CH507246A

CH507246A - Verfahren zur Herstellung cyclischer Aminoverbindungen

Info

Publication number: CH507246A
Application number: CH1160268A
Authority: CH
Inventors: Rolf Dr Banholzer; Alex Dr Heusner; Werner Dr Schulz; Walther Dr Sirrenberg; Gerhard Dr Walther; Karl Dr Zeile
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1967-08-04
Filing date: 1968-08-02
Publication date: 1971-05-15
Also published as: FR95289E; GB1167688A; BE719020A

Description

Verfahren zur Herstellung cyclischer Aminoverbindungen
Es ist bekannt, dass durch die Einwirkung von Phosgen auf einfach gebaute tertiäre Amine, die am Stickstoff mindestens eine niedere Alkylgruppe enthalten, N-Carboxychlorderivate sekundärer Amine gebildet werden (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd.

VIII, 4. Auflage (1952), S. 118). In vielen Fällen geht die Reaktion jedoch weiter und führt zu Harnstoffderivaten (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd.

XI, 1, 4. Auflage (1957), S. 985 ff.). Die N-Carboxychlorverbindungen können zu den entsprechenden sekundären Aminen verseift werden.

Wie nun gefunden wurde, ist es überraschenderweise auch möglich, cyclische Aminoverbindungen der Formel I
EMI1.1
worin
R, eine der Gruppen -CH.-CH2-, -(CH2)3-, -CH=CH-,
EMI1.2

<tb> -CH <SEP> - <SEP> CH, <SEP> -CHOH-CH.

<SEP> -, <SEP> -CII <SEP> CH2-, <SEP> -CHCH2 <SEP> I <SEP> I
<tb> <SEP> O-Acyl <SEP> O-Acyl,
<tb> -CHOH-CHOH- <SEP> und <SEP> -CH <SEP> CH
<tb> <SEP> O-Acyl <SEP> O-Acyl,
<tb> R2 eine der Gruppen =CO,
EMI1.3
oder
EMI1.4
bedeuten, wobei R3 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, den Diphenylmethylrest oder einen Acylrest, vorzugsweise den Rest der Tropa- oder der Atropasäure darstellt und in der
R1 und R. gemeinsam auch für die Gruppe
EMI1.5
stehen können, in der R4 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder einen -O-Acyl-Rest bezeichnet (Norscopolinderivate und Nordesoxyscopolin) sowie ihrer Säureadditionssalze, darzustellen, indem man ein N-Niederalkylderivat der gewünschten Verbindung der Formel I, nach Schutz etwa vorhandener freier Hydroxylgruppen durch einen leicht abspaltbaren Rest,

mit Phosgen oder Diphosgen (Chlorameisensäuretrichlormethylester) umsetzt, das die entsprechende N-Chlorcarbonylverbindung enthaltende Reaktionsprodukt am N-Atom mit Wasser hydrolysiert und allfällige eingeführte Schutzgruppen gleichzeitig oder anschliessend abspaltet.

Gemäss der Erfindung herstellbare Verbindungen sind beispielsweise:
Noraposcopolamin, Norpseudoscopolamin, Nordesoxyscopolamin, Norapoatropin, Nor-A6 7-dehydroatropin, Norpseudo-A6,7-dehydroatropin, 6-Nortropen-3,x-ol, 6 -Nortropen-3,-ol, Norteloidinon, 6-Hydroxynortropinon, 6-Methoxynortropinon, Nordesoxyscopolin und ihre Salze.

Das erfindungsgemässe Verfahren verläuft nach folgendem Reaktionsschema (Teilformeln):
EMI2.1
(Alkyl = niederer Alkylrest mit vorzugsweise 1- 3 Koh lenstoffatomen).

Im einzelnen kann das Verfahren wie folgt durchgeführt werden: Die Ausgangsverbindungen werden - nach Schutz etwa vorhandener Hydroxygruppen durch leicht, insbesondere hydrolytisch abspaltbare Reste, vorzugsweise niedere Acylgrupen - in einem indifferenten, wasserfreien Medium, z.B. Äther, in denen die Endprodukte unlöslich. oder z.B. Methylenchlorid, Chloroform Tetrachlorkohlenstoff, in denen die Endprodukte löslich sind, mit Phosgen oder Diphosgen umgesetzt. Die Entalkylie rung erfolgt vorzugsweise bei Raumtemperatur; sie ist insbesondere auch bei tieferen Temperaturen möglich, während in der Wärme störende Nebenreaktionen ablaufen können.

Die in der ersten Verfahrensstufe entstehenden N Carboxychlorverbindungen können isoliert werden und stellen relativ stabile Verbindungen dar, die sich gut umkristallisieren lassen.

Für die Hydrolyse ist eine Reinigung der rohen N Carboxychlorverbindungen indessen nicht erforderlich; das durch Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt kann auch unmittelbar eingesetzt werden.

Die Hydrolyse erfolgt mit Wasser, gegebenenfalls durch Erhitzen. Etwa vorhandene Schutzgruppen werden während oder nach der Hydrolyse abgespalten. Die Lösung wird dann alkalisch gemacht und das sekundäre Amin extrahiert. Im Reaktionsprodukt vorhandene freie Hy droxygruppen werden anschliessend gewünschtenfalls nach üblichen Methoden acyliert. Gewünschtenfalls können auch die erfind ungsgemässen Reaktionsprodukte in physiologisch verträgliche Säureadditionssalze übergeführt werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren verläuft sehr glatt und liefert hohe Ausbeuten; ein solcher Verlauf war wegen der Empfindlichkeit des Ausgangsmaterials keines Wegs zu erwarten; insbesondere im Falle des (-)-Nor- scopolamins wird ein sehr reines Produkt erhalten (Txl-l = 32,6 ).

Das erfindungsgemässe Verfahren ist neu und chemisch eigenartig. Von den danach herstellbaren Verbindungen sind die folgenden bekannt: Norscopolamin, Noratropin, Norhyoscyamin Norscopolin, Nortropinon und Norpseudopelletierin (= Norgranatonin); die übrigen sind ebenfalls neu.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen.

insbesondere das Norscopolamin sind wertvolle Pharmazeutika und Zwischenprodukte für die Synthese von Pharmazeutika. Sie zeigen insbesondere spasmolytische Wirkung.

Während beispielsweise (- )-Norscopolamin in seiner spasmolytischen Wirkung dem Atropin nur geringfügig überlegen ist, ist seine mydriatische Wirkung deutlich geringer als beim Atropin. Im Gegensatz zum Scopolamin fehlt beim (-)-Norscopolamin die zentral-anticholinergische Wirkung. Die Led,, des (- )-Norscopolamins beträgt per os bei der Maus 3850 mg/kg, bei der Katze 3200 mg/kg.

Zur therapeutischen Anwendung werden die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen in üblicher Weise mit Hilfs- und Trägerstoffen zu den oebräuchli- chen galenischen Zubereitungen verarbeitet, beispielsweise zu Tabletten, Dragees, Kapseln. Säften und Granulaten.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen werden in Einzeldosen von etwa 1 bis 50 mg, vorzugsweise 5 bis 15 mg an den Erwachsenen verabreicht.

Nachstehend werden zwei Beispiele für die Formulie runggalenischer Zubereitungen angegeben: 7' blettesl
Zusammensetzung:
5,0 mg Wirkstoff gemäss Formel 1 oder entspr. Säure additionssalz 35,4 mg Lactose 33,0 mg Maisstärke
5,6 mg kolloidale Kieselsäure
0,6 mg Polyvinylpyrrolidon
0,4 mg Magnesiumstearat 80,0 mg
Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Maisstärke, der Kieselsäure und der Lactose sorgfältig gemischt, mit einer 5%eigen äthanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolidons befeuchtet und die Mischung granuliert. Das getrocknete Granulat wird mit den übrigen Bestandteilen vermischt und zu Tabletten von 80,0 mg verpresst.

Iniektionslöslu?n
Zusammensetzung:
15,0 mg Wirkstoff gemäss Formel I bzw. entspr.

Säureadditionssalz
47,0 mg Dextrose
0.012 mg Weinsäure ad 2,0 ml Aqua bidest.

Wirk- und Hilfsstoffe werden in frisch destilliertem Wasser gelöst, durch ein Sterilfilter gegeben und unter aseptischen Bedingungen in Ampullen gefüllt. Anschliessend wurden diese 20 Minuten bei 1200C sterilisiert.

Die folgenden Beispiele sollen das Verfahren näher erläutern:
Beispiel I a) 100 g (0,33 Mol) Tropin-benzhydryläther. gelöst in 150 ccm absol. Toluol, und 247 g (0,5 Mol) einer 20% igen Lösung von Phosgen in absol. Toluol werden unter Eiskühlung zusammengegeben. Dabei fallen 11,3 g weisse Kristalle vom F. 205 - 2070C aus (= Tropin-benzhydryl äther-hydrochlorid). Diese entsprechen 10 g Tropin-benzhydryläther-Base. Der Ansatz bleibt 1 - 2 Tage bei Raumtemperatur stehen. Nach dem Absaugen des kristallinen Nebenproduktes wird die klare Toluollösung unter Stickstoff zur Trockne gebracht und 90,2 g eines schwach gelb gefärbten Kristallisates erhalten, das die N-Carbonsäurechlorid-Verbindung darstellt. Die Ausbeute beträgt 77,8% d.Th.

Nach Abzug des ausgefallenen Tropinbenzhydryläther-hydrochlorids erhöht sich die Ausbeute auf 86,5% d.Th.

Das N-Carbonsäurechlorid wird aus Tetrahydrofuran/ Petroläther umkristallisiert und zeigt danach einen Schmelzpunkt von 112-1140C b) 21,7 g des N-Carbonsäurechlorids werden mit 50 ccm Wasser versetzt und gelinde erwärmt. Hierbei tritt CO2 -Abspaltung ein, die unter starkem Aufschäumen der Lösung erfolgt. Die anfangs trübe Lösung wird schnell klar und alsbald setzt Kristallisation ein. Die Kristalle werden abgesaugt und zeigen nach dem Umkristallisieren aus Wasser den F. 252 - 2530C. Ausbeute: 19,2 g (96% d. Th.).

Beispiel 2
9,2 g (0,03 Mol) Tropinbenzhydryläther in 100 ccm Toluol werden in der Siedehitze tropfenweise mit 11,9 g (0.06 Mol) Chlorameisensäuretrichlormethylester versetzt.

Anschliessend wird noch 4 Stunden am Rückfluss gekocht und die Lösung dann im Vakuum eingedampft.

Der kristallisierte Rückstand, 8,55 g (800/, d. Th.) vom Schmelzpunkt 98 - 1020C, bildet nach dem Umkristallisieren aus Tetrahydrofuran/Petroläther (40 C) farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 113-1 140C. Die Hydrolyse erfolgt entsprechend Beispiel 1 b.

Beispiel 3 Desoxyiorscopolanün- hydrobrninid
Eine Lösung von 0,99 g (0,01 Mol) Phosgen in 5 ml absolutem Toluol wird bei 100C unter Rühren mit einer Lösung von 2,5 g (0,0087 Mol) Desoxyscopolamin in 25 ml absolutem Toluol versetzt. Man lässt die Reaktionslösung vier Tage bei Raumtemperatur stehen und trennt vom Unlöslichen ab. Die Kristalle (Desoxyscopolamin-hydrochlorid) zerfliessen sofort und lassen sich nicht kristallisieren. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt.

Zur Hydrolyse wird das als Rückstand verbleibende N Chlorcarbonyldesoxynorscopolamin mit 20 ml Wasser i Stunde auf dem Wasserbad erhitzt, wobei CO.-Ent- wicklung eintritt. Die saure Lösung wird nun mit ver dünner Natronlauge alkalisch gemacht, mehrmals mit Äther ausgeschüttelt, die Lösung über Natriumsulfat getrocknet und der Äther abdestilliert. Der Rückstand wird dann in wenig Methanol gelöst und konzentrierte Brom wasserstoffsäure unter Eiskühlung bis zur sauren Reak tion versetzt. Man kristallisiert die erhaltene Verbindung aus Methyläthylketon um. Ausbeute: 1,5 g (48,6'7o d.Th.), weisse Kristalle, F. 205-2060C.

Beispiel 4 Nor-apoatropis7-hydrochlorid
Eine Lösung von 33.6 g (0,33 Mol) Phosgen in 198 ml absolutem Toluol wird bei 100C mit einer Lösung von
83 g (0,3 Mol) Apoatropin in 300 ml absolutem Toluol versetzt. Man lässt die Reaktionslösung vier Tage bei Raumtemperatur stehen und trennt die während dieser
Zeit ausgefallenen weissen Kristalle ab. Die Ausbeute an wiedergewonnenem Apoatropinhydrochlorid beträgt
17,8 g (19,0%), F. 240 - 2410C. Das Filtrat wird im Va kuum eingeengt. Zur Hydrolyse wird das als Rückstand verbleibende N-Chlorcarbonyl-norapoatropin mit 180 ml Wasser y2 Stunde auf dem Wasserbad erhitzt, wobei CO..-Entwicklung eintritt. Die noch heisse wässrige'ö- sung wird über Kohle filtriert.

Nach dem Erkalten wer den die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und nochmals aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 48,3 g (66,3% (1. Th.), weisse Kristalle, F. 111 - 1130C.

Beispiel 5 Nordesoxyscopolin-hydrochlorid
Man lässt eine Lösung von 18 g (0,13 Mol) Desoxyscopolin und 19,2 g (0,194 Mol) Phosgen in 100 ml absolutem Toluol neun Tage bei Raumtemperatur stehen.

Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand mit Äther und kalter 2 n Salzsäure aufgenommen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit kaltem Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Natrium: sulfat getrocknet. Beim Einengen der ätherischen Lösung erhält man das rohe N-Chlorcarbonyl-nordesoxyscopolin, das mit wenig Wasser bei 500C hydrolysiert wird. Die wässrige Lösung wird nach dem Ausschütteln mit Äther im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Nordesoxyscopolin-hydrochlorid wird aus Alkohol-Äther umkristallisiert. F. 3200C, Ausbeute: 8,7 g (41,7% d.Th.).

Die auf übliche Weise freigesetzte Nordesoxyscopoli'- Base zeigt einen Schmelzpunkt von 157-1590C.

Das intermediär entstehende N-Chlorcarbonylnordes oxyscopolin kann aus Cyclohexan umkristallisiert werden und schmilzt dann bei 47,5 - 480C.

Beispiel 6 Pselldbnortropin-benzhyd ryläther-hydrochlorid
Eine Lösung von 3,94 g (0,04 Mol) Phosgen in 14,6 ml absolutem Toluol wird bei 100C unter Rühren mit einer Lösung von 11,0 g (0,036 Mol) Pseudotropin-benzhydryl äther in 48 ml absolutem Toluol versetzt. Man lässt die Reaktionslösung vier Tage bei Raumtemperatur stehen und trennt die während dieser Zeit ausgefallenen weissen Kristalle ab. Die Ausbeute an wiedergewonnenem Pseudotropin-benzhydryläther-hydrochlon'd beträgt 2,0 g (16*2wo), F. 61 - 62 C. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt.

Zur Hydrolyse wird der als Rückstand verbleibende N - Chlorcarbonylpseudonortropin - benzhydryläther mit 50 ml Wasser t Stunde auf dem Wasserbad erhitzt, wobei CO2-Entwicklung eintritt. Die wässrige Lösung engt man anschliessend im Vakuum ein und kristallisiert den Rücksstand aus Isopropanol um. Ausbeute: 6,1 g (58,5So d. Th.), weisse Kristalle, F. 237 - 2380C.

Beispiel 7
O-A cetyl -nortro pin-hyd rochlorid
Eine Lösung von 14,9 g (0,15 Mol) Phosgen in 55 ml absolutem Toluol wird bei 100C unter Rühren mit einer Lösung von 25,0 g (0,137 Mol) O-Acetyl-tropin in 182 ml absolutem Toluol versetzt. Man lässt die Reaktionslösung vier Tage bei Raumtemperatur verschlossen stehen und trennt vom Unlöslichen ab. Die Ausbeute an wiedergewonnenem 0- Acetyltropin-hydrochlorid beträgt 6,0 g (20.07, d. Th.), F. 213 - 2150C.

Das Filtrat engt man nun im Vakuum ein und kristallisiert das als Rückstand verbleibende O-Acetyl-N-chlor carbonyl-nortropin aus Isobutylacetat um. Weisse Kristalle vom F. 93 - 940C. Zur Hydrolyse wird das O-Acetyl-N-chlorcarbonyl-nortropin mit 90 ml Wasser 17; Stunde auf dem Wasserbad erhitzt, wobei CO2-Entwicklung eintritt. Die saure Lösung wird mit verdünnter Natronlauge alkalisiert, mehrmals ausgeäthert, der Ätherauszug über Natriumsulfat getrocknet und abdestilliert. Der Rückstand wird nun in wenig Äther gelöst und mit ätherischer Salzsäure bis zur sauren Reaktion versetzt. Die Kristalle saugt man ab und kristallisiert sie aus Isopro panol um. Ausbeute: 18,1 g (64,7% d. Th.), weisse Kri stalle. F. 2030C.

Beispiel 8
O-A ce t yl-gras2atolin-hydrochlorid
Eine Lösung von 9,12 g (0,092 Mol) Phosgen in 25 ml . absolutem Toluol wird bei 100C unter Rühren mit einer
Lösung von 16,5 g (0,0835 Mol) O-Acetyl-N-methylgra natolin in 110 ml absolutem Toluol versetzt. Man lässt die Reaktionslösung vier Tage bei Raumtemperatur ver schlossen stehen, trennt vom Unlöslichen ab und engt das
Filtrat im Vakuum ein. Zur Hydrolyse wird das als
Rückstand verbleibende C)-Acetyl-N-chlorcarbonylgrana- toxin mit 50 ml Wasser auf einem Wasserbad · Stunde erhitzt, wobei CO2-Entwicklung eintritt. Die saure Lö sung wird mit verdünnter NaOH alkalisiert und mehr mals mit Äther ausgeschüttelt, der Ätherauszuggetrock- net und abdestilliert.

Das als Rückstand verbleibende öl wird wieder in Äther gelöst und mit ätherischer Salz säure bis zur sauren Reaktion versetzt. Die ausgefallenen
Kristalle werden dann abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 11,7 g (63,5 d. Th.), weisse
Kristalle, F. 233 - 2340C.

Die Ausbeute an wiedergewonnenem O-Acetyl-N-me thyl-grnnatolin-hydrochlond aus der Toluollösung be trägt 3.4 g (17.4% d. Th.), F. 2320C.

Beispiel 9 (- )-Norscopolamin-kvdrochlorid a) 210,2 g (0,5 Mol) (- )-Scopolaminhydrobromid II,O werden in 768,0 g (7,5 Mol) Essigsäureanhydrid suspendiert und 2 Stunden auf 110-1 150C erhitzt. Das Hvdrobromid geht in Lösung. Nach dem Abkühlen auf
Raumtemperatur wird mit 2,5 1 Äther versetzt; dabei tritt Kristallisation ein. Das Kristallisat wird mit Äther frei von Essigsäure und Essigsäureanhydrid gewaschen und im Vakuum getrocknet. Rohprodukt: 210,3 g (98,7% d. Th.), F. 192 - 1950C Umkristallisation aus Methanol Äther; weisse Kristalle, F. 1960C.

b) 210,3 g (0,493 Mol) (- )-O-Acetylscopolamin-hy- drobromid werden in 750 ml Wasser gelöst. In diese Lö Lösung werden langsam 57.3 g (0,541 Mol) Natriumcarbo nat eingetragen. Die entstehende Base scheidet sich als öl ab. Es wird sechsmal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert und der Methylenchloridextrakt über Natrium sulfat getrocknet. Man erhält das (- )-O-Acetylscopol- amin als leicht gelb gefärbtes, viscoses Öl. Ausbeute:
153.0 g (089,8: d.Th.).

c) In eine Lösung von 68,7 g (0,199 Mol) (-)-O-Ace tylscopolamin in 100 ml abs. Toluol werden bei einer
Temperatur unter 100C 21,7 g (0,219 Mol) Phosgen ein fTeleitet und 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.

Das Reaktionsgemisch bleibt danach mindestens 4 Tage stehen.

Das auskristallisierte Reaktionsprodukt wird in unge fähr 200 ml Äther suspendiert, abgesaugt, mit Äther frei von Phosgen gewaschen und im Vakuum (12 mm) über
Calciumchlorid bei 600C getrocknet. Das rohe (-)-N -Carboxychlor-O-acetyl-norscopolamin wird aus Benzol/ ather umkristallisiert; weisse Kristalle, F. 98 - 990C. Aus beute: 63,7 g (81,2% d. Th.).

d) Eine Suspension von 100,0 g (0,254 Mol) (-)-N -Carboxychlor-O-acetylnorscopolamin in 128 ml Wasser wird unter kräftigem Rühren l Stunde auf siedendem Wasserbad erhitzt und die dabei entstehende klare, farblose Lösung darauf unter Kühlung bei 10 - 150C mit 184.5 ml 36qoiger Salzsäure versetzt. Zur Verseifung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird durch Zugabe einer Lösung von 114,8 g (2,87 Mol) Natriumhydroxid in 455 ml Wasser bei 10 - 150C das (-) -Norscopolamin in Freiheit gesetzt. Die Base extrahiert man mit Methylenchlorid und trocknet die Lösung über Natriumsulfat.

Man destilliert das Lösungsmittel ab und führt den Destillationsrückstand (94,8 g) in 110 ml Methanol mit ätherischer Salzsäure in das (-)-Norscopolaminhydrochlorid über; weisse Kristalle aus Methanol/ Äther, Ausbeute 71,0 g (85,8% d.Th.); F. 221 - 2220C (Zers.), [x]D2. = 32,60 (c = 2,0 Wasser).

Beispiel 10 Norfropinon -hvdrochlorid
Eine Lösung von 29,1 g (0,294 Mol) Phosgen in 100 ml absolutem Toluol wird bei 1 00C unter Rühren mit einer Lösung von 27,8 g (0,2 Mol) Tropinon in 40 ml wasserfreiem Toluol versetzt. Man lässt die Reaktionslösung zwei Tage bei Raumtemperatur stehen, trennt von wenig Unlöslichem ab und engt das Filtrat im Vakuum ein. Zur Hydrolyse wird das zurückbleibende N Chlorcarbonyl-nortropinon mit 120 ml Wasser auf einem Wasserbad bis zur vollständigen Lösung erhitzt, wobei CO.-Entwicklung eintritt. Die wässrige Lösung engt man darauf im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Acetonitril um. Ausbeute: 20,3 g (62,8% d.Th.), weisse Kristalle, F. 2040C (Zers.) Pikrat; F. 177- 1790C (Zers.).

Claims

PATENTANSPRÜCHE

I. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I EMI4.1 worin Rl eine der Gruppen -CH5-CH2-, -(CH2)3-, -CH=CH-, EMI4.2 <tb> -CH-CH, <SEP> -CHOH-CH2-, <SEP> -CII <SEP> CH2-, <SEP> -CII <SEP> CH3 <tb> <SEP> O <SEP> O-Acyl <SEP> O-CH3 <tb> -CHOH-CHOH- <SEP> und <SEP> -CH <SEP> CH <tb> <SEP> O-Acyl <SEP> O-Acyl <tb> R. eine der Gruppen =CO, EMI4.3 oder EMI4.4 bedeuten, wobei R, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, den Diphenylmethylrest oder einen Acylrest darstellt und in der R, und R2 gemeinsam auch für die Gruppe EMI4.5 stehen können, in der Rs ein Wasserstoffatom, eine Hy droxylgruppe oder einen -O-Acyl-Rest bezeichnet,

sowie ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein N-Niederalkylderivat der gewünschten Verbin dung der Formel I, nach Schutz etwa vorhandener freier Hydroxylgruppen durch einen leicht abspaltbaren Rest, mit Phosgen oder Diphosgen umsetzt, das die entsprechende N-Chlorcarbonylverbindung enthaltende Reaktionsprodukt am N-Atom mit Wasser hydrolysiert und allfällige eingeführte Schutzgruppen gleichzeitig oder anschliessend abspaltet.

II. Verwendung von nach dem Verfahren nach Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen der Formel I mit veresterten oder verätherten Hydroxylgruppen zur Herstellung der entsprechenden Verbindungen mit freien Hydroxylgruppen durch Hydrolyse.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man zum Schutz etwa vorhandener freier Hydroxylgruppen hydrolytisch abspaltbare Reste einführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse am N-Atom in der Wärme durchführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verfahrensprodukte in ihre Säureadditionssalze überführt.

4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I mit freien Hydroxylgruppen in die entsprechenden 0acylierten Verbindungen überführt.

5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin R. den Rest der Tropasäure oder der Atropasäure darstellt.