CH507975A - Procédé de préparation de composés, hétérocycliques thérapeutiquement actifs - Google Patents
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
- C07D279/08—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
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Description
Procédé de préparation de composés, hétérocycliques thérapeutiquement actifs
La présente invention se rapporte à un procédé pour la préparation de nouveaux composés thérapeutiquement actifs de formule générale suivante I:
EMI1.1
et les sels de ceux-ci, sous la forme racémique ou optiquement active, formule dans laquelle Z est thia (- S -), oxa (- O-); R est aryle; R1 est alkyle, haloalkyle, aralkyle, aralkyle X-substitué, allyle, propargyle, cinnamyle ou cycloalkyle-alkylène; X est l'hydrogène, alkyle inférieur, alkoxy inférieur, amino, dialkylamino, halogéno, alkyl inférieur thio (par exemple, hexylthio, méthylthio ou propylthio), hydroxy, cyano, nitro ou trifluorométhyle; n vaut de un à quatre;
A est alkylène inférieur (de préférence éthylène et propylène); et B est un radical basique contenant de l'azote.
Parmi les radicaux convenables représentés par le radical B on peut citer amino, (alkyl inférieur) amino, tels que méthylamino, éthylamino et analogues, di (alkyl inférieur) amino, tels que diméthylamino, diéthylamino et analogues, (hydroxy-alkyl inférieur) amino, tel que hydroxyéthylamino et analogues, di (hydroxy-alkyl inférieur)amino, tel que di(hydroxyéthyl)amino et analogues, (phényl alkyl inférieur)amino tels que benzylamino, phénéthylamino et analogues, (alkyl inférieur) (phényl-alkyl inférieur)amino et des hétérocycles azotés ayant de cinq à sept atomes dans le noyau et qui peuvent contenir un hétéro-atome supplémentaire dans le noyau. Un substituant peut également être attaché à l'azote de l'hétérocycle.
Des hétérocycles représentés par B sont ceux qui ont la formule
EMI1.2
dans laquelle W représente NZ', CH;, O ou S, m représente un nombre entier valant de un à quatre, p représente un nombre entier valant de zéro à trois, le total de m + p étant moins de sept, Z représente l'hydrogène, alkyl inférieur et alkoxy inférieur et Z' représente l'hydrogène, alkyl inférieur, alkoxy inférieur, hydroxy-alkyl inférieur, alkanoyloxy-alkyl inférieur, alkanoyloxy-alkoxy inférieur-alkyl inférieur, hydroxy-alkoxy inférieur-alkyl inférieur di(alkyl inférieur)amino-alkyl inférieur, di(alkyl inférieur)amino-alkoxy inférieur-alkyl inférieur, allyle, propargyle, cycloalkyle, cycloalkyl-alkyl inférieur, phényl
X-substitué, phényl-X-substitué-alkyl inférieur, et phényl
X-substitué-alkényl inférieur (par exemple, l:
:-chlorocin- namyle). Ceux-ci peuvent être donnés en exemples: pipéridyl [c'est-à-dire pipéridino, 2-pipéridyl, 3-pipéridyl et 4-pipéridyl] ; (alkyl inférieur) pipéridyl [c'est-à-dire 2-, 3- ou 4-alkyl inférieur)pipéridino ou 2-, 3- ou 4-(N-alkyi inférieur)pipéridyl; ou 2-, 3- ou 4-(N-alkyl inférieur-2-, 3- ou 4-(alkyl inférieur)pipéridyl]; hydroxy-pipéridyl tel que hydroxy-pipéridino; (alkoxy inférieur)pipéridyl pyrrolidyl; (alkyl inférieur) pyrrolidyl; (alkoxy inférieur) pyrrolidyl: morpholino; (alkyl inférieur)morpholino; di(alkyl inférieur)morpholino; (alkoxy inférieur)morpholino; thiamorpholino; (alkyl inférieur)thiamorpholino; di(alkyl inférieur)thiamorpholino; (alkoxy inférieur) thiamorpholino; pipérazyl;
(alkyl inférieur)pipérazyl, (par exemple N4-méthylpipérazino); di(alkyl inférieur)pipérazyl; (alkoxy inférieur)pipérazyl; (hydroxy-alkyl inférieur)pipérazyl [par exemple N4-(2-hydroxyéthyl)pipérazino]; alkanoyloxy-alkyl inférieur pipérazyl [par exemple, N4-(2-acétoxyéthyl)pipérazino, N4-(2-heptanoyloxyéthyl)pipérazino, N4-(2-dodécanoyloxyéthyl)pipérazino]; (hydroxy-alkoxy inférieur-alkyl inférieur)pipérazyl [par exemple, N4-(2-hydroxyéthoxyéthyl)pipérazino];
di(alkyl inférieur)amino-alkyl inférieur)pipérazyl [par exemple, N-X-diméthylaminoéthylpipérazino]; di(alkyl inférieur)amino-(alkoxy inférieur-alkyl inférieur)pipérazyl [par exemple, N4-(2-diméthylaminoéthoxyéthyl)pipérazino]; aryl-pipérazino [par exemple, N4-(o-méthoxyphényl)pipé- razino] et homopipérazyl et homopipérazyl substitué [par exemple, N4-éthylhomopipérazino, N4-benzylhomopipérazino, N4-(p-hydroxyphényl)homopipérazino, N4-(o-acétoxybenzyl)homopipérazino et N4-(hydroxy-éthyl)homopiperazino]. Les termes alkyl inférieur , alkoxy inférieur et alkylène inférieur tels qu'utilisés ci-contre englobent à la fois les radicaux à chaîne droite et à chaîne ramifiée ayant moins de huit atomes de carbone.
Le terme alkanoyloxy englobe des radicaux ayant jusqu'à quatorze atomes de carbone.
Le terme aryle tel qu'il est utilisé ici englobe les radicaux mono- et di-nucléaires tels que le phényle, le phényle-(X)m-substitué (englobant 3,4-méthylènedioxyphényl; 3,4-éthylènedioxyphényl ou pentafluorophényl et ainsi de suite), furyle, thiényle, pyridyle ou naphtyle et m vaut de un à cinq.
Les composés particulièrement préférés sont ceux dans lesquels X est l'hydrogène, Y est le soufre, R est phényl, A est éthylène et B est diméthylamino.
Des acides utiles pour préparer les sels d'addition d'acides des composés de formule I englobent, entre autres, des acides inorganiques, tels que les acides halohydriques (par exemple, chlorhydrique, et bromhydrique), sulfurique, nitrique et phosphorique et des acides organiques, tels que maléique, tartrique, citrique, acétique, salicylique, succinique, théophylline, 8-chlorothéophylline, fumarique, benzoique, pamoique, nicotinique, méthanesulfonique ou cyclohexane-sulfamique.
Les composés de formule I, y compris les formes optiquement actives et les sels d'addition d'acides de ceux-ci sont des composés thérapeutiquement actifs qui possèdent une activité stimulante sur le système nerveux central et, de ce fait, sont utilisables dans le traitement de la dépression et ont aussi un contrôle sur l'obésité.
Le procédé selon l'invention est le suivant. Un composé ayant la formule suivante:
EMI2.1
dans laquelle Z, R, R1, X et n sont comme défini ci-dessus, est mis à réagir avec un amidure de métal alcalin tel que l'amidure sodique, I'amidure de potassium, I'amidure de lithium pour former son anion correspondant. Cette réaction est exécutée dans l'ammoniac liquide en tant que solvant, éventuellement dans un bain de glace sèche/ acétone ou par d'autres moyens connus dans la technique pour maintenir l'ammoniac dans un état liquide.
L'anion ainsi formé est condensé avec un halogénure d'aminoalkyle ayant la formule:
B-A-Hal dans laquelle A et B sont comme défini ci-dessus et Hal est un halogène, par exemple chloro-, bromo-, iodo-, les dérivés bromo- étant préférés.
Les composés obtenus conformément au procédé selon l'invention et dans lesquels R1 est un groupe benzyle peuvent être utilisés pour la préparation des dérivés correspondants dans lesquels le groupe benzyle est remplacé par un atome d'hydrogène, par traitement par le sodium dans l'ammoniac liquide.
Les réactifs de formule II dans laquelle Z et S peuvent être préparés conformément avec la procédure indiquée dans un article de Moreau et Delacoux, Bull. Soc.
Chie., France, 1962, page 502. Toutefois, les produits de départ de formule II dans laquelle Z est S sont de préférence préparés en faisant réagir l'acide thiosalicylique ou des dérivés (X)n-substitués de celui-ci avec un composé imino ayant la formule:
R-CH = N-R1 (III) dans laquelle R et R1 sont comme défini ci-dessus.
Des dérivés convenables de l'acide thiosalicylique sont: acide 3-butyl-2-mercaptobenzoique, acide 4-octyl 2-mercaptobenzoïque; acide 3-méthyl-5-butyl-2-mercaptobenzoïque; acide 3-isobutoxy-2-mercaptobenzoïque; acide 6-méthyl-2-mercaptobenzoique; acide 5-nitro 3-heptyl-2-mercaptobenzoique, acide 3,5-dichloro-2-mercaptobenzoïque; acide 3,4,5,6-tétrafluoro-2-mercaptobenzoïque; acide 4-pentylthio-2-mercaptobenzoyque; et acide 5-trifluorométhyl-2-mercaptobenzoique.
Les réactifs quand Z est oxa (-O-) dans la formule II sont préparés au commencement par la méthode dévoilée par Horrom et Zaugg, Journal of American Chemical Society, 72, page 721 (1950), donnant des composés dans lesquels R1 est l'hydrogène.
Ces produits sont après coup condensés avec des composés ayant la formule Rl-Hal dans lesquels R1 est comme défini ci-dessus et est autre que l'hydrogène et Hal est comme défini ci-dessus, en présence de réactifs, tels qu'un hydrure de métal alcalin, par exemple, I'hydrure de sodium ou l'hydrure de lithium; des hydroxydes de métal alcalin, par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium ou des amides de métal alcalin, par exemple l'amide de lithium ou de sodium, à températures élevées.
Des exemples de composés de formule II où Z est oxa qui peuvent être utilisés dans la pratique de l'invention sont: 3-éthyl-2,3-dihydro-2-phényl-4H-1,3-benzoxa- zin-4-one; 3-butyl-2,3-dihydro-7-méthoxy-2-(m-méthoxyphényl) - 4H -1 ,3-benzoxazin-4-one; 8-chloro-3-éthynyl 2,3- dihydro -2 - (tétrahydro-2-furyl)-4H- 1 ,3-benzoxazin-4-
one; 6,7-dichloro-2-(o-chlorophényl)-2-3-dihydro-3-mé- thyl-4H-1,3-benzoxazin-4-one et 2,3-dihydro-3-méthyl 2-phényl-7-(trifluorométhyl)4H-1 ,3-benzoxazin-4-one.
Des réactifs appropriés de formule III qui peuvent être utilisés sont: benzalméthylimine; benzaléthylimine; 4-chlorobenzalméthylimine, 2-méthoxybenzalméthylimine, 2-furylméthylimine, 2-thiényléthylimine, 2-naphthyléthylimine et 2-pyridyléthylimine.
Le groupe carbonyle des composés de formule I peut être réduit en groupe méthylène par un traitement avec un agent réducteur, tel que l'hydrure de lithium/aluminium dans un solvant organique, tel que l'éther ou le tétrahydrofuranne.
Les composés de formule I, dans lesquels X est nitro, peuvent être réduits en les faisant réagir avec un agent réducteur, tel que le chlorure stanneux, pour former les dérivés amino de ceux-ci.
Le dérivé hydroxy du composé I peut être formé en faisant réagir un composé dans lequel X est alcoxy avec de l'acide chlorhydrique concentré ou le chlorhydrate de pyridine. Le produit final I peut être converti en sa sulfone correspondante ou son sulfoxyde correspondant par oxydation. Le composé I peut être réagi avec du peroxyde d'hydrogène pour donner le sulfoxyde tandis que s'il est réagi avec du permanganate de potassium, les sulfones seront produites.
Pour former le sel d'addition d'acide ou les sels d'ammonium quaternaire, la base libre initialement formée est mis à interréagir avec au moins un équivalent de l'acide désiré ou avec l'halogénure de l'ammonium quaternaire hydrocarboné.
Les exemples suivants sont illustratifs de l'invention.
Toutes les températures sont en degrés centigrades à moins d'être autrement spécifiées.
Exemple 1: 2-(2-diméthylaminoéthyl)-2,3-dihydro-3-méthyl-
2-phényl-4H-1,3-benzothiazin-4-one, chlorhydrate (a) 2,3-dEhydro-3-méthyl-2-phényl-2H-1,3-benzothiazin-
4(3H)-one
Une suspension de 167 g d'acide thiosalicylique (1,05 mole) dans 300 ml de xylène est traitée avec 125 g (1,05 mole) de benzalméthylimine (préparé à partir de benzaldéhyde et de méthylamine avec un rendement de 94 /o) dans 300ml de xylène. Le mélange est agité et puis chauffé à reflux pendant deux heures au cours duquel on récolte 17 ml d'eau (14 ml après quinze minutes).
Environ 350 ml sont distillés à pression atmosphérique et le résidu est refroidi et diulé avec 300 ml d'éther. Cette solution est lavée avec 200ml de NaHCO8 à 5 oxo (trois fois), 200ml d'eau (trois fois), séché (MgSO4), traité avec du
Darco (charbon) et filtré. Le filtrat est concentré sous pression réduite pour donner 273 g d'un matériel granulaire presque incolore, P.F. 79-920. Après cristallisation à partir de 250 ml de toluène - 500 ml d'hexane, le produit presque incolore pesait 228,4 g; P.F. 80-820.
(b) 2-(2-diméthylaminoéthyl)-2,3-dEhydro-3-méthyl-2-
phényl-4H-1,3-benzothiazin-4-one, chlorhydrate
Dans un ballon de 11, équipé avec un agitateur et un condensateur (refroidi dans un bain de glace sèche), on ajoute 500 ml de NH3 liquide et 100 mg de nitrate ferrique et puis 4,0 g (0,1 g atome) de K métallique. La solution bleu foncé qui en résulte est agitée pendant une heure et traitée avec 25,5g (0,1 mole) du matériel du paragraphe (a) ci-dessus (en poudre fine) en une seule portion.
Le mélange résultant est agité pendant une heure et traité avec une solution de 2-diméthylaminoéthyl bromure dans le toluène (préparé en traitant une suspension de 46,0 g du HBr dans 15 ml d'eau avec une solution de 30 g de K2CO3 dans 25 ml d'eau et en extrayant la base libérée avec 110 mi de toluène (en trois portions) - les phases toluéniques combinées furent séchées sur du MgSO4). Le mélange devint de couleur plus claire indiquant une réaction immédiate et fut agité pour environ six heures additionnelles dans le bain de glace sècheacétone. On permet au NH8 de s'évaporer du mélange de réaction.
Le résidu est chauffé à 70O pour enlever la majorité du NH3- restant, refroidi et dilué à 500ml avec du toluène. Cette solution est lavée avec 50 ml d'eau, deux fois avec 25 ml d'eau et puis extrait avec une solution de 15 mi d'acide chlorhydrique concentré dans 150 ml d'eau. L'extrait aqueux acide est traité avec une solution de 10 g d'hydroxyde de sodium dans 25 mi d'eau et la base libérée est extraite avec 150 ml d'éther (trois fois). Les phases éthérées sont combinées, séchées (MgSO4), traitée avec du Darco et filtrées. L'évaporation du solvant donna 25,2g d'une huile jaune.
Après un repos d'une nuit, le mélange est traité avec 300 ml d'éther et 25 ml d'eau et agité. La phase organique fut lavée avec 25ml d'eau, séchée (MgSO4) et concentrée pour donner 22,4 g d'un produit jaune. Le fractionnement de ce matériel a donné ur. produit de tête (P.E. 150-1770 à 0,1 mm) et 16,5 g d'un distillat jaune visqueux, P.E. 1771790 (0,1 mm). Une partie de ce dernier matériel (16,1 g) fut dissous dans 50ml d'éthanol et traité avec 8,2ml d'HCl alcoolique 6,0 N. Le produit cristallisé de la solution jaunâtre, dilué avec 400 ml d'éther et le mélange fut refroidi plusieurs heures en chambre froide.
La liqueur mère fut décantée du solide jaune amorphe et ce dernier traité avec 50 mi d'acétonitrile (ce solvant dissout le matériel jaune gommeux qui adhère au produit) et refroidi. Le solde est filtré et lavé avec de l'acétonitrile froide et de l'éther pour donner 10,4g d'un produit presque incolore, P.F. 273-2750 (décomp.). Après cristallisation à partir de 650ml d'éthanol, le produit incolore pesait 8,5 g, P.F. 275-2770 (décomp.).
Exemple 2: 2-(2-d iéthylaminoéthyl)-3-méthyl -2- phényl -2H-1,3-
benzothiazin-4-(3H)-one, chlorhydrate
51,0 g de 3-méthyl-2-phényl-2H- 1 ,3-benzothiazin-4- (3H)-one, 8,0 g de potassium et 0,22 mole de 2-diéthylaminoéthyl bromure dans 200 ml de toluène sont mis à réagir dans 1 litre d'ammoniac liquide et 100 mg de nitrate ferrique selon la procédure décrite à l'exemple 1 pour donner 56,0 g de la base libre, jaune pâle, non purifiée. Après une distillation initiale rapide, le distillat (47,5 g d'un liquide orange foncé, P.E. 200-2200 à 0,1 mm) fut redistillé pour donner 39,7 g d'un produit orange pâle, P.E. 190200o (0,1 mm).
Ce matériel fut dissous dans 100 mi d'éthanol, traité avec 18,7 mi de chlorure d'hydrogène alcoolique 6,0 N et la solution résultante fut diluée à 1 litre avec de l'éther pour donner 40,0 g d'un solide jaune pâle, P.F. 200-2100. Après cristallisation à partir de 900 mi d'acétonitrile (traité au
Darco) le solide jaune pâle pesait 19,8 g, P.F. 222-2260.
Ce matériel fut recristallisé de (1) 280ml d'éthanol, (2) 50 ml de DMF et (3) 165mol mi de méthanol-800 ml d'éther pour donner 15,5g d'un produit cristallin jaune pâle,
P.F. 226-2280.
Exemple 3:
Chlorhydrate de 2-(3-diméthylaminopropyl)-2,3-dihydrn- 3-méthyl-2-phényl-4H-1 ,3-benzothiazin-4-one
A une suspension agitée de 100 mg de nitrate ferrique dans 1 litre d'ammoniac liquide (refroidi dans un bain de glace sèche-acétone) fut ajouté 1,4 g de ruban de lithium. La solution bleu foncé qui en résulte fut agitée pendant une heure et traitée avec une solution de 51,0g du matériel du paragraphe (a) de l'exemple 1 dans 200 ml de toluène. La solution résultante fut agitée pendant une heure et traitée avec 230ml d'une solution 1,3 M de bromure de 3-diméthylaminopropyle. Un précipité se sépare du mélange.
Après avoir agité le mélange pendant six heures de plus dans le bain de glace sècheacétone, l'ammoniac est laissé s'évaporer pendant la nuit et le produit a été isolé de la même manière que dans l'exemple 1 pour donner 37,4g d'un sirop jaunâtre. Ce matériel fut dissous dans 50ml d'éthanol et traité avec 19,0 ml d'HCI alcoolique 5,8 N. Cette solution fut diluée à 600 ml avec de l'éther pour donner 30,9 g d'un produit jaune pâle. Ce dernier fut digéré dans 50ml d'éthanol chaud, refroidi et filtré pour donner 26,1 g d'un produit incolore, P.F. 243-2450 (s. 2350). Après recristallisation à partir d'acétonitrile le produit fondait à 245-2470.
Exemple 4:
o-(2-diethylaminoéthyl)-2,3-dShydro-phénéthyl-2a-ftlryl-
3-4H-1,3beslzothiazin-4(3H)-one, chlorhydrate (a) 2.3- dihydro-3-phénéthyl-2α-furyl-2H-1,3 - benzothia
zin-4-(3H)-one
La 2,3- dihydro - 3- phénéthyl -2a-fu ryl-2H- ,3-benzo- thiazin--4(3H)-one est préparée en substituant la phéné thyl-2-furfuralimine pour la benzalméthylimine du paragraphe (a) de l'exemple 1.
(b) 2-(2-diéthylaminoéthyl) - 2,3-dihydro-2a- furyl-3-phé
néthyl-4H-1,3-benzothiazin-4(3H)-one, chlorhydrate
La 2-(2 - diéthylaminoéthyl) 2,3- dihydro-2a-furyl -3- phénéthyl - 4H -1 .3-benzothiazin-4(3H)-one chlorhydrate est préparée en faisant réagir le produit de (a) ci-dessus avec le bromure de 2-diéthylaminoéthyl selon la procédure du paragraphe (b) de l'exemple 1.
Eres7lple 5:
2-(2-morpholinoéthyl)-2,3-dihydro-3-méthyl-2-phényl-
4H4 ,3-beiizothîazin-4(3H)-one, chlorhydrate
On obtient la 2-(2-morpholinoéthyl)-2,3-dihydro-3- méthyl-2-phényl-4H-1,3-benzothiazin-4(3H)-one en substituant l'iodure de 2-morpholinoéthyle pour le bromure de 2-diméthylaminoéthyle dans la procédure utilisée au paragraphe (b) de l'exemple 1.
Exemple 6: 2-(2-diméthylaminoéthyl)-2,3-dihydro-3-méthyl-2-phényl- 4H-1 ,3-beiizoxazin-4-one, chlo hydrate (a) 2,3-dEhydro-3-méthyl-2-phényl-2H-1,3-benzoxazin-
4-one
Le traitement de quantités équivalentes de 2,3-dihydro-2-phényl-2H-1,3-benzoxazin-4-one, l'amidure de sodium et l'iodure de méthyle dans le toluène donne la 2,3-dihydro-3-méthyl-2-phényl-2H-1,3-benzoxazin-4-one.
(b) 2-(2-diméthylanzinoéthyl)-2,3-dihydro-3-méthyl-2-
phényl-4H-1,3-benzoxazin-4-one, chlorhydrate
En suivant la procédure du paragraphe (b) de l'exemple 1 mais en utilisant le matériel du paragraphe (a) de l'exemple 6 en lieu et place de la 2,3-dihydro-3-méthyl-2phényl-4H-1,3-benzothiazin-4-one, la 2-(2-diméthylaminoéthyl) - 2,3- dihydro-3-méthyl-2-phényl-4H- 1,3-benzoxa- zin-4-one, chlorhydrate est obtenue.
Exemple 7:
2-(2-pipéridinoéthyl)-2,3-dShydro-3-méthyl-2-phényl-4H-
1,3-benzoxazin-4-one, chlorhydrate
En substituant le bromure de 2-pipéridinoéthyle pour la 2-diméthylaminoéthyl bromure dans la procédure de l'exemple 6, on obtient le chlorhydrate de 2-(2-pipéridinoéthyl) - 2,3-dihydro-3-méthyl-2-phényl-4H- 1,3-benzoxazin4-one.
Exemple 8:
2-(2-pyrrolidinoéthyl)-2,3-dihydro-3-propyl-2-phényl-
4H-1,3-benzothiazin-4-one, chlorhydrate (a) 2,3-dEhydro-3-propyl-2-phényl-2H-1,3-benzothiazin- 4(3H)-one
La 2,3-dihydro-3-propyl-2-phényl-2H-1 ,3-benzothiazin-4-(3H)-one est préparée en substituant la benzalpropylimine pour la benzalméthylimine au paragraphe (a) de l'exemple 1.
(b) 2-(2-pyrrolidinoéthyl)-2,3-dihydro-3-propyl-2-
phényl-4H-1,3-benzothiazin-4-one, chlorhydrate
La 2-(2-pyrrolidinoéthyl)-2,3-dihydro-3-propyl-2-phé- nyl-4H-1,3-benzothiazin-4-one est préparée en faisant réagir le produit (a) ci-dessus avec l'iodure de 2-pyrrolidinoéthyle selon la procédure de l'exemple 2.
Exemple 9:
2-diméthylaminoéthyl-2,3-dihydro-2-(3-chlorophényl)- 3-méthyl -6-chloro-4H-1 ,3-benzothiazin-4-one,
chlorhydrate
(a) En suivant la procédure du paragraphe (a) de l'exemple 1, mais en utilisant l'acide 5-chloro-2-mercaptobenzoïque au lieu de l'acide thiosalicylique et la 3-chlorobenzalméthylimine au lieu de la benzalméthylimine, on obtient la 2,3- dihydro -3- méthyl-2-(3-chlorophényl)-6- chloro-2H-1,3-benzothiazin-4(3H)-one.
(b) En faisant réagir le produit de (a) ci-dessus avec le bromure de diméthylaminoéthyl en accord avec le paragraphe (b) de l'exemple 1 on obtient le chlorhydrate de 2-diméthylaminoéthyl-2,3-dihydro-2-(3 -chlorophényl)- 3-méthyl-6-chloro-4H- ,3-benzothiazin-4-one.
Exemple 10:
2-(2-diméthylaminoéthyl)-2,3-dShydro-2-(3-méthoxyphé-
nyl)-3-méthyl-6-trifluorométhyl-4H-1,3-benzothiazin-
4-on e, chlorhydrate
En suivant la procédure de l'exemple 9, mais en utilisant l'acide 5-trifluorométhyl-2-mercaptobenzoïque en lieu et place de l'acide 5-chloro-2-mercaptobenzoique et la 3-méthoxybenzalméthylimine au lieu de la 3-chlorobenzalméthylimine, on obtient le chlorhydrate de 2-(2-di méthylaminoéthyl) -2,3- dihydro - 2 - (3.méthoxyphényl).3.
méthyl-6-trifluorométhyl-4H-1,3-benzothiazin-4-one.
Exemple il:
2-(2-diméthylaminoéthyl)-2,3-dShydro-6-nitro-2-phényl-
3-méthyl-4H-1,3-benzothiazin-4-one, chlorhydrate
En suivant la procédure de l'exemple 1, mais en substituant l'acide 5-nitro-2-mercaptobenzolque pour l'acide thiosalicylique dans le paragraphe (a), le chlorhydrate de 2 -(2.diméthylaminoéthyl)-2,3-dihydro-6-nitro-2-phényl-3.
méthyl-4H-1,3-benzothiazin-4-one est obtenu.
Exemple 12:
2-(''-diméthylaminoéthyl)-2,3-d ihydro-3-benzyl-2-phényl-
4H-1,3-benzothiazin-4-one, chlorhydrate
En suivant la procédure de l'exemple 1, mais en utilisant la N-benzylbenzalimine au lieu de la benzalméthylimine dans le paragraphe (a) le chlorhydrate de 2-(2-di méthylaminoéthyl)-2,3-dihydro-3-benzyl.2-phényl-4M- 1,3- benzothiazin-4-one est obtenu.
Le produit peut être utilisé comme suit:
Un mélange du matériel de l'exemple 12 et de l'am: moniac liquide est traité par portions avec un léger excès de sodium métallique. On laisse s'évaporer l'ammoniac pour donner la 2-(2-diméthylaminoéthyl)-2,3-di- hydro-2-phényl-4H-l ,3-benzothiazin-4-one.
REVENDICATION I
Procédé pour la préparation de composés ayant la formule:
EMI5.1
et les sels de ceux-ci, formule dans laquelle Z est thia (-S-) ou oxa (-O-) ; R est aryle; R1 est aikyle, haloalkyle, aralkyle, aralkyle X-substitué, allyle, propargyle, cinnamyle ou cycloalkylalkylène; X est l'hydrogène, alkyle inférieur, alkoxy inférieur, amino, dialkylamino, halogéno, alkylthio inférieur, hydroxy, cyano, nitro ou trifluorométhyle; n est de un à quatre;
A est alkylène inférieur; et B est un radical basique contenant de l'azote, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé ayant la formule:
EMI5.2
avec un amidure de métal alcalin en présence d'ammoniac liquide en tant que solvant pour former un anion et l'on fait réagir l'anion avec un halogénure ayant la formule:
B-A-Hal dans laquelle Hal est un halogène.
SOUS-REVENDICATIONS
1. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que Z est thia.
2. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que Z est thia et B est dialcoylamino.
REVENDICATION II
Utilisation des composés obtenus conformément au procédé selon la revendication I, dans lesquels R1 est benzyle pour préparer les composés de formule:
EMI5.3
par traitement par le sodium dans l'ammoniac liquide.
E. R. Squibb & Sons, Inc.
Mandataires: Dériaz, Kirker & Cie, Genève
Remarque du Bureau fédéral de la Propriété intellec tuelle: Si certaines parties de la description ne devaient pas concorder avec la définition donnée par la revendication, il est rappelé que selon l'article 51 de la loi sur les brevets d'invention, la revendication est concluante quant à l'étendue de la protection conférée par le brevet.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
Claims (1)
- **ATTENTION** debut du champ CLMS peut contenir fin de DESC **. thiosalicylique dans le paragraphe (a), le chlorhydrate de 2 -(2.diméthylaminoéthyl)-2,3-dihydro-6-nitro-2-phényl-3.méthyl-4H-1,3-benzothiazin-4-one est obtenu.Exemple 12: 2-(''-diméthylaminoéthyl)-2,3-d ihydro-3-benzyl-2-phényl- 4H-1,3-benzothiazin-4-one, chlorhydrate En suivant la procédure de l'exemple 1, mais en utilisant la N-benzylbenzalimine au lieu de la benzalméthylimine dans le paragraphe (a) le chlorhydrate de 2-(2-di méthylaminoéthyl)-2,3-dihydro-3-benzyl.2-phényl-4M- 1,3- benzothiazin-4-one est obtenu.Le produit peut être utilisé comme suit: Un mélange du matériel de l'exemple 12 et de l'am: moniac liquide est traité par portions avec un léger excès de sodium métallique. On laisse s'évaporer l'ammoniac pour donner la 2-(2-diméthylaminoéthyl)-2,3-di- hydro-2-phényl-4H-l ,3-benzothiazin-4-one.REVENDICATION I Procédé pour la préparation de composés ayant la formule: EMI5.1 et les sels de ceux-ci, formule dans laquelle Z est thia (-S-) ou oxa (-O-) ; R est aryle; R1 est aikyle, haloalkyle, aralkyle, aralkyle X-substitué, allyle, propargyle, cinnamyle ou cycloalkylalkylène; X est l'hydrogène, alkyle inférieur, alkoxy inférieur, amino, dialkylamino, halogéno, alkylthio inférieur, hydroxy, cyano, nitro ou trifluorométhyle; n est de un à quatre;A est alkylène inférieur; et B est un radical basique contenant de l'azote, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé ayant la formule: EMI5.2 avec un amidure de métal alcalin en présence d'ammoniac liquide en tant que solvant pour former un anion et l'on fait réagir l'anion avec un halogénure ayant la formule: B-A-Hal dans laquelle Hal est un halogène.SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que Z est thia.2. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que Z est thia et B est dialcoylamino.REVENDICATION II Utilisation des composés obtenus conformément au procédé selon la revendication I, dans lesquels R1 est benzyle pour préparer les composés de formule: EMI5.3 par traitement par le sodium dans l'ammoniac liquide.E. R. Squibb & Sons, Inc.Mandataires: Dériaz, Kirker & Cie, Genève Remarque du Bureau fédéral de la Propriété intellec tuelle: Si certaines parties de la description ne devaient pas concorder avec la définition donnée par la revendication, il est rappelé que selon l'article 51 de la loi sur les brevets d'invention, la revendication est concluante quant à l'étendue de la protection conférée par le brevet.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH809469A CH507975A (fr) | 1969-05-28 | 1969-05-28 | Procédé de préparation de composés, hétérocycliques thérapeutiquement actifs |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH809469A CH507975A (fr) | 1969-05-28 | 1969-05-28 | Procédé de préparation de composés, hétérocycliques thérapeutiquement actifs |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH507975A true CH507975A (fr) | 1971-05-31 |
Family
ID=4335060
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH809469A CH507975A (fr) | 1969-05-28 | 1969-05-28 | Procédé de préparation de composés, hétérocycliques thérapeutiquement actifs |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH507975A (fr) |
-
1969
- 1969-05-28 CH CH809469A patent/CH507975A/fr not_active IP Right Cessation
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