CH507993A - Verfahren zur Herstellung von Eisen(III)-komplexverbindungen mit hydriertem Dextran - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von   Eisen(III)-komplexverbindungen    mit hydriertem Dextran
Die Erfindung bezieht sich auf cin Verfahren zur
Herstellung von wasserlöslichen, nichtionenartigen Komplexverbindungen des dreivertigen Eisens mit hydriertem Dextran. Dem erfindungsgemässen Verfahren kann zusätzlich Zitronensäure oder deren Alkalisalze zugesetzt werden. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen elgnen sich auf Grund ihrer Eigenschaften zur Anwendung in der Humantherapie und/oder in der Veterinänmedizin zur Bekämpfung von Krankheiten, die im Organismus durch Eisenmangel oder durch Störung des Eisenabsorptionsvermögens auftreten.



   Es sind bereits ähnliche Präparate, die Verbindungen des dreiwertigen Eisens und nichthydrierten Dextrans enthalten, bekannt. Diese Präparate, vorzugsweise in Injektionsform hergestellt, finden weitghende Anwendung in der Medizin. Die Toxizität dieser Verbindungen, üblich als DL50 ausgedrückt. beträgt im Mäusetest bei intravenöser Verabreichung etwa 500 bis 700 mg pro 1 kg Lebendgewicht der Versuchstiere, Solche Werte werden von der Pharmakopea USA XVII gefordert.



   Ein weiterer Fortschritt auf dem Gebiet der Eisen (III)-Dextran-Komplexverbindungen war die Herstellung von eisenhaltigen Verbindungen des hydrierten Dextrans. Diese Verbindungen behalten dieselben therapeutischen Eigenschaften bei, können aber eine beträchtlich   niedrigere    Toxizität haben,   und    sind stabiler in wässrigen Lösungen. Die Herstellung dieser Verbindungen ist jedoch schwieriger als die des nichthydrierten Dextrans, wobei ihre nützlichen Eigenschaften mit dem Herstellungsverfahren verbunden sind.

  Nach einem amerikanischen Patent USA Nr. 3 234 209 werden Eisenverbindungen des hyrierten dextrans hergestellt, die eine mehrfach niedrigere Toxizität haben als Ver   bindungen    des nichthydrierten   Dextrans    oder als Verbindungen des hydrierten Dextrans, die nach bereits bekannten Verfahren hergestellt wurden (zum Beispiel nach dem Patent USA Nr. 3 022 221 derselben Autoren). Die niedrige Toxizität wird von den Autoren mit    2    ihrem Herstellungsverfahren in Zusammenhang gebracht, und zwar mit der herstellung des zur Komplexbildung nötigen Eisen(III)-hydroxyds, dass durch teilweise Neutralisierung einer Eisensalzlösung mit einer Ammoniaklösung, nachfolgend Dialyse erhalten wird und als dialisierte kolloidale Lösung zur Anwendung kommt.



   Nach dem schweizerischen Patent Nr. 39 882 wird die Eisenkomplexverbindung des hydrierten Dextrans durch Elektrodialyse von eisen(III)-salzen erhalten. Bei diesem Verfahren befindet sich die Lösung des hydrierten Dextrans und des Eisen(III)-salzes während der Dialyse im Kathodenraum und eine verdünnte Natriumchloridlösung im Anodenraum des Gerätes. Im Kathodenraum entstehen Bedingungen zur Bildung von kolloidalem Eisen(III)-hydroxyd in Anwesenheit von hydriertem Dextran. Gleichzeitig wird das Anion des ursprünglich gebrauehten Eisensalzes entfernt. Die bei diesem Vorgang entstehende Mischung bildet nach dem Erhitzen eine Komplexvenbindung.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass ausgefälltes, abgewaschenes und abfiltriertes Eisen(III)-hydroxyd in feuchtem Zustand mit trockenem hydriertem Dextran, das eine nach Somogyi bestimmte Reduktionskraft im Bereich von 0.02 bis 3,0 hat, zu einer homogenen Masse vermischt wird, diese mischung mit einer Alkalimetallhydroxydlösung alkalisiert und unter Rühren bis zur völligen Wasserlöslichkeit des Endstoffes erhitzt, nachfolgend abgekühlt, filtriert und mit Ionenaustauschern behandelt wird.



   Die Methode zur Bestimmung der Reduktionskraft des hydrierten Dextrans nach Somogyi ist in J. Biol.



  Chem. band 160, S. 61-68, 1945 beschrieben, und unter  Somogyi-Bestimmungsmethode  sowie unter  Somogyi-Reagens  versteht man die von Michael Somogyi in der erwähnten Literaturstelle angegebene Methode und das entsprechende Reagens.  



   Nach dem   erfindungsgemässen    Verfahren kann die   niedrigtoxisehe    Eisen(III)-kompleksverbindung des hydrierten Dextrans bedeutend einfacher und   bllhger    hergestellt werden, wobei es vor allem nicht notwendig ist, kolloidales Eisen(III)-hydroxyd als Ausgangs stoff zu verwenden. Dieses   Verfahren      bedarf    keiner Dialyseoder Elektrodialysegeräte, und die Beseitigung dieser Reaktionsschritte   erlaubt    es   insbesondere,    die Synthese bei hohen Konzentrationen der   Umsatzstoffe    auszuführen, was wiederum die Möglichkeit bietet, das Arbeitsvolumen der Apparatur zu verringern. Dabei entfällt die Notwendigkeit, sehr verdüunte Lösungen des Endstoffes einzuengen, wie es bei anderen Methoden vorkommen kann.



   Die erfindungsgemäss hergestellten Eisen(III)-kom- plexverbindungen des hydrierten Dextrans   haben    eine so geringe Toxizität, dass sogar Schwierigkeiten bei der Bestimmung des Wertes   DL,"    entstehen. Die Dosisgrenze ist eher durch die verabreichten Volumina des gelösten Präparates als durch dessen Toxizität bedingt.



  Die zur Infektion angefertigten Lösungen des Endstoffes zeigen gewöhnlich nach der Sterilisation weder Spuren von Eisenionen noch   Änderungen    in ihren Eigenschaften. Es zeigte sich, dass erfindungsgemäss Komplexverbindungen mit   inden    günstigen Eigenschaften durch Vermischen von ausgefälltem, gewaschenem und filtriertem Eisen(III)-hydroxyd mit trockenem hydriertem Dextran und nachfolgendem Erhitzen   d,ieser    Mischung in Anwesenheit von Alkalimetallbydroxyden bis zur völligen Wasserlöslichkeit des sich bildenden Endstoffes erhalten werden. Der Endstoff   wh'd      nachfolgend    vom Überschuss des zugegebenen Alkalimetallhydroxdes durch Behandlung mit lonenaustauschern befreit.

  Die mit Ionenaustauschern   behandelte    Lösung kann durch Zusatz der nötigen Mengen von Natriumchlorid zur Herstellung einer isotonischen Lösung, Einstellung der Konzentration des Wirkstoffes, Filtration,   Vergiessen    der Lösung in die nötigen Behälter und nachfolgende thermischer   Sterilisation    direkt in die Injektionsform gebracht werden.



   Die Lösung kann ferner auf bekannte Weise technischen   Operationen    unterworfen werden, bei denen das Wasser entfernt und der Endstoff in fester   Fonn    erhalten wird. Der so erhaltene Endstoff besitzt üblicherweise, nachdem er in Wasser gelöst wird, die gleichen Eigenschaften wie die ursprüugliche Lösung.



   Eine gewisse Unbequemlichkeit dieses Verfahrens   liegt    in der anhaltenden Erhitzungsdauer und der Notwendigkeit ein stark alkalisches Milieu anzuwenden, wie es zur Durchführung des Komplexierungsvorganges notwendige ist. Es zeigte sich, dass die Reaktionszeit bedeutend verkürzt werden kann wenn in die Reaktionsmischung eine   Hydroxys äure      mft    Chelateigenschaften oder ihr Natriumsalz hinzugegeben wird. Von diesen Stoffen erwies sich die Zitronensäure oder deren Na triumsalz insbesondere als günstig.



   Es   zeigte    sich   weiterhin,    dass der Zusatz eines sol chen Stoffes nicht nur die Bildung der Eisen(III)-kom- plexverbindungen des hydrierten   Dextrans    beschleunigt und erleichtert, sondern auch die Eigenschaften des erhaltenen Endstoffes   verbessert.   



   Die Lösungen dieser Verbindungen lassen sich schneller filtrieren, sind   während    der Aufbewahrung beständiger und zeigen in Ampullen keine   Neigung    zur Bildung von Niederschlägen. Auch fliessen sie von den Glaswänden der Ampullen und Injektionsspritzen, sogar bei hohen Konzentrationen, leichter ab. Die günstigen therapeutischen   Eigenschaflen    bleiben   dabei    erhalten.



   Es wurde festgestellt, dass es vor allem wesentlich ist, dass das chelatierende Mittel in die   Reaktionsini-    schung vor dem Erhitzen hinzugegeben wird. Dieses erleichtert die Homogenisierung der   Reaktionsmasse    und beschleunigt die später einsetzende Bildung der Komplexverbindung. Auf diese Weise verläuft vor al   lem    die Komplexbildung des Eisens und hydrierten Dextrans ebenso leicht wie bei der Umsetzung mit   nichthydriertem    Dextran, und die Eigenschaften des Endstoffes sind besser reproduzierbar.



   Es wurde festgestellt, dass die Endstoffe, welche vorzugsweise mit einem Natriumzitratzusatz erhalten worden sind, bei nachfolgen der   Behandlung    mit Kationenaustauschern, im Vergleich zu den   Endstoffen,    die ohne diesen Zusatz erhalten waren, keinen grösseren Abfall des   pH-Wertes    und auch keine höhere   etlektroly-    tische Leitfähigkeit zeigten. Dies weist daraufhin, dass die Zitronensäure mit dem hydrierten Dextran und Eisen eine Art   MischLolllplexverbindung    bildet, wie das bei den   bekannten      Misebkomplexen    von Eisen, Sorbitol und Zitronensäure, die bereits in der   Therapie    An   wendung    finden, der Fall ist.



   Es zeigte sich ferner, dass im erfindungsemässen Verfahren mit Erfolg hydriertes Dextran mit einer anderen Charakteristik wie in den bekannten Verfahren angewendet wird.



   Erfindungsgemäss werden günstige   Resultate    erzielt, wenn hydriertes Dextran mit einer nach Somogyi bestimmten Reduktionskraft im   Bereich    von 0,02 bis   3 %    liegt. Unter   Redluíktionskraft    wird die in Gramm ausgedrückte Menge Glukose in 100   Gramm    Dextran verstanden. In den   bekannten    Verfahren der weiter oben erwähnten Patente hingegen wird die   Anwendung    von hydriertem Dextran gefordert bei dem das Somogyi-Reagens vollständig   unreduziert    bleibt. Um diesen Unterschied klarer darzustellen, soll als Beispiel angegeben werden, dass nichthydriertes Dextran von etwa gleichem Molekulargewicht eine Reduktionskraft   von etwa 10 O @ hat.   



   Das Dextran, dass sich im erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung von   Komplexverbindungen    eignet, ist ausser durch die Reduktionskraft vorzugsweise auch durch die Grenzviskosität oder die Viskosität charakterisiert.   Die    Grenzviskosität, die bei   25 C    bestimmt wird, soll   insbesondere    Werte im Bereich von 0,01 bis 0,2 haben, günstigenfalls von 0,05 bis 0,07.



   Zur Herstellung von Eisen(III)-hydroxyd, welches im erfindungsgemässen Verfahren verwendet wird, kann unter Rühren zu der Lösung eines   wasserlöslichen    Eisensalzes vorzugsweise zur wässrigen Lösung von   Eisen (111)-chlorid,    stufenweise eine Alkalimetallkarbo.



     natlösung    hinzugegeben werden. Der Niederschlag von Eisen(III)-hydroxyd wird gewöhnlich mit destilliertem Wasser gewaschen und dekantiert, insbesondere bis zum Verschwinden der gelösten Stoffe in der dekantierten Flüssigkeit. Der Niederschlag kann sodann durch Filtrieren oder Zentrifugieren abgetrennt werden. Das   Mengenverhältn von      Eisen (III)-hydroxyd    zu hydrier   tem    Dextran kann im   erfindungsgemässen    Verfahren   in      einem    ziemlich weiten Bereich variieren, vor allem kann die Menge   des      elementaren    Eisens im Endstoff 5 bis 30   S    betragen. 

  Bei   Anwendung    eines chelatierenden Mittels ist es   insbesondere    günstig, dieses in einer Menge von 1 bis 10% im Verhältnis zu der zur Um  setzung angewandten hydrierten   Dextranlmenge,    in dieser Phase in die Mischung hineinzugeben.



   Die   Mischung    wird gewöhnlich gerührt, bis sie einen homogenen Zustand erreicht. Sodann wird ein in Wasser gelöstes Alkalimetallhydroxyd hinzugegeben, bis die Mischung eine alkalische Reaktion aufweist.



  Die   Mischung      wird      nachfolgend    unter Rühren so lange erhitzt, bis   Ider    Endstoff in   Wasser    völlig löslich ist.



   Die Zeit, die   zur    Umsetzung nötig ist, beträgt für den Fall, wo kein chelatierendes Mittel zugesetzt wird,   gewöhnlich    einige   Stunden.    Bei dem bevorzugten Zusatz von Natriumzitrat kann die Reaktionsdauer etwa 100-150   Minuten betragen.   



   Die günstige Umsetzungstemperatur liegt vor   al'iem    im Bereich von 70-100 C.



   Aus der Reaktionsmischung wird üblicherweise von Zeit zu Zeit eine Probe entnommen und in einem gro   ssen      Überschuss    von   Wasssr    gelöst. Sobald die Probe in Wasser klar löslich ist, kann   das    Erhitzen noch während 10-20 Minuten fortgesetzt werden. Nachfolgend   wird    die Lösung abgekühlt, filtriert und mit dem   Ionenaustauscher    behandelt.



   Die in die Lösung eingebrachten Alkalimetalle werden gewöhnlich entfernt, indem sie durch eine auf ein Filter oder eine Kolonne gebrachte Schicht eines schwach sauren Kationenaustauschers hindurchgelassen werden. Der Kationenaustauscher kann auch zur Lösung hinzugegeben werden, gerührt und nach gewisser Zeit durch Filtrieren oder Zentrifugieren entfernt werden. Die Lösung wird   vorzugsweise    so lange mit dem Ionenaustauscher behandelt, bis sie einen im Bereich von 5,5-6,6   liegenden      pHWWert    erreicht hat.

  Gleichzeitig sinkt die elektrolytische Leitfähigkeit der Lösung,   wobei    es günstig ist, diese   auf    einen Wert von 3 x   10-1    bis 1x10-4(Ohm-1cm-1)   bei    einer Temperatur von   20     C zu bringen.



   Aus   der    hergestellten Lösung kann nach dem Filtrieren der Endstoff in fester Form   gewonnen,    oder auch direkt als   In,jlektionslösung    gebraucht werden. Im ersten Falle kann der Stoff in einem   Sprühtrockner      direkt getrocknet    werden. Der Endstoff kann auch durch Verdampfung des Lösungsmittels im Vakuum oder durch Fällung mit einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie niedrige Alkohole und Azeton,   abgetrennt    werden.

  Nach   der      Fällung    ist es günstig, die Lösung   Ides    Endstoffes mit   einem    Überschuss des organischen Lösungsmittels zu versetzen und den ausgefällten Endstoff zu filtrieren,   und    im   Vakuum    zu trocknen.



   Der Endstoff kann in   Trockenform    gelagert wer- den. Nach dem Auflösen in Wasser weist er gewöhnlich die Eigenschaften der ursprünglichen Lösung auf.



  Wenn es nicht   notwendig    ist,   den    Endstoff in fester Form abzutrennen, so kann die   den -Endstoff    enthaltende Lösung nach Entmineralisierung, Einstellung der nötigen Eisenkonzentration (auf Grund analytischer Bestimmungen), Zusatz von   Natriumchlorid    bis zur Isotonie und Klär- oder Entkeimungsfiltration direkt als Injektionslösug erhalten   werden.    Nach dem Abfüllen der Lösung in geeignete Behälter wie Ampullen, Fläschchen und andere, kann diese in geschlossenen Behältern bei einer Temperatur von   1150 C    30 Minuten lang sterilisiert werden.



   Beispiel I
In einen vier Liter   fassenden    Glaskolben mit Rührer wurden 700   mi    einer Eisen(III)-chloridlösung mit   einem      Eisengehalt    von 15 mg Elementareisen pro   mi    gebracht und   fauf    120 C abgekühlt. Getrennt   wurde    eine Lösung von 33 Gramm   wasserfreiem    Natriumkar- monat in 1500 ml   destilliertem    Wasser   vorbereitet,    filtriert und auf 120 C abgekühlt.



   Die   NSatriumkarbonatllösunlg    wurde unter intensivem Rühren zu der Eisen(III)-chloridlösung im Verlaufe von etwa 60 Minuten eingetropft, his die Suspension den   pHJWert    5,9 erreicht hat. Die   Suspension    des gefällten   Eisen(III)-hydroxyds    wurde in einen 6 Liter fassenden Glaskolben gebracht, mit destilliertem Wasser auf etwa 6 Liter verdünnt und zum Absetzen des   Hydroxyd    stehengelassen.

  Die Flüssigkeit wurde dekantiert, der Niederschlag erneut mit   destilliertem    Wasser verdünnt und   abermals      dekantiert.      Weiter      wurde      analog      vorg    gangen,   bis    keine positive Reaktion auf Chlorionen in der dekantierten Flüssigkeit festzustellen war.

  Der Nie   drerschlalg    des Eisen(III)-hydroxyds   wurde      auf      einer Nut-    sche im   Vakuum      filtriert    und nachfolgend im feuchten Zustand mit 30   Gramm    trockenem hydroertem Dextran mit der Grenzviskosität von 0,058 und ,der Reduktions- kraft von 0,029 %   gemischt.   



   Zu der homogenen Mischung wurden 15 ml einer
10%igen Natriumhydroxydlösung in destilliertem Wasser   hinzugegeben    und   unter    stetigem Rühren auf 96 bis   1000 C      erhitzt.    Nach 60minutigem Erhitzen wurden weitere 7,5 ml einer 10%igen Natriumhydroxydlösung hinzugegeben und der auf Grund der Verdampfung entstandene Wasserverlust ersetzt. Die nach 145 Minuten   entnommene    Probe   war    in Wasser völlig klar löslich.   D'ie    Lösung   wurde    noch 10 Minuten   lang    erhitzt, zum Abkühlen stehengelassen und nachfolgend durch einen Sinterfilter der Porengrösse G-3 filtriert.



  Die   filtrierte    Lösung wurde viermal durch eine mit schwach   saurem    Ionenaustauscher beschickte Kolonne hindurchgelassen (70   mi      einer    Suspension des Katio   nenaustlauschers     Amberlit IRC-50  der Firma Rohm   und    Haas). Sobald die Lösung   die      elektrolytische    Leit   fähigkeit    1,28 x 10-3(Ohm-1cm-1) und den pH-Wert 5,6 erreicht hatte, wurde die Entmineralisierung beendet. Die Lösung wurde auf eine Konzentration von 50 mg Elementareisen pro ml verdünnt, mit 0,85 g   Nattiumchlorid    pro 100 ml Lösung versetzt und nach dem Auflösen durch   einen    Asbest-Zellulose-Klärfilter- satz von der Dichte K-5 filtriert.

  Die Lösung wurde in Ampullen abgefüllt, die   Ampullen    wurden verschmolzen und im   Autoklav    30 Minuten lang bei 1150 C sterilisiert.



   Beispiel II
Eisen(III)-hydroxyd wurde auf dieselbe Art und in derselben Menge wie in Beispiel I hergestellt.



   Der filtrierte, feuchte   Niederschlag    des Eisen(III)- hydroxyds wurde   mit    36 g   hydriertem    Dextran mit einer Grenzviskosität von 0.059 und einer Reduktionskraft von 0,020% gründlich durchgemischt. Zu dieser   Mischung    wurde 1 g   Natrium,zitrat    hinzugegeben, es wurde gemischt,   niachfciigend    20 ml einer 10 % igen   Natriumhydroxydlösung    hinzugefügt und unter stetigem mechanischem Rühren auf 96 bis   98     C   erhitzt.   

 

   Nach 45 Minuten wurde eine Probe entnommen, die in Wasser klar löslich war. Nach Ablauf von 55 Minuten   wurde    das Erhitzen beendet.



   Die   Lösung    wurde abgekühlt durch ein Glasfilter  (G-3) filtriert und   einige    Male durch eine   aus    70 ml eines schwach sauren Kationenaustauschers (Amberlit    I'RC-5 < ))    in   Wasserstoffionenform)    bestehende Schicht hindurchgelassen.   Sobald    die Lösung den Wert  1,28x10-3 (Ohm-1cm-1) und den pH-Wert 5,6 erreicht hatte, wurde die Entionisierung beendet. Die Lösung wurde mit destilliertem Wasser auf eine Konzentration von 50 mg Elementareisen pro ml Lösung verdünnt.



  Sodann wurden 0,85 g   Natriumchlorid    pro 100 ml Lösung hinzugegeben, und nach dem Auflösen des Na   triumchlorids    wurde die Lösung durch einen Asbest   Zellulose¯Klärfiltersatz    K-5 filtriert. Die Lösung wurde in Ampullen abgefüllt,   die    Ampullen wurden verschmolzen und 30 Minuten lang im   Autoklav    bei   115  C    sterilisiert.



   Beispiel   lll   
Eisen(III)-hydroxyd und die   Eisen (III)-komplexver-    bindung des reduzierten Dextrans wurden nach dem in Beispiel II beschriebenen   Verfahren    hergestellt. Dazu wurden 30 g hydriertes Dextran mit der Grenzviskosität 0,059 und der Reduktionskraft 2,8% angewendet, zu dem 1,5 g Natriumzitrat zugesetzt wurde.



   Nach der Entionisierung und Filtration der Lösung wurde der Endstoff als Trockenpulver durch Trocknung in einem Sprühtrockner erhalten. Die Eingangstemperatur der zur Trocknung benutzten Luft betrug 130 C und die Sprühturbine hatt eine Geschwindigkeit von etwa 15000 Umdrehungen/Minute. Es wurde ein bräunlichrotes, leicht wasserlösliches Pulver mit einem Gehalt von 28,6% komplexartig gebundenem Eisen erhalten. Es war möglich, aus diesem Pulver Lösungen mit identischen Eigenschaften als die der   ursprün,glichen    Lösung herzustellen.



   Beispiel   Iv   
In einem Glaskolben mit Rührer und Tropftrichter wurden 1400 ml Eisen(III)-chloridlösung mit einem Gesamteisengehalt von 21,8 g gegeben und auf 12 C abgekühlt. Zu der mechanisch gerührten Eisen (III)-chloridlösung wurden im Verlauf von etwa 50 Minuten 2500 ml einer auf die gleiche Temperatur abgekühlte Natriumkarbonatlösung mit etwa 63 g Natriumkarbonatfeststoffgehalt hinzugegeben. Sobald die Suspension den pH-Wert 5,5 erreicht hat, wurde das Eintropfen beendet. Der Niederschlag wurde dreimal mit destilliertem Wasser durch Dekantieren gewaschen und im   Vakuum    filtriert. Der feuchte, filtrierte Niederschlag des Eisen(III)-hydroxyds wunde mit 84 g hydriertem Dextran mit der Grenzviskosität 0,055 und Reduktionskraft 2,32% gründlich durchgemischt.

  Zu der Mischung wurden zuerst 4 g in 20 ml destilliertem Wasser gelöstes Natriumzitrat und dann 24 ml einer   10% eigen      Lösun g    von Natriumhydroxyd hinzugegeben.

 

  Die mischung wurde unter mechanischem Rühren 25 Minuten lang erhitzt, bis die Temperatur 75 C erreichte, und bei dieser Temperatur hielt man 15 Minuten lang. Nachher wurde die Temperatur stufenweise erhöht, um nach 25 Minuten eine Temperatur von   95 C    zu erreichen. Eine zu   dieser    Zeit   entnommene    Probe des Endstoffes war in Wasser völlig löslich. Die Mischung wurde noch weitere 15 Minuten lang bei einer Temperatur von 98 C erhitzt und nachher zum Abkühlen stehengelassen.



   Nach dem Filtrieren wurde die Lösung viermal durch 90 ml einer Kationenaustauscherschicht aus  Amberlit IRC-50 , bis der pH-Wert 6,0 erreicht wurde, hindurchgelassen. Die Lösung wird wie in Beispiel I in eine Injektionsform gebracht und sterilisiert. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   vertahren zur Herstellung von Eisen(III)-komplexverbindungen mit hydriertem Dextran. dadurch gekennzeichnet, dass ausgefälltes, abgewaschenes und abfiltriertes Eisen(III)-hydroxyd im feuchten Zustand mit trockenem hydriertem Dextran, das eine nach Somogyi bestimmte Reduktionskraft im Bereich von 0,02 bis 3,0 hat, zu einer homogenen Masse vermischt wird, diese Mischung mit einer Alkalimetallhydroxydlösung alkalisiert und unter Rühren bis zur völligen Wasserlöslichkeit des Endstoffes erhitzt, nachfolgend abgekühlt, filtriert und mit Ionenaustauschern behandelt wird.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkalimetallhydroxydlösung eine Natriumhydroxydlösung verwendet.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass ausgefälltes, gewaschenes und abfiltriertes Eisen(III)-hydroxyd im feuchten Zustand mit trockenem hydriertem Dextran, das eine nach Somogyi bestimmte Reduktionskraft im Bereich von 0,02 bis 3,0 hat, und zusatzlich mit Zitronensäure oder deren Alkalimetallsalze zu einer homogenen Masse vermischt, mit wässriger Lösung von Natriumhydroxyd alkalisiert und unter Rühren bis zur völligen Wasserlöslichkeit des Endstoffes erhitzt wird, wonach die abgekühlte Lösung filtriert und mit Ionenaustauschern zur Entfernung des Überschusses des hinzugegebenen Natriumhydroxyds behandelt wird.