatische Kohlenwasser- stoffe, aliphatische und aromatische Halogenkohlenwasserstoffe, Äther und ätherartige Verbindungen, Wasser oder Gemische solcher Lösungsmittel mit Wasser.
Die erfindungsgemässen Isothiocyanato-diphenylamine und ihre Salze einschliesslich der quaternären Salze besitzen ausgeprägte anthelminthische Eigenschaften. Die neuen Wirkstoffe sind zur Bekämpfung parasitärer Ne katoden: wie z. B. Ascariden, Trichostrongyliden, Strongyliden, Ancylostomatiden, Cesteden: wie z. B.
Taeniiden, Anoplocephaliden, Trematoden: wie z. B.
Fascioliden bei Haus- und Nutztieren, wie Rindern, Schafen, Ziegen, Pferden. Schweinen, Katzen, Hunden und Geflügel, besonders geeignet. Sie können den Tie ren sowohl als Einzel dosis wie auch wiederholt verabreicht werden. Durch eine protrahierte Verabreichung erzielt man in manchen Fällen eine bessere Wirkung oder man kann mit geringeren Gesamtdosen auskom- men. Die Wirkstoffe bzw. sie enthaltende Gemische können auch dem Futter oder den Tränken zugesetzt werden.
Die neuen Isothiocyanato-diphenylamine und deren für den Organismus ungiftige Salze können in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen (Drenchs) Pulvern, Tabletten, Bolussen und Kapseln peroral oder abomasel den Tieren verabreicht werden.
Zur Bereitung der oben angeführten Applikationsformen dienen zum Beispiel übliche feste Trägerstoffe, wie Kaolin, Tallkum, Bentonit, Kochsalz, Calciumphosphat, Kohlehydrate, Cellulosepulver, Bau mwol.lsaat- mehl, Carbowaxe. Gelatine. oder Flüssigkeiten wie Wasser. gewünschtenfalls unter Zusatz von obzrfl.i- chenaktiven Stoffen, wie ionischen oder nichtionischen Dispersionsmitteln, sowie Ölen und anderen für den tierischen Organismus unschädlichen Lösungsmitteln.
Liegen die anthelminthischen Mittel in Form von Fut- terkonzentraten vor, so dienen als Trägerstoffe zum Beispiel Leistungsfutter, Futtergetreide cd r Proteinkonzentrate. Solche Futterkonzentraie können ausser den Wirkstoffen noch Zusatzstoffe@ Vitamine@ Antibiotika, Chemotherap@utika@ BAkteriostatika@ Fungista- tika, Coccidiostatika, Hormonpräparate@ Síoffe mit anaboler Wirkung oder andere das Wachstum begünsti- gende,
die Fleischqualität von Schlachttieren beeinflussende oder in anderer Weis- für den Ortanismus nütz liebe Stoffe enthalten.
Im folgenden werden einige Versuche zur Feststellung der anthelminthischen Wirksamkeit der neuen Iso- thiocyanato-diphenylamine der allgemeinen Formel I beschrieben.
Die bei den folgenden Versuchen als Vergleichs- substanzen mitgeprüften Verbindungen 4'-Chlor- und
4'-Methyl-4-isothiocyanato-diphenyläther und
4'-Methyl-4-isothiocyanato-diphenylsulfid (bekannt aus französischem Patent Nr. 1 481 066) riefen bei den Versuchstieren der folgenden 4 Versuche schwere Apathien mit zum Teil tödliche Ausgang hervor. Das 4,4'-Bis-isothiocyano-diphenylamin (bekannt aus Ann. 303, 366 (1898) erwies sich als un wirksam.
Feststellung der anthelminthischen Wirkung an Hühnern, die mit Ascaridia galli infestiert sind.
1 bis 3 Tage alte Küken wurden mit Eiern von Ascaridia galii (Spulwürmer) infestieft. Pro Versuch wurden Gruppen zu je 5 Küken eingesetzt. 4 bis 5 Wo chen nach Infestation wurden den Tieren Wirkstoffe in je einer Gabe pro Tag an 3 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Als Kontrolle dienten infestierte Hühner, die nicht medikiert wurden.
Auswertung
Die pro Versuchsgruppe im Laufe von 5 Tagen nach der ersten Verabreichung der Wirksubstanz ab gestossen Anzahl Ascaridia galli wurde täglich bei stimmt und die bei der Sektion am 5. Versuchstag im Darm noch aufgefunden Anzahl ebenfalls gezählt.
Ausserdem wurde die Anzahl wurmfreier Hühner bestimmt.
Anzahl Ascaridia galli von 5 Hühnern
Tagesdosis während der Versuchs- Anzahl
Wirksubstanz mg/kg dauer abgestossen bei der wurmfreier Allgemein
Körpergewicht absolute in % der Sektion Hühner zustand
Anzahl Gesamtzahl vorgefunden 4'-Chlor-2-carboxy-4-isothiocyanato- 500 41 100 0 5 gut diphenylamin 3'-Methyl-4-isothiocyanato-diphenylamin 500 358 100 0 5 gut 4'-Nitro-4-isothiocyanato-diphenylamin 500 80 100 0 5 gut 4'-Methyl-4-isothiocyanato-diphenylamin 500 72 100 0 5 gut 4'-tert.-Butyl-4-isothiocyanato- 500 65 100 0 5 gut diphenylamino 4-Methyl-3-isothiocyanato-diphenylamin 500 199 100 0 5 gut 4'-Hydroxy-4-isothiocyanato-diphenyl- 500 119 86 19 3 gut amin 4'-Chlor-4-isothiocyanato-diphenylamin 500 37 100 0 5 gut 3-Isothiocyanato-diphenylamin 500 169 100 0 5 gut 4'-Methoxy-4-isothiocyanato- 500 86 100 0 5 gut
diphenylamin 4'-Methylthio-5-isothiocyanato- 750 133 100 0 5 gut diphenylamin Versuche an durch Hymenolepis nana befallenen Mäusen
Die Wirkstoffe wurden in Form einer Suspension per Magensonde weissen Mäusen verabreicht, die mit Hymenolepis nana infestiert waren. Pro Versuch wurden 5 Tiere verwendet. Jeder Tiergruppe wurden die Wirkstoffe während 3 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich verabreicht. Die Tiere wurden dann am 8. Tag nach Beginn der Bchandiung getötet und se ziert.
Die Auswertung erfolgte nach Sektion der Versuchstiere durch Auszählung der im Darm befindlichen Bandwürmer. Als Kontrolle dienten unbehandelte, gleichzeitig und gleichartig infizierte Mäuse.
Die Mittel wurden von den Mäusen symptomlos ertragen.
Tagesdosis Befall der Befall der
Wirkstoff mg/kg 5 Versuchstiere Kontrolltiere bei
Körpergewicht bei der Sektion der Sektion 3'-Methyl-4-isothiocyanato-diphenylamin 500 0-0-0-0-0 3-3-0-0-1 4'-Nitro-4-isothiocyanato-diphenylamin 750 0-0-1-0-0 4-5-1-11-2 4'-Methyl-4-isothiocyanato-diphenylamin 750 0-0-0-0-0 22-41-5-15-21 2'-Carboxy-3 -isothiocyanato-diphenylamin 400 0-0-0-0-0 8-0-23-4-5 4'-Chlor-4-isothiocyanato-diphenylamin 750 0-0-0L0-0 28-19-16-11-13 2'-Carbomethoxy-3-isothiocyanato-diphenylamin 750 0-0-0-0-0 9-4-3-6-5 4'-Methylthio-3 -isothiocyanato-diphenylamin 750 0-0-0-0-0 4-6-2-4-7 4'-Methylthio-4-isothiocyanato-diphenylamin 750 0-0-0-0-0 4-6-2-4-7
Tagesdosis Befall der Befall der
Wirkstoff mg/kg 5 Versuchstiere Kontrolltiere bei
Körpergewicht bei der Sektion der Sektion 3'-Chlor-4-isothiocyanato-diphenylamin 500 0-0-0-0-0
14-3-21-9-8 3'-Nitro-4-isothiocyanato-diphenylamin 750 0-0-0-0-0 3-5-4-4 4'-Acetamido-3-isothiocyanato-diphenylamin 750 0-0-04)-0 3-5-4-4 3 ,4'-Bis-isothiocyanato-diphenylamin 750 0-0-040 3-5-4-4 3'-B enzoyloxy-4-isothiocyanato-diphenylamin 750 0-0-00-0 3-5 4 4 4,4'-Bisisothiocyanato-diphenylamin 1000 2-2-1-3-4 9-4-3-6-5 Versuche an durch Fasciola hepatica befallenen Ratten
Weisse Laborratten werden mit Leberegeln (Fasciola hepatica) infestiert. Nach Ablauf der Präpatenzzeit wird der Befall der Ratten durch Leberegel mittels 3 voneinander unabhängiger Kotanalysen nachgewiesen.
Pro Versuch werden je 2 bis 4 befallene Ratten mit dem Wirkstoff, der in Form einer Suspension per Magensonde appliziert wird, an 3 aufeinanderfolgenden Tagen täglich einmal behandelt. In der 3. bis 5. Woche nach Verabreichung des Wirkstoffes wird einmal wo chentlich eine Kotanalyse auf den Gehalt an Lelber- egeleiern durchgeführt. Am Ende der 5. Woche nach Versuchsbeginn werden die Versuchstiere getötet und auf noch vorhandene Lebereigel untersucht.
Kotkontrolle auf Eiabgabe
Tagesdosis 3mal Anzahl
Wirkstoff mg/kg Leberegel Allgemein-
Körpergewicht vor nach nach Sektion Zustand
Medikation Medikation 2',4'-Dinitro4-isothiocyanato- 200 positiv negativ 0-0 gut diphenylamin 3'-Methyl-4-isothiocyanato-diphenylamin 50 positiv negativ 0 1) gut 4'-Methoxy-2-carboxy-5-isothiocyanato- 200 positiv negativ 0-0 gut diphenylamin 4'-Nitro-4-isothiocyanato-diphenylamin 200 positiv negativ 0-0 gut 4'-Acetylamino-4-isothiocyanato- 50 positiv negativ 0¯0l gut diphenylamin 4'-Methyl-4-isothiocyanato-diphenylamin 200 positiv negativ 0-0 gut 2'-Carboxy-4-isothiocyanato-diphenylamin 100 positiv negativ 0-0 gut 4¯Chlor-4-isothiocyanatoaiphenylamin 50 positiv negativ 0-0 gut 2-Carboxy-5-isothiocyanato-diphenylamin 100 positiv negativ <RTI
ID=4.21> 0-00-1 gut 2'-Methoxycarbonyl-3-isothiocyanato- 100 positiv negativ 0-0-0-0 gut diphenylamin 200 positiv negativ 0-0-0-0 gut 4'-Methylthio-4-isothiocyanato- 150 positiv negativ 0-0-0-0 gut diphenylamin Versuche an durch Mäuseoxyuren befallenen Mäusen
Die Wirkstoffe wurden in Form einer Suspension per Magensonde weissen Mäusen verabreicht, die mit Mäuseoxyuren infestiert waren. Pro Versuch wurden 5 Tiere verwendet. Jeder Tiergruppe wurden die Wi- stoffe während 1 bis 3 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich verabreicht. Die Tiere wurden dann am 8. Tag nach Beginn der Behandlung getötet und seziert.
Die Auswertung erfolgte nach Sektion der Versuchstiere durch Auszählung der im Darm befindli- chen Mäuseoxyuren. Als Kontrolle dienten unbehan- weite, gleichartig infizierte Mäuse.
Die Mittel werden von den Mäusen symptomlos vertragen.
Tagesdosis Befall der
Wirkstoff mg/kg Verabreichungs- 5 Versuchstiere Befall der Kontrolltiere
Körpergewicht dauer in Tagen bei der Sektion bei der Sektion
3'-Methyl-4-isothiocyanato-diphenylamin 500 3 0-0-0-0-0 5/L1-7/L-20/1-0/L1-8/L1
4'-Nitro-4-isothiocyanato-diphenylamin 750 3 0-0-0-0-0 9/L1-25/L1-0/L-0/L-4/L1
4'-Methyl-4-isothiocyanato-diphenylamin 750 3 0-0-0-0-0 2-4-0-3/L-12/L
4'-tert.Butyl-4-isothiocyanato-diphenylamin 750 3 0-0-0-0-0 2-4-0-3/L-12/L
4-Methyl-3-isothiocyanato-diphenylamin 750 3 0-040 2-4-0-3/L 12/L 4'-Chlor-4-isothiocyanato-diphenylamin 750 3 0-0-0-0-0 1 12/Ll-4/1-0-9-4/L
4'-Methoxy-4-isothiocyanato-diphenylamin 750 1 0-0-0-0-0 4-7-12-10-24
2'-Carbomethoxy-3-isothiocyanato- 750 3 0-0-0-0-0 4/L-4/L1-5/L1-7/L1-4/L1 diphenylamin
4'-Methylthio-3-isothiocyanato-diphenylamin 750 3 0-0-0-0-0 82/1-36/1-45/1-5/1-4/L1 4'-Methylthio-4-isothiocyanato-diphenylamin 750 3 0-0-0-0-0 82/1-36/1-45/1-5/1-4/L1 3'-Chlor-4-isothiocyanato-diphenylamin 750 3 0-0-0-0-0 0-0/L-2-1-1 3'-Nitro-4-isothiocyanato-diphenylamin 750 3 0-0-0-0-0 3/L1-3/1-0-8/1 4'-Acetamido-3-isothiocyanato-diphenylamin 750 3 0-2L-3-0-0 3/L1-3/1-0-8/1 3 ,4'-Diisothiocyanato-diphenylamin 750 3 0-0-0-2L-0 3/Ll-3/1-0-8/1 L = Anwesenheit von Altlarven 1 = Anwesenheit von Junglarven
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemässen Verfahrens. Soweit nichts anderes vermerkt ist, bedeuten Teile Gewichtsteile. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
Eine Suspension von 29,9 Teilen 4'-Nitro-4-amino- diphenylamin und 30,7 Teilen Bis-diäthyl-thiocarbamoyldisulfid (Tetraäthylthiuramidsulfid) in 500 Volumteilen Chlorbenzol wird mit Salzsäuregas bei Zimmertelm- peratur - unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit - ge- sättigt, dann 4 Stunden am Rückfluss gerührt, heiss filtriert, das warme Filtrat mit warmem Wasser extrahiert, dann über Calciumchlorid getrocknet, filtriert und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Aceton/Toluol unter Zusatz von Tierkohle umkristallisiert, wobei 10 Teile 4'-Nitro-4-isothiocyanato-di- phenylamin vom Schmelzpunkt 202 bis 2050 erhalten werden.
In analoger Weise zu diesem Beispiel wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Schmelzpunkt Verbindungen
Kochpunkt
4'-Chlor-4-isothiocyanato-diphenylamin 110-112
3'-Methyl-4-isothiocyanato-diphenylamin $169-173 /0,002 Torr
4'-Methyl-4-isothiocyanato-diphenylamin 64-66
4'-Methylthio-4-isothiocyanato-diphenylamin 87-91
4'-Hydroxy-4-isothiocyanato-diphenylamin 118-120
4'-Allyloxy-4-isothiocyanato-diphenylamin 62-64
3'-Chlor-4-isothiocyanato-diphenylamin 86
4-Methyl-3-isothiocyanato-diphenylamin 161-163
4'-tert.
Butyl-4-isothiocyanato-diphenylamin 80-82
2'-Nitro-4-isothiocyanato-diphenylamin 158-159
3'-Nitro-4-isothiocyanato-diphenylamin 117 4'-Nitro-3-isothiocyanato-diphenylamin 140-142 2,4'-Dinitro-4-isothiocyanato-diphenylamin 134-136 2,4'-Dinitro-4-isothiocyanato-diphenylamin 145-147 4'-Methyl-4-nitro-3-isothiocyanato-diphenylamin 168-170 4'-Methylthio-3-isothiocyanato-diphenylamin Kp.:
180-185 /0,005 Torr 2'-Carboxy-4-isothiocyanato-diphenylamin 196-197 2'-Carboxy-3-isothiocyanato-diphenylamin 183-185 Schmelzpunkt
Verbindungen
Kochpunkt 6-Carboxy-3-isothiocyanato-diphenylamin 201-203 4'-Chlor-2-carboxy-4-isothiocyanato-diphenylamin 220-222 4'-Methoxy-2-carboxy-3-isothiocyanato-diphenylamin 198-203 4'-Methoxy-2-carboxy-4-isothiocyanato-diphenylamin 183-185 4'-Acetylamino-4-isothiocyanato-diphenylamin 164-165 4'-Acetylamino-3 -isothiocyanato-diphenylamin Ö1 2'-Carbomethoxy-4-isothiocyanato-diphenylamin 95-98 2'-Carboxymethoxy-3-isothiocyanato-diphenylamin 45-47 3,4'-Diisothiocyanato-diphenylamin 108-111 3,4'-Dichlor-2,4-bis-isothiocyanato-diphenylamin 273-274 4'-Dimethylamino-4-isothiocyanato-diphenylamin 115-120 3'-Trifluormethyl-3-isothiocyanato-diphenylamin Kp.:
156-160 /0,2 Torr 4'-Trimethylammonio-4-isothiocyanato-diphenyl- 186-189 amin-jodid 3'-Trifluormethyl-4'-Chlor-4-isothiocyanato- 87-92 diphenylamin
Siedepunkt
Verbindungen Schmelzpunkt
Schmelzpunkt 4'-Brom-4-isothiocyanato-diphenylamin 111-1140 4'-Valeryl-4-isothiocyanato-diphenylamin 132-135 4'-Cyano-4-isothiocyanato-diphenylamin 185-186 4'-Dimethylaminäthoxy-4-isothiocyanato-diphenylamin 117-120 3'-Trifluormethyl-4-isothiocyanato-diphenylamin 77-790 3',4'-Dimethyl-4-isothiocyanato-diphenylamin 92-93 4'-Hydroxy-4-isothiocyanato-diphenylamin 118-120 4'-Methoxy-4-isothiocyanato-diphenylamin 55-57 4'-Methoxy-2-carboxy-5-isothiocyanato-diphenylamin 198-203 3'-Methoxy-4-isothiocyanato-diphenylamin 63-65 4'-Methoxy-3-isothiocyanato-diphenylamin 59-61 4'-Äthyl-4-isothiocyanato-diphenylamin 180-182 /0,1 Torr
2'-Carbopropoxy-3 -isothiocyanato-diphenylamin 4'-Acetoxy-4-isothiocyanato-diphenylamin 1601640 4'-Diäthylaminäthoxy-4-isothiocyanato-diphenylamin 169-173 4'-n-Amyl-4-isothiocyanato-diphenylamin 4'-(1-Pentenyl)-4-isothiocyanato- diphenylamin 4'-Allylthio-4-isothiocyanato-diphenylamin 4'-(2"-Dimethylaminoäthyl)-4-isothiocyanato diphenylamin 4'-(3"-Dimethylaminopropyl)-4-isothiocyanato diphenylamin 4'-Dimethylamino-4-isothiocyanato-diphenylamin hydrochlorid 4'-Dimethylamino-4-isothiocyanato-diphenylamin p-toluol-sulfonat 4'-Diäthylamino-4-isothiocyanato-diphenylaminsulfat
Process for the production of new isothiocyanato-diphenylamines
The present invention relates to a process for the preparation of new isothiocyanato-diphenyiamines. These new compounds are useful for combating parasitic helmet inthen.
Among the endoparasites occurring in warm-blooded animals, it is the home parasites which cause great damage to warm-blooded animals. Infested animals, for example, not only show slower growth, but damage often occurs, which can result in the animal's death. It is therefore of great importance to develop agents that are suitable for combating helminths and their stages of development and for preventing infestation by these parasites.
A number of substances with anthellmintic effects have become known, but these are often not fully satisfactory, be it that they have an inadequate effect in the tolerated doses, show undesirable side effects in therapeutically effective doses or that they are too narrow Have a spectrum of activity.
In the present description, the term helminths is understood to mean nematodes, cestodes and trematodes, that is, worms of the gastrointestinal tract, the liver and other organs.
The new tsothiocyangato-diphenylamines correspond to the formula:
EMI1.1
In this formula:
R1 and R, independently of one another, hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, mercapto, nitro, carboxyl, benzoyloxy, trifluoromethyl, a lower alkyl, alkenyl, alkoxy, alkenyloxy, alkylthio, alkenylthio, alfkylamino, dialkylamino, Acylamino, alkanoyl, GIkanoyloxy or alkoxycarbonyl radical with a maximum of 7 carbon atoms, the rest
EMI1.2
where A is lower alkylene, R is hydrogen or a lower alkyl radical, R 'is a lower alkyl radical and X is oxygen, sulfur or the -NH group, R2 is hydrogen, halogen, nitro,
Isothiocyano or an alkyl radical with a maximum of 7 carbon atoms, with the conditions that an isothiocyanato radical does not occupy the ortho position to hydroxyl, mercapto carboxyl or a secondary amino group and in benzene nuclei A and B the para position to the -NH group an isothiocyano group can only take up in those cases in which R1 and / or R: represent substituents other than hydrogen.
Substituted lower alkyl and alkenyl radicals R1 and R3 in the above formula are to be understood as meaning straight-chain or branched lower hydrocarbon radicals with 1 to 7 or 2 to 7 carbon atoms, for example the following: methyl, ethyl, n-propyl; Isopropyl, n-butyl, iso-butyl, tert.
Rutyl, sec. Butyl and pentyl radicals. Pentyl radicals substituted by methyl or ethyl as well as allyl, methallyl @ propenyl @ isopropenyl, butenyl radicals etc.
Alkyl and alkenyl radicals as part of a substituent R1 and R: '., E.g. B. of Aikoxy-, AlUkenyloxy-, Alkylamino-, Dinikylamino, etc., each have 1 to 7 or 2 to 7 carbon atoms in a straight chain or 3 to 7 carbon atoms in a branched chain, with dialkylamino radicals and in the radicals
EMI1.3
the sum of the carbon atoms should not exceed 7. The alkyl and alkenyl radicals listed above are suitable.
Alkanoyl radicals R1 and R3 are to be understood as meaning, for example, the following: of the formula, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, isobutyryl and isovaleryl radical. Such lower alkanoyl radicals also preferably form the acyl radical of an acyl'amino group. In an alkoxycarbonyl radical, the alkoxy part has a maximum of 6 carbon atoms in a straight or branched chain. Halogen is to be understood as meaning fluorine, chlorine, bromine or iodine, but preferably chlorine and bromine.
The isothiocyanato-diphenylamines of the formula I are prepared according to the invention by adding an aminodiphenylamine of the formula II:
EMI2.1
in which R'l is hydrogen, halogen, nitro, amino or an alkyl radical with a maximum of 7 carbon atoms, R1 and R, which have the meanings given under formula I, with the conditions that a primary amino group is not in the ortho position Hydroxyl, mercapto, carboxyl or a secondary amino group and in the benzene nuclei A and B the para position to the -NH group only in those cases in which R1 and / or R3 represent different substituents from hydrogen, each of a primary ren amino group can be taken,
with a sulfide of the formula III
EMI2.2
in which alkyl is a lower alkyl radical with a maximum of 7 carbon atoms and nl denotes the number 1 or 7.
The reaction of amines with bis-thiocarbonanoyl sulfides has been described by F. H. Marquardt in Helv. Chim Acta 49, 1716 (1966). Chlorobenzene is preferably used as the solvent for this reaction, but dichlorobenzene and toluene are also used. Xylene, cumene, etc. into consideration.
The new isothiocyanato-diphenylamines of the formula I can be converted into the corresponding salts with bases or acids which are non-toxic for the human and animal organism. Inorganic and organic sinuses, such as the
Example hydrohalic acids, sulfuric acid, phosphoric acids. Acetic acid, aminoacetic acid, butyric acid, lauric acid, stearic acid, oxalic acid, adipic acid, maleic acid, tartaric acid. Lactic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc. are possible.
To prepare quaternary salts, the I & thiocyanato-diphenylamines of the formula 1, in which one of the symbols R1 and R: denotes a quaternary amino group, obtained by the process according to the invention can be mixed with customary quaternizing agents, such as, for example, alkyl halides, dialkyl sulfates, toluenesulfonic acid esters, etc. ., are converted into the corresponding quaternary ammonium salts. If the anion of the quaternary salts is toxic to the animal organism, it can be exchanged for a non-toxic anion by reaction with non-toxic acids.
The amines used as starting materials can be used both in the form of the free bases and as addition salts with acids, in particular mineral acids. In the process according to the invention, for example, the following inert organic solvents can be used: aromatic hydrocarbons, aliphatic and aromatic halogenated hydrocarbons, ethers and ethereal compounds, water or mixtures of such solvents with water.
The isothiocyanato-diphenylamines according to the invention and their salts including the quaternary salts have pronounced anthelmintic properties. The new active ingredients are used to combat parasitic Ne katoden: such. B. Ascariden, Trichostrongyliden, Strongyliden, Ancylostomatiden, Cesteden: such. B.
Taeniids, anoplocephalids, trematodes: such as B.
Fasciolids in domestic and farm animals, such as cattle, sheep, goats, horses. Pigs, cats, dogs and poultry, particularly suitable. They can be administered to the animals either as a single dose or repeatedly. With prolonged administration, a better effect is achieved in some cases, or lower total doses can be used. The active ingredients or mixtures containing them can also be added to the feed or the drinkings.
The new isothiocyanato-diphenylamines and their salts, which are non-toxic for the organism, can be administered orally or abomasel to the animals in the form of solutions, emulsions, suspensions (drench), powders, tablets, boluses and capsules.
Customary solid carriers, such as kaolin, tall cum, bentonite, table salt, calcium phosphate, carbohydrates, cellulose powder, construction flour, carbowaxe, are used to prepare the application forms listed above. Gelatin. or liquids like water. if desired with the addition of surface-active substances such as ionic or nonionic dispersants, as well as oils and other solvents which are harmless to the animal organism.
If the anthelmintic agents are in the form of feed concentrates, the carrier substances used are, for example, performance feed, feed grain and protein concentrates. In addition to the active ingredients, such feed concentrates can also contain additives @ vitamins @ antibiotics, chemotherap @ utika @ BAkteriostatika @ fungistika, coccidiostatics, hormone preparations @ anabolic substances or other growth-promoting,
the meat quality of slaughtered animals or in other ways useful for the ortanism contain dear substances.
A few attempts to determine the anthelmintic effectiveness of the new isothiocyanato-diphenylamines of the general formula I are described below.
The compounds 4'-chlorine and 4'-chlorine, which were also tested as comparative substances in the following experiments
4'-methyl-4-isothiocyanato-diphenyl ether and
4'-methyl-4-isothiocyanato-diphenyl sulfide (known from French patent no. 1 481 066) caused severe apathies in the animals of the following 4 experiments, some of which were fatal. 4,4'-bis-isothiocyano-diphenylamine (known from Ann. 303, 366 (1898) was found to be ineffective.
Determination of the anthelmintic effects on chickens infected with Ascaridia galli.
Chicks 1 to 3 days old were infested with eggs of Ascaridia galii (roundworms). Groups of 5 chicks were used per experiment. 4 to 5 weeks after infestation, the animals were administered one dose per day for 3 consecutive days. Infested chickens that were not medicated served as controls.
evaluation
The number of Ascaridia galli rejected per test group in the course of 5 days after the first administration of the active substance was correct every day and the number still found in the intestine during the dissection on the 5th day of the test was also counted.
The number of worm-free chickens was also determined.
Number of Ascaridia galli from 5 chickens
Daily dose during the number of experiments
Active substance mg / kg permanently repelled in the worm-free general
Body weight absolute in% of the section chicken condition
Number Total number found 4'-chloro-2-carboxy-4-isothiocyanato- 500 41 100 0 5 good diphenylamine 3'-methyl-4-isothiocyanato-diphenylamine 500 358 100 0 5 good 4'-nitro-4-isothiocyanato-diphenylamine 500 80 100 0 5 good 4'-methyl-4-isothiocyanato-diphenylamine 500 72 100 0 5 good 4'-tert-butyl-4-isothiocyanato- 500 65 100 0 5 good diphenylamino 4-methyl-3-isothiocyanato-diphenylamine 500 199 100 0 5 good 4'-hydroxy-4-isothiocyanato-diphenyl-500 119 86 19 3 good amine 4'-chloro-4-isothiocyanato-diphenylamine 500 37 100 0 5 good 3-isothiocyanato-diphenylamine 500 169 100 0 5 good 4'-methoxy-4-isothiocyanato- 500 86 100 0 5 good
diphenylamine 4'-methylthio-5-isothiocyanato- 750 133 100 0 5 good diphenylamine experiments on mice infected by Hymenolepis nana
The active ingredients were administered in the form of a suspension via gastric tube to white mice that had been infected with Hymenolepis nana. 5 animals were used per experiment. The active substances were administered to each group of animals once a day for 3 consecutive days. The animals were then killed and segregated on the 8th day after the start of the marketing.
The evaluation was carried out after dissection of the test animals by counting the tapeworms in the intestine. Untreated mice infected simultaneously and in the same way served as controls.
The mice endured the means without symptoms.
Daily dose infestation of the infestation
Active ingredient mg / kg 5 test animals control animals
Body weight in the section of the section 3'-methyl-4-isothiocyanato-diphenylamine 500 0-0-0-0-0 3-3-0-0-1 4'-nitro-4-isothiocyanato-diphenylamine 750 0-0- 1-0-0 4-5-1-11-2 4'-methyl-4-isothiocyanato-diphenylamine 750 0-0-0-0-0 22-41-5-15-21 2'-carboxy-3 - isothiocyanato-diphenylamine 400 0-0-0-0-0 8-0-23-4-5 4'-chloro-4-isothiocyanato-diphenylamine 750 0-0-0L0-0 28-19-16-11-13 2 '-Carbomethoxy-3-isothiocyanato-diphenylamine 750 0-0-0-0-0 9-4-3-6-5 4'-methylthio-3-isothiocyanato-diphenylamine 750 0-0-0-0-0 4- 6-2-4-7 4'-methylthio-4-isothiocyanato-diphenylamine 750 0-0-0-0-0 4-6-2-4-7
Daily dose infestation of the infestation
Active ingredient mg / kg 5 test animals control animals
Body weight in the section of the section 3'-chloro-4-isothiocyanato-diphenylamine 500 0-0-0-0-0
14-3-21-9-8 3'-nitro-4-isothiocyanato-diphenylamine 750 0-0-0-0-0 3-5-4-4 4'-acetamido-3-isothiocyanato-diphenylamine 750 0-0 -04) -0 3-5-4-4 3, 4'-bis-isothiocyanato-diphenylamine 750 0-0-040 3-5-4-4 3'-B enzoyloxy-4-isothiocyanato-diphenylamine 750 0-0 -00-0 3-5 4 4 4,4'-bisisothiocyanato-diphenylamine 1000 2-2-1-3-4 9-4-3-6-5 tests on rats infected by Fasciola hepatica
White laboratory rats are infected with liver fluke (Fasciola hepatica). At the end of the prepatency period, liver fluke infestation is demonstrated by means of 3 independent faecal analyzes.
In each experiment, 2 to 4 infected rats are treated with the active ingredient, which is administered in the form of a suspension by gastric tube, once a day on 3 consecutive days. In the 3rd to 5th week after administration of the active ingredient, a faecal analysis is carried out once a week for the content of liver eggs. At the end of the 5th week after the start of the experiment, the test animals are killed and examined for liver urchins that are still present.
Feces control for egg release
Daily dose 3 times the number
Active ingredient mg / kg liver fluke general
Body weight before after after dissection condition
Medication Medication 2 ', 4'-Dinitro4-isothiocyanato- 200 positive negative 0-0 good diphenylamine 3'-methyl-4-isothiocyanato-diphenylamine 50 positive negative 0 1) good 4'-methoxy-2-carboxy-5-isothiocyanato- 200 positive negative 0-0 good diphenylamine 4'-nitro-4-isothiocyanato-diphenylamine 200 positive negative 0-0 good 4'-acetylamino-4-isothiocyanato- 50 positive negative 0¯0l good diphenylamine 4'-methyl-4-isothiocyanato -diphenylamine 200 positive negative 0-0 good 2'-carboxy-4-isothiocyanato-diphenylamine 100 positive negative 0-0 good 4¯chloro-4-isothiocyanatoaiphenylamine 50 positive negative 0-0 good 2-carboxy-5-isothiocyanato-diphenylamine 100 positive negative <RTI
ID = 4.21> 0-00-1 good 2'-methoxycarbonyl-3-isothiocyanato- 100 positive negative 0-0-0-0 good diphenylamine 200 positive negative 0-0-0-0 good 4'-methylthio-4-isothiocyanato - 150 positive negative 0-0-0-0 good diphenylamine tests on mice infested with mouse oxides
The active ingredients were administered in the form of a suspension by gastric tube to white mice that had been infected with mouse oxyurs. 5 animals were used per experiment. The substances were administered to each group of animals for 1 to 3 consecutive days once a day. The animals were then sacrificed and dissected on the 8th day after the start of treatment.
The evaluation was carried out after dissection of the test animals by counting the mouse oxides in the intestine. Untreated, similarly infected mice served as controls.
The mice tolerated the agents without symptoms.
Daily dose infestation of the
Active ingredient mg / kg administration 5 test animals infestation of the control animals
Body weight duration in days at the section at the section
3'-methyl-4-isothiocyanato-diphenylamine 500 3 0-0-0-0-0 5 / L1-7 / L-20 / 1-0 / L1-8 / L1
4'-nitro-4-isothiocyanato-diphenylamine 750 3 0-0-0-0-0 9 / L1-25 / L1-0 / L-0 / L-4 / L1
4'-methyl-4-isothiocyanato-diphenylamine 750 3 0-0-0-0-0 2-4-0-3 / L-12 / L
4'-tert-butyl-4-isothiocyanato-diphenylamine 750 3 0-0-0-0-0 2-4-0-3 / L-12 / L
4-methyl-3-isothiocyanato-diphenylamine 750 3 0-040 2-4-0-3 / L 12 / L 4'-chloro-4-isothiocyanato-diphenylamine 750 3 0-0-0-0-0 1 12 / Ll-4 / 1-0-9-4 / L
4'-methoxy-4-isothiocyanato-diphenylamine 750 10-0-0-0-0 4-7-12-10-24
2'-carbomethoxy-3-isothiocyanato-750 3 0-0-0-0-0 4 / L-4 / L1-5 / L1-7 / L1-4 / L1 diphenylamine
4'-methylthio-3-isothiocyanato-diphenylamine 750 3 0-0-0-0-0 82 / 1-36 / 1-45 / 1-5 / 1-4 / L1 4'-methylthio-4-isothiocyanato-diphenylamine 750 3 0-0-0-0-0 82 / 1-36 / 1-45 / 1-5 / 1-4 / L1 3'-chloro-4-isothiocyanato-diphenylamine 750 3 0-0-0-0- 0 0-0 / L-2-1-1 3'-nitro-4-isothiocyanato-diphenylamine 750 3 0-0-0-0-0 3 / L1-3 / 1-0-8 / 1 4'-acetamido -3-isothiocyanato-diphenylamine 750 3 0-2L-3-0-0 3 / L1-3 / 1-0-8 / 1 3, 4'-diisothiocyanato-diphenylamine 750 3 0-0-0-2L-0 3 / Ll-3 / 1-0-8 / 1 L = presence of old larvae 1 = presence of young larvae
The following examples serve to illustrate the process according to the invention. Unless otherwise noted, parts mean parts by weight. The temperatures are given in degrees Celsius.
example
A suspension of 29.9 parts of 4'-nitro-4-aminodiphenylamine and 30.7 parts of bis-diethylthiocarbamoyl disulfide (tetraethylthiuramide sulfide) in 500 parts by volume of chlorobenzene is saturated with hydrochloric acid gas at room temperature - with exclusion of atmospheric moisture , then stirred under reflux for 4 hours, filtered hot, the warm filtrate extracted with warm water, then dried over calcium chloride, filtered and evaporated. The crystalline residue is recrystallized from acetone / toluene with the addition of animal charcoal, 10 parts of 4'-nitro-4-isothiocyanato-diphenylamine with a melting point of 202-2050 being obtained.
The following compounds were produced in a manner analogous to this example:
Melting point compounds
Boiling point
4'-chloro-4-isothiocyanato-diphenylamine 110-112
3'-methyl-4-isothiocyanato-diphenylamine $ 169-173 / 0.002 torr
4'-methyl-4-isothiocyanato-diphenylamine 64-66
4'-methylthio-4-isothiocyanato-diphenylamine 87-91
4'-hydroxy-4-isothiocyanato-diphenylamine 118-120
4'-Allyloxy-4-isothiocyanato-diphenylamine 62-64
3'-chloro-4-isothiocyanato-diphenylamine 86
4-methyl-3-isothiocyanato-diphenylamine 161-163
4'-tert.
Butyl-4-isothiocyanato-diphenylamine 80-82
2'-nitro-4-isothiocyanato-diphenylamine 158-159
3'-nitro-4-isothiocyanato-diphenylamine 117 4'-nitro-3-isothiocyanato-diphenylamine 140-142 2,4'-dinitro-4-isothiocyanato-diphenylamine 134-136 2,4'-dinitro-4-isothiocyanato- diphenylamine 145-147 4'-methyl-4-nitro-3-isothiocyanato-diphenylamine 168-170 4'-methylthio-3-isothiocyanato-diphenylamine Kp .:
180-185 / 0.005 torr 2'-carboxy-4-isothiocyanato-diphenylamine 196-197 2'-carboxy-3-isothiocyanato-diphenylamine 183-185 melting point
links
Boiling point 6-carboxy-3-isothiocyanato-diphenylamine 201-203 4'-chloro-2-carboxy-4-isothiocyanato-diphenylamine 220-222 4'-methoxy-2-carboxy-3-isothiocyanato-diphenylamine 198-203 4'- Methoxy-2-carboxy-4-isothiocyanato-diphenylamine 183-185 4'-acetylamino-4-isothiocyanato-diphenylamine 164-165 4'-acetylamino-3 -isothiocyanato-diphenylamine oil 2'-carbomethoxy-4-isothiocyanato-diphenylamine 95- 98 2'-carboxymethoxy-3-isothiocyanato-diphenylamine 45-47 3,4'-diisothiocyanato-diphenylamine 108-111 3,4'-dichloro-2,4-bis-isothiocyanato-diphenylamine 273-274 4'-dimethylamino-4 -isothiocyanato-diphenylamine 115-120 3'-trifluoromethyl-3-isothiocyanato-diphenylamine Kp .:
156-160 / 0.2 torr 4'-trimethylammonio-4-isothiocyanato-diphenyl-186-189 amine iodide 3'-trifluoromethyl-4'-chloro-4-isothiocyanato-87-92 diphenylamine
boiling point
Compounds melting point
Melting point 4'-bromo-4-isothiocyanato-diphenylamine 111-1140 4'-valeryl-4-isothiocyanato-diphenylamine 132-135 4'-cyano-4-isothiocyanato-diphenylamine 185-186 4'-dimethylaminoethoxy-4-isothiocyanato-diphenylamine 117-120 3'-trifluoromethyl-4-isothiocyanato-diphenylamine 77-790 3 ', 4'-dimethyl-4-isothiocyanato-diphenylamine 92-93 4'-hydroxy-4-isothiocyanato-diphenylamine 118-120 4'-methoxy 4-isothiocyanato-diphenylamine 55-57 4'-methoxy-2-carboxy-5-isothiocyanato-diphenylamine 198-203 3'-methoxy-4-isothiocyanato-diphenylamine 63-65 4'-methoxy-3-isothiocyanato-diphenylamine 59- 61 4'-ethyl-4-isothiocyanato-diphenylamine 180-182 / 0.1 torr
2'-carbopropoxy-3-isothiocyanato-diphenylamine 4'-acetoxy-4-isothiocyanato-diphenylamine 1601640 4'-diethylamineethoxy-4-isothiocyanato-diphenylamine 169-173 4'-n-amyl-4-isothiocyanato-diphenylamine 4 '- ( 1-pentenyl) -4-isothiocyanato-diphenylamine 4'-allylthio-4-isothiocyanato-diphenylamine 4 '- (2 "-Dimethylaminoethyl) -4-isothiocyanato diphenylamine 4' - (3" -Dimethylaminopropyl) -4-isothiocyanato diphenylamine 4 ' -Dimethylamino-4-isothiocyanato-diphenylamine hydrochloride 4'-Dimethylamino-4-isothiocyanato-diphenylamine p-toluene sulfonate 4'-diethylamino-4-isothiocyanato-diphenylamine sulfate