CH508606A - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen

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CH508606A CH824269A CH824269A CH508606A CH 508606 A CH508606 A CH 508606A CH 824269 A CH824269 A CH 824269A CH 824269 A CH824269 A CH 824269A CH 508606 A CH508606 A CH 508606A
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urea
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Muth Karl
Helmut Schmidt Felix
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen Es wurde   gefunden,    dass Benzolsulfonyl-harnstoffe der Formel
EMI1.1     
 als Substanz oder in   Form    ihrer Salze   blutzuckersen-    kende Eigenschaften besitzen und sich durch eine starke und insbesondere langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen.



   In der Formel bedeuten:
R Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen   oder    Alkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, X Halogen, vorzugsweise Chlor, Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffato- men, vorzugswesie Methyl oder Methoxy in 4- oder 5-Stellung zur Carbonamidgruppe, R1 Cyclohexyl, Methylcyolohexyl oder Äthylcyclohexyl, Endomethylencyclohexenylmethyl oder Endomethylencyclohexylmethyl, Der Substituent X befindet sich bevorzugt in 5-Stellung zur Carbonamid-Gruppe.



   Entsprechend den oben gebebenen Definitionen kann R   beispielsweise      bedeuten:    Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Allyl.



   R1 kann beispielsweise   bedeuten:    Cyclohexyl,   4-Me-    thylcyolohexyl (vorzugsweise in trans-Form), 4-Äthylcyclohexyl, 2,5-Endomethylencyclohexenyl-methyl, 2,5 Endomethylencyclohexylmethyl.



   Von besonderem Interesse sind wegen ihrer   Eigen-      schaften    Benzolsulfonyl-harnstoffe der Formel
EMI1.2     
 in der bedeuten:
Z Chlor, Brom oder Methyl in 4- oder   5-Stellung    zur Carbonamidgruppe, vorzugsweise Chlor, und Y   Wasserstoff      oder    Methyl.



   Falls der Rest Y eine   Methylgruppe    darstellt,   kann    sich diese sowohl in cis- als auch in trans-Stellung zur Harnstoff-Gruppierung befinden, ohne dass die Wirk   samkeit    der   Verbindungen      dadurch    wesentlich   beein-    flusst wird. In den meisten Fällen wind bei der Synthese bei Anwendung eines Gemisches von   eis-    und trans Methylcyclohexylamin oder seinen   Abkbmmlingen    als Ausgangsmaterial die   trans-Verbindung    bevorzugt angereichert.



   Das Verfahren der   vorliegenden    Erfindung ist da   durch    gekennzeichnet, dass man in   Benzolsulfonyl,harn-    stoffe der Formel  
EMI2.1     
 du roh   Acylierung    der der Äthylenbrücke benachbarten Aminogruppe den Rest
EMI2.2     
 gegebenenfalls   stufenweise,    einführt und die   Reaktions-    produkte gegebenenfalls   anschliessend    zur Salzbildung mit alkalischen   Mitteln    behandelt.



   Die Acylierung von Aminoäthylbenzolsulfonyl-harn stoffen kann   entweder    in einem Schritt, z. B. durch Umsetzung entsprechend substituierter Benzoesäurehaloge- nide erfolgen, sie   bann    auch in mehreren Schritten ausgeführt werden. Als Beispiel für die zahlreichen Möglichkeiten einer schrittweisen Acylierung sei die Umsetzung von Aminoäthyl-benzolsulfonyl-harnstoffen mit   2-Methoxyabenzoylchlorid    und   die    nachträgliche   lEin-    führung eines Halogenatoms in   Iden    Benzolkern der Benzamido-Gruppe genannt, oder die Einführung eines 2-Methoxy-5-chlorthiobenzoylrestes und die Überfüh   rmng    in das entsprechende 2-Methoxy-5-chlorbenzamidoderivat.



   Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung   können    im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und   den    jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen in Abwesnheit oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei   Zimmertemperatur    oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.



   Als Ausgangsstoffe verwendet man solche Verbin   dungen,    die in p-Stellung einen mit der Gruppe
EMI2.3     
 Substituierten Benzolrest enthalten.



   Als Beispiele für den   J3estandteil    dieser Formel
EMI2.4     
 seien   insbesondere    folgende genannt:
EMI2.5     
  
EMI3.1     

Die blutzuckersenkende   Wirkung    der   beschriebenen    Benzolsulfonylharnstoff-Derivate konnte dadurch festgestellt werden, dass man sie in Dosen von 10 mg/kg an Kaninchen verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer bestimmte.



   So wurde beispielsweise ermittelt, dass 10 mg/kg
N-4-[(ss- < 2-Methoxy-5-methyl-benzamido > -äthyl) benzoslulfonyl]-N'-cyclchexylharnstoff bzw.   i0mgjkg   
N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido > -äthyl) benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl) harnstoff (trans) nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 9 % bzw.



  15 %, nach 24 Stunden von 24 % bzw. 27 % und nach 48   Stunden    von 12 %   bzw.    19 %   bewirken.   



   Gleichermassen wurde ermittelt, dass 10 mg/kg
N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-methylbenzamido > -äthyl) benzolsulfonyl]-N' -(4-methylcyclohexyl) harnstoff (trans) bzw.   10 mg/klg   
N-[4-(ss < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido > -äthyl) benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff nach 3 Std.   !dlen    Blutzucker um 37   ,0    bzw. 19 %, nach 24   Sbd.    um 25 % bzw. 23 %, nach 48 Std. um 28 % bzw.



  28 % und sogar noch nach 72 Stunden   um    19 % bzw.



  13 %   senken,    während der bekannte   N-i(4-Methylbenzol    sulfonyl)-N'-butyl-harnstoff bei einer Dosierung von weniger   ails    25 mg/kg   am    Kaninchen keine Senkung des   Blutzuakerspiegeis mehr hervorruft.   



   Die starke   Wirksatukeit    der beschriebencn Benzol sulfonylharnstoffe wird besonders   deutlich,    wenn man die Dosis weiter verringert. Verabreicht man den
N-[4(ss- < 2-Methoxy-5-methyl-benzamido >   äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff in   einer      Dosierung    von 0,005 mg/kg oder den
N-[4-(ss < 2-Methoxy-5-chlorbenzqamido > -äthyl) benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl) harnstoff in einer Dosierung von 0,02 mg/kg oder den
N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-methyl-benzamido >   äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl) harnstoff in einer   Dosierung    von   0,02 mg/kg    oder   den   
4(ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido >   äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff in einer Dosierung von 0,02 mg/kg lan  <RTI  

    ID=3.24> Kaninchen,    so ist immer noch eine   deutliche      Bilutzuckersenkung    festzu   stellen.   



   Die blutzuckersenkende Wirksamkeit   verschiedener    zum Erfindungsgegenstand gehörender Verbindungen ist aus folgenden Tabellen ersichtlich. In diesen   Tabellen    bedeuten: I den N-[4-(ss-{2-Methoxy-5-chlor-benzamido}-äthyl) benzolsulfonyl]   N'-cyclohexyl-harnstoff.   

 

  II den N-[4-(ss-{2-Methoxy-4-chlor-benzamido}-äthyl) benzolsulfonyl] -N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff .



  III den N-[4-(ss-{2-Methoxy-5-methyl-benzamido}  äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl) harnstoff.



  IV den N-[4-(ss-{2-Methoxy-5-brom-benzamido}-äthyl benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff.



  V den   N-[4-(ss- {2-Methoxy-5-chlor-benzamido} -äthyl-       benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff .   



   Tabelle 1
Verbindung Grenzdosis 1 (in mg/kg) bei verschiedenen
Versuchstieren
Kaninchen Hund Ratte
I 0,025 0,02 0,1
II 0,08 0,04 0,6
III 0,02 0,01 0,05    W    0,08 0,01 0,03
V 0,02 0,01 0,06 1 Unter Grenzdosis wird diejenige Dosierung verstanden, die bei einmaliger Gabe als Natrium-Salz den Blutzuckerspiegel um etwa 10% zu senken vermag.  



   Tabelle 2
Wirkungsdauer beim Kaninchen (Dosis 10 mg/kg)
Blutzuckersenkung (%) gegenüber Ausgangswert nach Verbindung 3 Std. 24 Std. 48 Std. 72 Std. 96 Std. 106 Std.



     1    19 23 28 13 0
II 26 24 0 m 37 21 28 19
IV 24 30 35 21 0
V 15 27 19 0
Die Wirkungsdauer beim Hund (10 mg/kg) beträgt bei den Verbindungen I bis V etwa 24 Stunden.



   Die geringe akute Toxizität einiger hier als Beispiele aufgeführter Verbindungen ergibt sich aus der folgen den Tabelle 3:
Tabelle 3
LD50 an der Maus (in g/kg) p. o.



   Verbindung   LD60   
I 3,25
III   3,0   
IV   9,0   
V 4,5
Beim stoffwechselgesunden Menschen konnte für die Verbindung I eine Grenzdosis von 15   y/k1g      ermittelt    werden. Zum Vergleich sei erwähnt, dass   der      bekannte    N (4-methyl-benzolsulfonyl)N'-butyl-harnstoff beim stoffwechselgesunden Menschen eine Grenzdosis von 7000   ,lkg    zeigt.



   Weitere pharmakologische Effekte an verschiedenen Organsystemen (Herz, Respirationssystem, isolierter Darm, Uterus, Samenblase) wurden nicht gefunden.



  Ebenso wie der bekannte   N-(4-Methyl-benzolsuifonyi)-    N'-butyl-harnstoff erwiesen sich die erfindungsgemässen Verbindungen an pankreaslosen Tieren   unwirksam.   



   Die nachfolgenden Beispiele zeigen einige der zahlreichen Verfahrensvarianten, die zur   Synthese    der erfindungsgemässen Benzolsulfonylharnstoffe verwendet werden können. Sie sollen jedoch nicht leine   Einschnän-    kung des Erfindungsgegenstandes darstellen.



   Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender   Wirksamkeit    zur   Behandlung    des Diabetes   meilitus      dienen    und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer   Salzbildung    führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können   1beispielsweise    alka- lische Mittel wie   Alkali-    oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate herangezogen werden.



   Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise   Tabletten    in Betracht, die neben   Iden    Verfahrenserzeug- nissen die üblichen Hilfs- und   Trägerstofte    wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten.



   Ein Präparat, das die beschriebeneen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne die genannten   Zusätze,    ist zweckmässig in eine geeignet dosierte Form gebracht.



  Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirkssamkeit des verwendeten   Benzols1ulfonylharnstofÇes    und dem gewünschten   Effekt    angepasst ist. Zweckmässig beträgt die Dosierung je   Einheit    etwa 0,5 bis 100   mg,    vorzugsweise 2   Ibis    10   mg,    jedoch können auch erheblich darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden,   Idie      gegebenenfalls    vor   Applikation    zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.



   Beispiel 1 N[-4(ss < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido > -äthyl)benzoslulfonyl]-N'cyclohexylharnstoff
16,3 g N-[4-(ss-Aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'cycolhcxylharnstoff   wurden    in 130 ml Chloroform suspendiert. Nach   Zugabe    von 9 g Pyridin wurden 10,3 g 2-Methoxy-5-chlor-benzoesäurechlorid eingetragen und unter Rühren 6 Std. auf 400 C erwärmt. Die entstan   denke    Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der schmierige Rückstand mit 1 % igem Ammoniak aus   gezogen.    Nach Ansäuern der   alkalischen    Lösung und Umkristallisation aus Methanol erhielt man
N[-4(ss < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido > -äthyl) bebnzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmp.   171-172     C.



   Beispiel 2 N[-4(ss < 2-Methoxy-5-brom-benzamido > -äthyl)benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff   (trans)    a) 17   g des    N-[4- < ss-Aminoäthyl > -benzolsulfonyl]- N'-(4-methylcyclohxeyl)-harnstoffs werden mit 8,6 g 2-Methoxybenzoesäurechlorid und 9 g Pyridin in 100 ml Chloroform 12 Stunden bei 35-40 C gerührt. Man engt im Vakuum ein, löst den Rückstand in 1 % iger   Sodalösung,    äthert die gebildeten Nebenprodukte aus und säuert die   sodaalkalische    Schicht mit verdünnter Salzsäure man. Der ausfallende
N[-4(ss- < 2-Methoxy-benzamido > -äthyl)-benzol sulfonyl]N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff wird ,aus Methanol umkristallisiert und schmilzt bei   179-180     C.



   b) 9,5   g    des unter a) erhaltenen Harnstoffs werden in 100   ml    Eisessig suspendiert und mit 1,3 ml Brom tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch geht zunächst in   Lösung;    später fallen wieder Kristalle aus. Man erwärmt eine Stunde auf 400 C, leitet anschliessend eine Stunde Stickstoff durch   Idas    Reaktionsgemisch, saugt vom   ausgefallenen    ab und kristallisiert dieses aus Methanol um. Der Schmelzpunkt des so erhaltenen
N[4-(ss < 2-Methoxy-5-brombenzamido > -äthyl) benzolsulfonyl]N'-(4-methylcyolohexyl) harnstoffs   (trans)    liegt bei 190-191  C.  



   Beispiel 3 N-[4(ss < 2-Methoxy-5-brom-benzamido > -äthyl)benzolsulfonyl]N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff   (trans)    a) 17 g des n(4- < ss-Aminoäthyl > -benzolsulfonyl]N' (4-methylcyclohexyl)-harnstoffs werden mit 8,6 g 2 Methoxybenzoesäurechlorid und 9 g Pyridin in 100 ml   Chloroform    12 Stunden bei 35-40 C gerührt. Man engt im Vakuum ein, löst den Rückstand in 1 % iger Sodalösung, äthert die gebildeten Nebenprodukte aus   und      säuert      die    sodaalkalische Schicht mit verdünnter
Salssäure an. Der ausfallende
N[-4(ss < 2-Methoxy-benzamido > -äthyl)-benzol sulfonyl]N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff wird aus   Methanol    umkristallisiert   und    schmilzt bei
179-180 C.



   b) 9,5 g des unter   ,a)      lerhaltenen      Harnstoffs    werden in 100 ml Eisessig suspendiert und mit 1,3   mi    Brom tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch geht zunächst in Lösung; später fallen wieder Kristalle aus.



  Man   erwärmt    eine   Stunde      auf    400 C, leitet anschliessend eine Stunde Stickstoff   durch      das    Reaktionsgemisch, saugt vom ausgefallene Produkt ab und kristallisiert   dieses      aus    Methanol um. Der   Schmelzpunkt    des so erhaltenen
N[4-(ss < 2-Methoxy-5-brom-benzamido > -äthyl) benzolsulfonyl]N'-(4-methylcyclohexyl) harnstoffs (trans)   liegt bei 190-191   C.   

 

   Beispiel 4 N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido- > -äthyl-)benzolsulfonyl[-N'-cyclohexyl-harnstoff
2,6 g N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chor-thiobenz amido- > -äthyl-)benzolfulfonyl]-N'-cyclohexyl harnstoff, (hergestellt durch Umsetzung von N-[4-(ss-Aminoäthyl-)benzolsulfonyl] N'-cycohexyl-harnstoff mit 2-Methoxy-5-chlor-thiobenzoyl-chlorid in Chloroform unter Zugabe von Pyridin bei 400 C (.Schmelzpunkt 171-172  C aus Methanol) werden   inl 5    ml 2n Natronlauge und 15 ml Dioxan gelöst. Man gibt einige Tropfen 30 % iges Wasserstoff   peroxyd    zu und erhitzt 15 Minuten auf dem Dampfbad.



  Nach Verdünnen mit Wasser, Filtrieren und Ansäuern erhält man den
N-[4(-ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido >   äthyl-)benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 171-172  C nach   Umkristallisieren    aus Methanol.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verb wahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel EMI5.1 in welcher bedeuten: R Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoff atomen, X Halogen, Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in 4- oder 5 Stellung zur Carbonamidgruppe, R1 Cyclohexyl, Methyl- cyciohexyl oder Äthylcyclohexyl, Endomethylencyclo hexenylmethyl oder Endomethylencyclohexylmethyl oder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet,
    dass man in Benzolsulfonylharnstoffe der Formel EMI5.2 durch Acylierung der der Äthylenbrücke benachbarten Aminogruppe den Rest EMI5.3 einführt.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen durch Behandeln mit alkalischen Mitteln in ihre Salze überführt.
    2. Verfahren n!ach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I) herstellt, bei denen R Methyl bedeutet.
    3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass an Verbindungen der Formel (I) herstellt, bei denen X Chlor bedeutet.
    4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I) herstellt, bei denen X Methyl bedeutet.
    5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I) herstellt, bei denen X Methoxy bedeutet.
    6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen herstellt, bei denen R1 Methylcyclohexyl bedeutet, wobei die Methylgruppe in 4-Stellung zur Aminogruppe des Cyclehexyl- restes angeordnet ist.
    7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man Verbindunigen herstellt, bei denen R1 Äthylcyclohexyl bedeutet, wobei die Äthylgruppe in 4-Stellung zur Aminogruppe des Cyclehexyl- restes angeordnet ist.
    8. Verfahren nach Patenstanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzolsulfonylharnstoffe der Formel II EMI5.4 in der Z Chlor, Brom oder Methyl in 4- oder 5-Stellung zur Carbonamidgruppe und Y Wasserstoff oder Methyl bedeuten, herstellt, indem man in Benzolsulfonylharn- stoffe der Formel EMI6.1 durch Acylierung den Rest EMI6.2 einführt.
    9. Verfahren nach Patentanspruch, dadruch Ugekenn- zeichnet, dass man N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlior-1benzamiido > -äthyl)- benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff herstellt.
    10. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido > -äthyl) benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl) harnstoff hcrstelllt.
    11. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, Idlass man N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-brom-benzamido > äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl) harnstoff herstellt.
    12. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-methyl-benzamido > äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl) harnstoff herstellt.
    13. Verfahren nach Patentian6pruch, dadurch gekennzeichnet, dass man N-[4-(ss- < 2-Methoxy-4-chlor-benzamido > -äthyl) benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl) harnstoff herstellt.
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