CH507232A

CH507232A - Verfahren zur Herstellung von neuen Thiepin- und Oxepinderivaten

Info

Publication number: CH507232A
Application number: CH1048570A
Authority: CH
Inventors: Blattner Hans; Walter Dr Schindler
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1968-11-27
Filing date: 1968-11-27
Publication date: 1971-05-15
Also published as: MY7600094A; IL33435A0; YU296369A; US3636045A; GB1297387A; IE33862L; IL40861A; CS166246B2; PL80395B1; SE374371B; FI50628B; DE1965969B2; AT293402B; KE2608A; YU198070A; DE1959405C3; BE742299A; DE1965969C3; SE343577B; BR6914562D0

Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Thiepin- und Oxepinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Thiepin- und Oxepin-derivate der allgemeinen Formel I,
EMI1.1     
 in welcher X Sauerstoff oder Schwefel, Y Wasserstoff, Chlor, die Methyl-, die Methoxy- oder
Methylthiogruppe bedeuten.



   Solche Verbindungen sind neue Zwischenprodukte, die als Ausgangsmaterialien zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel II
EMI1.2     
 dienen, in welcher X und Y die angegebene Bedeutung haben und R Wasserstoff oder eine niedere unverzweigte Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, die Isopropyloder die Allylgruppe bedeutet.



   Wie nun gefunden wurde, besitzen solche Verbindungen der Formel II, insbesondere Verbindungen, deren Rest R eine niedere Alkylgruppe bedeutet, sowie die Additionssalze solcher Verbindungen, interessante pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie wirken bei peroraler, rektaler und parenteraler Verabreichung zentraldämpfend, z. B. vermin   dern    sie die Motilität, potenzieren die Wirkung von Analgetica und Narcotica, antagonisieren die Wirkung von Amphetamin, wirken beim  test de la   traktion ,    wirken antiemetisch, serotoninantagonistisch und senken die Körpertemperatur. Ferner weisen sie Antihistamin-Wirkung auf. Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. R. Domenjoz und W. Theobald, Arch. Int. Pharmacodyn. 120, 450 (1959), G. Raynaud, Produits Pharm. 16, 99 (1961) und W.

  Theobald und R. Domenjoz, Arzneimittelforschung 8, 18 (1958] erfasst werden, charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen.



   Zur erfindungsgemässen Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel III,
EMI1.3     
 in welcher X und Y die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem bromierend wirkenden Agens um. Als solche kommen vorwiegend N-Bromimide in Betracht, wie etwa N-Bromsuccinimid, N-Brommaleinimid     oder      N-Bronphthalimid.    Die Reaktion wird vorwiegend in einen inerten Lösungsmittel, wie etwa Methylenchlorid. Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff. vorgenommen. wobei die Zugabe eines radikalmildenden Peroxids.



  etwa Diebenzoylperoxid, von Vorteil sein kann. Zur Be   schleunigung    der Umsetzung setzt man das Reaktionsgemisch einer genügend starken Belichtung aus, wie sie etwa mit üblichen Glühlampen von 200 Watt oder besser noch mit einer UV-Lampe zu erzielen ist.



   Im einzelnen wird das erfindungsgemässe Verfahren noch durch folgende Massnahmen erläutert:
Man geht von   8-Methoxy-dibenzo[b,f]thiepin-10(11H)-    -on (vgl. Spofa, französische Patentschrift Nr. 1 484   332)    aus. welches mit Methyljodid in Gegenwart von Natriumamid das   8-Methoxy- 11 -methyl-dibenzo[b,fjthiepin 10-      (11 H)-on    liefert. Dieses Zwischenprodukt wird nach Grignard mit Methyljodid in Gegenwart von Magnesium zum 8-Methoxy-10,11-dimethyl-10,11-dihydro-dibenzo-   [btf]thiepin- 10-ol    umgesetzt, welches nach Kochen mit verdünnter Salzsäure und anschliessend mit Kaliumhydroxid unter Abspaltung von Wasser in das 2-Methoxy -10,11-dimethyl-dibenzo[b,f]thiepin übergeht.

  Die erhaltene Dimethylverbindung wird schliesslich mit N-Brom -succinimid in Gegenwart von Dibenzoylperoxid bromiert.



  Weitere Thiepin- oder Oxepin-derivate der allgemeinen Formel   Ii    können analog hergestellt werden, beispielsweise das   10,11 -Bis-brommethyl-dibenzo[b,flthiepin    durch Bromieren von   10,11      -Dimethyl-dibenzo,f]thipin    [vgl.



  M.M. Urberg und E.T. Kaiser. J. Am. Chem. Soc. 89, 5931 (1967)], ferner das   2-Chlor- 10,11 -bis-brommethyl-      -dibenzo[b,fithiepin    ausgehend von   8-Chlor-dibenzo[b,f1-      thiepin-lO(llH)-on    (vgl. Geigy, deutsche Auslegeschrift Nr. 1 228 272) über die Zwischenprodukte 8-Chlor-10,11   -dimethyl-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-ol    und 2 - Chlor - 10, 11   - dimethyl - dibenzo [b. fl thiepin      sowie    das    10,11 -Bis-brommeffiyl-dibenz[b.floxcpin ausgehend von      Dibenz[b.floxepin-10(11H)-on    [vgl. R.H.F. Manske und A.E. Ledingham, J. Am. Chem.

  Soc.   72,    4797 (1950)] über die Zwischenprodukte   11 -Methyl-dibenz[b,f]oxepin-      -10(1 1H)-on,      10,1 1-Dimethyl - 10,      11 -    dihydro-dibenz[b,f]oxepin-10-ol und   10,1 1-Dimethyl-dibenz[b,f]oxepin.   



   Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel   1 und    von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel I
38,5 g   1011-Dimethyl-dibenzo[b,fGthiepin    [vgl. M.M.



     ttrberg    und E.T. Kaiser, J. Am.   Chem. Soc.    89, 5931 (1967)] werden in 385   ml    Tetrachlorkohlenstoff gelöst.



  Diese Lösung versetzt man mit   58,0    g N-Brom-succinimid und 1,1 g Dibenzoylperoxid. Unter Rühren und Belichten mit zwei 200-Watt-Lampen oder einer UV Lampe wird das Gemisch zum Sieden erwärmt. Man hält so lange im Sieden, bis sich alles N-Brom-succinimid, welches auf dem Grund des Gefässes liegt, in Succinimid, das auf der Lösung schwimmt, umgewandelt hat. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch auf 200 ab und trennt vom Succinimid durch Filtration. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer vollständig eingedampft. Der Rückstand. der aus Benzol umkristallisiert wird, liefert das   10,11 -Bis-brommethyl-dibenzo[b,f]thiepin    vom Smp.



  150 bis 1510.



   Beispiel   7    a) Zu einer Grignardlösung. die aus 6.6 g Magnesium, 38,5 g Methyljodid und 70 ml Äther bereitet wird.



     lässt    man innerhalb einer Stunde unter gutem Rühren eine Lösung von 37,0 g   8-Chlor-1 1-methyl-dibenzo[b,f]-      thiepin- 10(11 H)-on    vom Smp. 1130 (vgl. Geigy, deutsche Auslegeschrift   1 228 272)    in 80 ml Benzol eintropfen.



  wobei inan eine Reaktionstemperatur von -5 bis   0^    einhält. Anschliessend erwärmt man das Reaktionsgemisch auf 450 und rührt während 15 Stunden bei dieser Temperatur weiter. Hierauf kühlt man auf   03    ab und rührt das Gemisch in eine Lösung von 85,0 g Ammoniumchlorid in 250 ml Eiswasser. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit Benzol extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wäscht man mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Als Rückstand bleibt das   8-Chlor- 10,11 -dimethyl - 10,11    - dihydro-dibenzo   [b,f]    thie   pinlO-ol    (Rohprodukt) als gelb-braunes öl zurück; b) Man kocht unter Rühren   39 0    g der nach a) erhaltenen Hydroxyverbindung in   700    ml 4-n.

  Salzsäure 10 Stunden unter Rückfluss. Dann wird das Gemisch auf 200 abgekühlt, mit Äther extrahiert. die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand löst man in 200 ml abs. Äthanol, gibt zu dieser Lösung 40,0 g Kaliumhydroxid und kocht anschliessend das Gemisch 5 Stunden unter Rückfluss. Hierauf wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wäscht man mit Wasser. trocknet sie über Kaliumcarbonat und dampft sie ein.

  Der Rückstand, das   2-Chlor-l0,1 l-dimethyl-dibenzo[b,flthiepin    schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äther-Petroläther bei   99-102 :    c) 26,0 g des nach b) erhaltenen Thiepins werden in 260 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und die Lösung mit   34.5    g N-Brom-succinimid und 0,6 g Dibenzoylperoxid versetzt. Unter Rühren und Belichten mit zwei   200-Watt    Lampen oder einer UV-Lampe wird das Gemisch zum Sieden erwärmt. Man hält so lange im Sieden, bis sich alles N-Brom-succinimid, welches auf dem Grund des Gefässes liegt, in Succinimid, das auf der Lösung schwimmt. umgewandelt hat. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch auf 200 ab und trennt von Succinimid durch Filtration. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer vollständig eingedampft.

  Der Rückstand, der aus Benzol umkristallisiert wird, liefert das   2-Chlor-l0,1 1-      -bis-brommethyl-dibenzo[b,f]thizpin vom Smp. 131-1333. 131 - 1 33.   



   Beispiel 3 a) Man tropft zu einer Lösung von 80,0 g 8-Methoxy   -dibenzo[b,f]thiepin- 10(1 lH)-on    vom Schmelzpunkt 97980 (vgl. Spofa, französische Patentschrift Nr. 1 484   33D    in 800 ml abs. Benzol innerhalb 30 Minuten eine Suspension von 13.5   g    Natriumamid in 35 ml abs. Toluol bei   50-600    und kocht anschliessend das Gemisch zwei Stunden unter Rückfluss. Hierauf kühlt man die erhaltene Suspension auf 450 ab und tropft innerhalb einer Stunde 54,5 g Methyljodid zu, wobei die Temperatur zwischen 400 und 450 gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird 14 Stdn. bei dieser Temperatur gerührt und nochmals mit 20,0 g Methyljodid versetzt. Das Gemisch wird 24 Stdn.

 

  bei 55-600 weiter gerührt und anschliessend 24 Stunden am Rückfluss gekocht. Hierauf kühlt man die Suspension auf 100 ab und tropft 150 ml Wasser zu. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen. über Natriumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer  vollständig eingedampft. Der Rückstand, der aus Benzin umkristallisiert wird, liefert das   8-Methoxy-1 1-methyl-di-    benzo[b,f]thiepin-10(11H)-on vom Smp. 105 bis   1070;    b) Das nach a) erhaltene Keton wird anschliessend analog Beispiel 2 a) - c) über die folgenden Zwischenprodukte in das Endprodukt entsprechend b 3) übergeführt:

   1 das 8-Methoxy-10,11-dimethyl-10,11-dihydro-dibenzo-    [b,f]thiepin-10-ol    vom Smp. 143-1460 (aus Essigsäureäthylester); 2 das   8-Methoxy. 10,11 .dimethyl.dibenzo[b,f]thiepin     (Rohprodukt); 3 das   8-Methoxy-10,11-bis-brommethyl-dibenzo[b,fl-    thiepin vom Smp. 118-1200 (aus Benzin).



   Beispiel 4 a) Man tropft zu einer Lösung von 180 g 8-Methyl -dibenzo[b,f]thiepin-10(11H)-on vom Schmelzpunkt 68 bis 690 (Spofa, französische Patentschrift Nr. 1 484 332) in 1750 ml abs. Benzol innerhalb 30 Minuten eine Sus pension von 33,5 g Natriumamid in 91 ml abs. Toluol bei 50-600 und erhitzt anschliessend das Gemisch zwei Stunden unter Rückfluss zum Sieden. Hierauf kühlt man die erhaltene Suspension auf 450 ab und tropft innerhalb einer Stunde 169 g Methyljodid zu, wobei die Temperatur auf zwischen 40 und 450 gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird 14 Stunden bei dieser Tempera tur gerührt, dann nochmals mit 60 g Methyljodid ver setzt, anschliessend 24 Stunden bei 55-600 und hierauf 24 Stunden unter Rückfluss weiter gerührt. Dann kühlt man die Suspension auf 100 ab und tropft 400 ml Wasser zu.

  Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer vollständig eingedampft. Der Rückstand, der aus Methanol umkristallisiert wird, liefert das   8,11-Dimethyl-dibenzo[bf]thiepin-l0(1 1H)-on    vom Smp.



     80.820.   



   b) Das nach a) erhaltene Keton wird anschliessend analog Beispiel 3 a) - c) über die folgenden Zwischenprodukte in das Endprodukt entsprechend b 3) übergeführt:   
1 das 8.10,11 -Trimethyl- 10,11 -dihydro-dibenzo[b,f]thie.   



   pin- 10-ol.



   (Rohprodukt);   7    das   2,1 0,11 .Trimethyl.dibenzo[b,f]thiepin    vom   Smp. 87-880    (aus Methanol); 3 das 2-Methyl-10,11-bis-brommethyl-dibenzo[b,f]- thiepin vom Smp. 122-1240 (aus Cyclohexan).



   Beispiel 5 a) Das 2 - Methylthio-l0, 1 1-bis-brommethyl-dibenzo  [b,f]thiepin wird aus 36 g 8-Methylthio-dibenzo[b,f]thie- pin-(10(11H)-on vom Smp. 88-800 analog den Beispielen 3 a) und   2 a) -    c) über folgende Zwischenprodukte hergestellt:   
1 das 8-Methylthio-1 1-methyl.dibenzo[b,f]thiepin.10.



   (1 1H)-on,   
Smp. 111-1130 (aus Essigester); 2 das   8-Methylthio-10,11 -dimethyl-10,11 -dihydro-diben-    zo[b,f]thiepin-10-ol,
Smp. 115-1170 (aus Äthanol); 3 das   2-Methylthio-10,11-dimethyl-dibenzorb,f]thiepin,   
Kp.   1500,    0,02 Torr; 4 das 2-Methylthio-10,11-bis-brommethyl-benzo[b,f]- thiepin,
Smp. 126-1300, Rohprodukt.



   Beispiel 6 a) Das   10,11 -Bis-brommethyl-dibenz[b,f]oxepin    wird aus Dibenz[b,f]oxepin-10(11H)-on   [R.H.F.      Manske    und A.E. Ledingham, J. Am. Soc. 72, 4797 (1950)] vom Smp. 51-520 analog den Beispielen 3 a) und 2 a) - c) über folgende Zwischenprodukte hergestellt: 1 das   1 1.Methyl.dibenz[b,f]oxepin.10(1 1H)-on,   
Kp.   1560,    0,01 Torr; 2 10,11-Dimethyl-10,11-dihydro-dibenz[b,f]oxepin-10-ol,
Smp. 96-980 (aus Pentan); 3 das   10,11-Dimethyl-dibenz[b,f]oxepin,   
Smp. 59-600 (aus Pentan); 4   10,11 -Bis-brommethyl-dibenz[b,f]oxepin,       Smp. 110.1120    (aus Diäthyläther).



   Beispiel 7 a) Das   2-Chlor- 10,11 .bis.brommethyl.dibenz[b,f]oxe    pin wird aus   8-Chlor-dibenz[b,f]oxepin-lO(llH)-on      (Rho-    ne-Poulenc, S.A. NE. 68.06854) vom Smp. 840 analog den Beispielen 3 a) und 2 a) - c) über folgende Zwischenprodukte hergestellt: 1 das   8-Chlor-l l-methyl-dibenz[b,f]oxepin-10(1 lH)-on,   
Smp. 55-580 (aus Methanol); 2 das   8-Chlor-10,11-dimethyl-10,11-dihydro-dibenz[b,-       oxepin- 1 0-ol,    Rohprodukt; 3 das   2-Chlor-10,11-dimethyl-dibenz[b,f]oxepin,   
Smp. 106-1080 (aus Methanol); 4 das 2-Chlor-10,11-bis-brommethyl-dibenz[b,f]oxepin,
Smp. 118-1200 (aus Cyclohexan).

 

   Beispiel 8 a) Das   2 - Methoxy-10,l 1-bis-brnmmethyl-dibenz[b,fj.   



  oxepin wird aus 2-Methoxy-ll-methyl-dibenz[b,f]oxepin -1O(11H)-on vom Kp.   163-1650/0,015    Torr entsprechend Beispiel 2 a) - c) über folgende Zwischenprodukte hergestellt: 1 das 2-Methoxy-10,11-dimethyl-10,11-dihydro-dibenz-  [b,f]oxepin-lO-ol, Rohprodukt; 2 das   2-Methoxy- 10,11 .dimethyl.dibenz[b,f]oxepin.   



   Kp. 123-1260 / 0,06 Torr; 3 das 2-Methoxy-10,11-bis-brommethyl-dibenz[b,f]- oxepin Rohprodukt.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von neuen Thiepin- und Oxepinderivaten der allgemeinen Formel I, EMI3.1 in welcher X Sauerstoff eder Schwefel und Y Wasserstoff, Chlor, die Methyl-, die Methoxy- oder Methylthiogruppe bedeutet, dadurch gekenzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II bromiert. EMI4.1