CH507961A

CH507961A - Verfahren zur Herstellung von neuen antidiabetisch wirksamen Sulfonamiden

Info

Publication number: CH507961A
Application number: CH1361970A
Authority: CH
Inventors: Nat Heerdt Ruth Dr Rer; Nat Huebner Manfred Dr Rer; Nat Schmidt Felix Helmut D Rer; Stach Kurt Ing Dr; Walter Dr Aumueller
Original assignee: Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date: 1967-02-01
Filing date: 1968-01-30
Publication date: 1971-05-31
Also published as: FR1595528A; AT280292B; AT280299B; CH542215A; AT280297B; GB1148287A; CH507960A; CH542855A; NL6801402A; DE1670188A1; AT280298B

Description


  Verfahren zur Herstellung von neuen antidiabetisch wirksamen Sulfonamiden    Aus der deutschen Patentschrift Nr, 1147 918, den  britischen Patentschriften Nrn, 913 716 und 939 608  und den belgischen Patentschriften Nrn. 609 270,  622 085, 622 086 und 637 083 sind substituierte  2-Benzolsulfonamido-pyrimidine mit blutzuckersenken  der Wirkung bekannt geworden. Es wurde nun gefun  den, dass Benzolsulfonylamino-pyrimidine, die am  Benzolkern einen Carbamidoalkyl-Substituenten und  am Pyrimidinkern einen substituierten Mercaptorest  tragen, sich durch eine besonders starke und langan  haltende antidiabetische Wirkung auszeichnen.  



  Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren  zur Herstellung von neuen blutzuckersenkenden Sulfo  namiden der Formel I  
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    worin  A einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-,     Alke-          nyl-,    Aryl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-Rest oder eine  gegebenenfalls substituierte Alkoxy-, Alkenyloxy-,  Cycloalkoxy-, Cycloalkenylkoxy-Gruppe oder den Rest  
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         n     wobei V und W Wasserstoff oder gegebenenfalls sub  stituierte Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aryl-Reste vorstel  len, die gleich oder verschieden sind und auch zusam  men mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls sub  stituierten gesättigten heterocyclischen Ring, der einen  anellierten Ring aufweisen kann, bilden können  R1 Wasserstoff oder einen Niederalkyl- bzw.

       Aral-          kyl-Rest,     X einen geradkettigen oder verzweigten Kohlen-    Wasserstoffrest mit 1 bis ss. Kohlenstoffatomen,  R2 eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxyalkyl-,     Alkyl-          mercaptoalkyl-Gruppe,    bedeuten,  sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen.  



  Als mögliche Substituenten für die als A definier  ten Gruppen kommen inbesondere Halogenatome,  Hydroxyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto-,     Alk-          oxyalkoxy-,    Aryloxy-, Arylmercapto- und     Trifluorme-          thyl-Gruppen    in Frage.  



  Die neuen Verbindungen werden hergestellt, indem  man Sulfonamide der Formel II  physiologisch  
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    mit einem Pyrimidi -Derivat der Formel III  
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    worin T eine reaktive veresterte Carboxylgruppe oder  eine niedermolekulare Trialkylammoniogruppe bedeu  tet, umsetzt und gewünschtenfalls in die  unbedenklichen Salze überführt.  



  Als Ausgangsverbindungen der Formel III kom  men insbesondere 2-Halogen-pyrimidine in Frage; sie  können z. B. durch Umsetzung von     2-Hydroxy-pyrimi-          dinen    mit überschüssigem Phosphoroxychlorid gewon  nen werden. ,  Die erfindungsgemässe Kondensation mit den Ben  zolsulfonamiden der Formel II findet bevorzugt in An  wesenheit einer Base, wie Kaliumcarbonat, statt. An  stelle der 2-Halogen-pyrimidine kann auch das entspre  chende Trialkylammonio-pyrimidin mit dem Sulfona  mid unter Austritt von Trialkylamin zu den     Benzolsul-          fonamidopyrimidinen    umgesetzt werden.

        Als physiologisch unbedenkliche Salze kommen  insbesondere Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze  in Frage, die in an sich bekannter Weise hergestellt  werden, beispielsweise durch Umsetzung mit Natron  lauge, Kalilauge, wässrigem Ammoniak bzw. den ent  sprechenden Carbonaten.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren wird anhand des  nachstehenden Beispiels näher erläutert.    <I>Beispiel</I>  4-(B-5'-Chlor-2'-methoxy-benzoylamino       äthyl)-N-[5-äthylmercapto-pyrimidinyl-          (2)]-benzolsulfonamid     Aus     4-(ss-5'-Chlor-2'-methoxy-          benzoylamino-äthyl)-benzolsulfonamid     (Fp. 204  C) stellt man zunächst durch Zugabe der  äquivalenten Menge Natriummethylatlösung in Äthanol  das Natriumsalz her und trocknet es gut.

   Ausserdem  setzt man 2-Brom-5-äthylmercaptopyrimidin (das von  der Herstellung etwa 27%     2-Chlor-5-äthylmercapto-          pyrimidin    enthält), Fp. 40 bis 41   C, in Benzol bei  Zimmertemperatur mit Trimethylamin um und erhält       2-Trimethylammonio-5-äthylmercapto-pyrimidin-bro-          mid    (mit einem Gehalt von ca. 32 % des entsprechen  den Chlorids), Fp. 130  C (Zers.).

      3,9 g     4-(ss-5'-Chlor-2'-methoxy-benzoyl-          amino-äthyl)-benzolsulfonamid-natrium    und  2,6 g     2-Trimethylammonio-          5-äthylmercapto-pyrimidin-bromid     werden in 15 ml N,N-Dimethylacetamid bei Zimmer  temperatur 8 Stunden     gerührt    und das Gemisch noch 3  Tage stehen gelassen, danach wird     mit    Wasser auf  100 ml verdünnt. Der Niederschlag wird abgesaugt und  in der Wärme mit verdünnter Sodalösung digeriert;    nicht umgesetztes       4-(ss-5'-Chlor-2'-methoxy-benzoyl-          amino-äthyl)-benzolsulfonamid     bleibt ungelöst und wird durch Absaugen zurückge  wonnen.

   Den Sodaauszug säuert man mit verdünnter    Salzsäure an und fällt dadurch das  4-(ss-5'-Chlor-2'-methoxy-benzoylamino-äthyl)       N-[-äthylmercapto-pyrimidinyl-          (2)]-benzolsulfonamid     aus, das aus Methanol umkristallisiert wird. Fp. 166  bis 167  C.

      In analoger Weise lassen sich herstellen:       4-(N-Methyl-ss-5'-chlor-2'-methoxy-benzoylamino-          äthyl)-N-[5-propylmercapto-pyrimidinyl-    so  (2)]-benzolsulfonamid,  Fp. 80 bis 82  C;    4-(ss-5'-Chlor-2'-methoxy-benzoylamino       äthyl)-N-[5-propylmercapto-pyrimidinyl-          (2)]-benzolsulfonamid,     Fp. 135  C;  4-(B-5'-Chlor-2'-methoxy-benzoylamino       äthyl)-N-[5-isopropylmercapto-pyrimidinyl-          (2)]-benzolsulfonamid,     Fp. 90  C;  4-(ss-5'-Chlor-2'-methoxy-benzoylamino       äthyl)-N-[5-isobutylmercapto-pyrimidinyl-          (2)]-benzolsulfonamid,     Fp. 134 bis 136  C ;

      4-(B-5'-Chlor-2'-methoxy-benzoylamino       äthyl)-N-[5-(B-methoxy-äthyl-mercapto)-pyrimidinyl-          (2)]-benzolsulfonamid,     Fp. 121 bis 122  C;  4-(ss-Cyclohexancarbonylamino-äthyl)       N-[5-propylmercapto-pyrimidinyl-          (2)]-benzolsulfonamid,     Fp. 175  C;    4-(B-Äthoxycarbonylamino-äthyl)       N-[5-isopropylmercapto-pyrimidinyl-          (2)]-benzolsulfonamid,     Fp. 127 bis 128  C;    4-(ss-Acetylaminoäthyl)       N-[5-propylmercapto-pyrimidinyl-          (2)]-benzolsulfonamid,     Fp. 137 bis 140  C;

      4-(ss-Acetylaminoäthyl)       N-[5-äthylmercapto-pyrimidinyl-          (2)]-benzolsulfonamid,     Fp. 140  C (aus Äthanol);  4-(ss-Acetylaminoäthyl)       N-[5-isobutyl-mecrapto-pyrimidinyl-          (2)]-benzolsulfonamid,     Fp. 166 bis 167  C (aus Essigester);  4-(ss-5'-Brom-2'-methoxy-benzoylamino       äthyl)-N-[5-isobutyl-mercapto-pyrimidinyl-          (2)]-benzolsulfonamid,     Fp. 151 bis 153  C;    4-(ss-2'-Methoxy-5'-methyl-benzoylamino       äthyl)-N-[5-äthylmercapto-pyrimidinyl-          (2)]-benzolsulfonamid,     Fp. 171 bis 173  C (aus Propanol);

    4-(ss-3'-Chlor-benzoylamino-äthyl)       N-[5-propylmercapto-pyrimidinyl-          (2)]-benzolsulfonamid,     Fp. 150 bis 152  C (über das Natriumsalz gereinigt);    4-(G-2'-Methoxy-benzoylamino-äthyl)       N-[5-isopropylmercapto-pyrimidinyl-          (2)]-benzolsulfonamid,     Fp. 135 bis 137  C;    4-(ss-2'-Äthoxy-benzoylamino-äthyl)       N-[5-propylmercapto-pyrimidinyl-          (2)]-benzolsulfonamid,     Fp. 130  C;    4-(ss-4'-Chlor-2'-methoxy-benzoylamino       äthyl)-N-[5-propylmercapto-pyrimidinyl-          (2)]-benzolsulfonamid,     Fp. 158 bis 160  C;

      4-(f-Indolin-1-carbonylamino-äthyl)       N-[5-propylmercapto-pyrimidinyl-          (2)]-benzolsulfonamid,     Fp. 153  C;  4-(ss-3-Methyl-3-phenylureido-äthyl)  N-[5-propylmercapto-pyrimidinyl-      (2)]-benzolsulfonamid,  Fp. 130  C (aus Isopropanol);  4-(ss-Benzoylamino-äthyl)       N-[5-propylmercapto-pyrimidinyl-          (2)]-benzolsulfonamid,     Fp. 186 bis 187  C (gereinigt über das Natriumsalz);    4-(ss-4'-Chlor-benzoylamino-äthyl)       N-[5-propylmercapto-pyrimidinyl-          (2)]-benzolsulfonamid,     Fp. 176 bis 177  C (aus Propanol);

      4-(ss-m-Toluoylamino-äthyl)       N-[5-propylmercapto-pyrimidinyl-          (2)]-benzolsulfonamid,     Fp. 163  C (aus Isopropanol);    4-(ss-Hydrocinnamoylamino-äthyl)       N-[-propylmercapto-pyrimidinyl-          (2)]-benzolsulfonamid,     Fp. 123 bis 124  C (aus Isopropanol);    4-(ss-Phenylmercapto-acetylamino-äthyl)       N-[5-propylmercapto-pyrimidinyl-          (2)]-benzolsulfonamid,     Fp. 129 bis 130  C (aus Isopropanol);    4-(ss-Phenoxy-acetylamino-äthyl)       N-[5-propylmercapto-pyrimidinyl-          (2)]-benzolsulfonamid,     Fp. 136 bis 137  C (aus Propanol);

      4-(ss-2',5'-Dimethoxy-benzoylamino-äthyl)       N-[5-propylmercapto-pyrimidinyl-          (2)]-benzolsulfonamid,     Fp. 138  C (aus Methanol);    4-(ss-5'-Chlor-2'-methoxy-benzoylamino       propyl)-N-[5-propylmercapto-pyrimidinyl-          (2)]-benzolsulfonamid,     Fp. 144 bis 146  C (aus Isopropanol und     anschlies-          send    aus Methanol);  4-(ss-5'-Chlor-2'-methoxy-benzoylamino       methyl)-N-[5-propylmercapto-pyrimidinyl-          (2)]-benzolsulfonamid,     Fp. 183 bis 185  C (nach Reinigung über das Natri  umsalz und Umfällung der freien Verbindung aus  Methylenchlorid/Ligroin);

      4-(ss-5'-Chlor-2'-äthoxy-benzoylamino-äthyl)       N-[5-propylmercapto-pyrimidinyl-          (2)]-benzolsulfonamid,     Fp. 145 bis 147  C (aus Methanol);    4-(ss-5'-Chlor-2'-methoxy-benzoylamino-äthyl)       N-[5-(ss-methylmercapto-äthylmercapto)-pyrimidinyl-          (2)]-benzolsulfonamid,     Fp. 156 bis 157  C (aus Methanol);  4-(8-5'-Chlor-2'-methoxy-benzoylamino       äthyl)-N-[5-cyclohexylmercapto-pyrimidinyl-          (2)]-benzolsulfonamid,     Fp. 167 bis 169  C (aus Alkohol und Essigester).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen blutzucker senkenden Sulfonamiden der Formel I EMI0003.0026 und deren physiologisch verträglichen Salzen, worin A einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alke- nyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-Rest oder eine gegebenenfalls substituierte Alkoxy-, Alkenyloxy-, Cycloalkoxy-, Cycloalkenyloxy-Gruppe oder den Rest he EMI0003.0029 wobei V und W Wasserstoff oder gegebenenfalls sub stituierte Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aryl-Reste vorstel len, die gleich oder verschieden sind und auch zusam men mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls sub terocyclischen Ring, der einen stituierten gesättigten anellierten Ring aufweisen kann, bilden können, R1 Wasserstoff oder einen Niederalkyl- bzw.

Aral- kyl-Rest, X einen geradkettigen oder verzweigten Kohlen wasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R2 eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkyl- mercaptoalkyl-Gruppe, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonamide der Formel II EMI0003.0035 mit einem Pyrimidin-Derivat der Formel III EMI0003.0036 worin T eine reaktive veresterte Carboxylgruppe oder eine niedermolekulare Trialkylammoniogruppe bedeu tet, umsetzt.

UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre physiologisch unbedenklichen Salze überführt. Anmerkung des Eidg. Amtes für geistiges Eigentum:

 Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.