CH508644A

CH508644A - Verfahren zur Herstellung von 4H-5,6-Dihydro-pyrrolo(2,1-e)pyrazol-Derivaten

Info

Publication number: CH508644A
Application number: CH1634168A
Authority: CH
Inventors: Alfred Dr Zubek
Original assignee: Akad Wissenschaften Ddr
Priority date: 1968-02-26
Filing date: 1968-11-01
Publication date: 1971-06-15

Description

Verfahren zur Herstellung von 4H-5,6-Dihydro-pyrrolol2,1-e]pyrazol-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4H-5,6-Dihydro-pyrrolo[2, 1 -elpymzol-Denvaten der allgemeinen Formel (I)
EMI1.1
in der X Sauerstoff oder Schwefel und R2 Phenyl, gegebenenfalls substituiert, oder Carbalkoxy bedeuten.

4H -5,6- Dihydro - pyrrolo[2. 1 -e]pyrazolo sind noch nicht synthetisch hergestellt worden. Bekannt ist bisher das Withasomnin (1 : R1 = H, R2 = CcH,), das aus den Wurzeln der indischen Arzneipflanze < (Withania som nifera isoliert wurde. Diese Arzneipflanze besitzt ein breites pharmakologisches Spektrum; u.a. sind tonische, sedative, blutdrucksenkende und entzündungshemmende Wirkungen bekannt geworden.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine relativ einfache und technisch durchführbare Synthese für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, die ebenfalls pharmakologisch interessant sind, aufzuzeigen. Erfindungsgemäss werden 4H-5,6-Dihydropyrrolo [2.1 -e]pyrazol-Derivate der allgemeinen Formel )
EMI1.2
in der X Sauerstoff oder Schwefel und R2 Phenyl, gegebenenfalls substituiert, oder Carbalkoxy bedeuten, hergestellt, indem man N-Nitroso-pyrrolidon-(2) (II) durch Reduktion mit Metallen, vorzugsweise mit Zink, in essigsaurer bzw.

wässrig-essigsaurer Lösung in N-Aminopyrrolidon-(2) (III) überführt, dieses mit einem Derivat der Essigsäure oder Dithioessigsäure der allgemeinen Formel
EMI1.3
in der R- die oben genannte Bedeutung hat, X 0 oder S und Y Halogen, vorzugsweise Chlor, -OCH3, -SOH3 oder -SCH2 -COONa bedeutet, in einem organischen Lösungsmittel oder in Wasser, gegebenenfalls unter Zusatz eines halogenwasserstoffbindenden Mittels, umsetzt und die erhaltenen Acylierungs- bzw. Thioacylierungsprodukte (IV) mit NaNH2 oder einem Metallhydrid, vorzugsweise NaH, thermisch in einem indifferenten Lösungsmittel, wie Dioxan, kondensiert.

Man kann die erhaltenen 4H-5.6 -Dihydropyrrolo]2, 1 -e[pyrazol-Derivat (I) nach bekannten Methoden gegebenenfalls noch zu 2-Alkoxy- bzw. 2-A1- kylthioverbindungen alkylieren (V: R1 = Alkyl oder SAlkyl) oder Mercaptoderivate (1: X = S) mit Raney Nickel reduzieren. Die Reaktion verläuft gemäss folgender Gleichung:
EMI2.1

Vom erfindungsgemäss als Zwischenprodukt für die Herstellung von Derivaten von I verwendeten N-Nitroso -pyrrolidon-(2) (II) ist bekannt, dass es im alkalischen und mineralsauren Milieu spontane Zersetzung erleidet.

Überraschenderweise lässt sich II jedoch in essigsäurer bzw. wässrig-essigsaurer Lösung mit Metallen, wie z.B.

Zink, in guten Ausbeuten zum N-Amino-pyrrolidon-(2) (III) reduzieren. Besonders vorteilhaft wird das in Wasser und Essigsäure leicht lösliche III aus der Reduktionslösung als schwerlösliches Derivat einer Carbonylverbindung, vorzugsweise als Benzylidenderivat, abgeschieden, das im verdünnten mineralsauren Milieu quantitativ wieder in III gespalten wird. Die Überführung von III in die bisher unbekannten Acyl- bzw. Thioacylderivate (V) kann gegebenenfalls unter Zusatz von Halogenwasserstoffakzeptoren erfolgen, wobei man in wässrigem Milieu mit Alkalihydrogencarbonaten, wie Kaliumhydrogencarbonat, und in organischen Lösungsmitteln mit tertiärem Amin, z.B. Pyridin, arzeitet.

Die Erfindung ermöglicht die Herstellung von Verbindungen, die bisher nur aus Naturstoffen isoliert werden konnten, mit Hilfe einer relativ einfachen Synthese in guten Ausbeuten. Überraschenderweise gelang verfahrensgemäss die Überführung von IV in I, wobei die Reaktion der Carbonylgruppe eines cyclischen Carbonsäurehydrazids mit einer aktiven Methylengruppe von vomherein nicht zu erwarten war.

Die Erfindung wird anhand von Beispielen näher erläutert.

Beispiel I 216p g N-Nitroso-pyrrolidon-(2) und 350 g Zinkstaub werden nach und nach unter Rühren und Küblen in 750 cm3 Eisessig so eingetragen, dass eine Temperatur von 200C nicht überschritten wird und stets ein Zinküberschuss verhanden ist. Es wird 15 Minuten nachgerührt, mit 2500 cm Wasser verdünt, vom Zinkschlamm abgesaugt und dieser mit 500 cm3 Wasser gewaschen. Zum Filtrat werden 106 g Benzaldehyd gegeben, 2 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt und das danach ausgefallene N-(Benzylidenamino-)pyrrolidon-(2 abgesaugt.

Ausbeute 48 bis 55%, Schmp. 146 bis 147 C.

94,1 g der Benzylidenverbindung werden mit 300 cm3 4n H2SO1 erhitzt und Benzaldehyd mit Wasserdampf abdestilliert. Die schwefelsaure Lösung wird danach durch Zusatz von Calciumcarbonat neutralisiert. Nach Abtrennen der sohwerlöslichen Salze wird die wässrige Lösung im Vakuum eingeengt. Man erhält 50 g = 100% N-Amino-pyrrolidon-(2) zunächst als Öl, das nach kurzem Stehen kristallisiert.

Schmp. (Benzol) 50 bis 520S.

50 g N-Amino-pyrrolidon-(2) werden mit 124 g des Natriumsalzes des Phenyldithioessigsäure-carboxymethylesters in 300 cm3 Wasser 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird abgesaugt und bei 700C getrocknet.

Man erhält 105,4 g (90%) N-(Phenylthioacetylamino-)pyrrolidon-(2).

Schmp. (Alkohol/Wasser) 89 bis 900C.

35 g der letztgenannten Verbindung werden mit 14,4 g Natriumhydrid in 200 cm3 absolutem Dioxan etwa 50 Stunden unter Rühren und Rückfluss erhitzt. Danach werden 100 cm3 Methanol zugesetzt und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit 100 cm3 Waser durchgearbeitet und abgesaugt. Das erhaltene, im Wasser schwerlösliche Natriumsalz wird im 100 cm3 Wasser suspendiert und durch Zusatz von Essigsäure wird neutralisiert. Das so gewonnene 4H-5,6-Dihydro-2-mercapto-3-phenyl-pyrrolo[2,1-e]pyrazol wird abgesaugt und bei 900C getrocknet. Ausbuete 50 bis 55%, Schmp. (Alkohol) 127 bis 1290C.

a) 21,6 g der zuletzt erhaltenen Verbindung werden mit 150 g Raney-Nickel in 300 cm3 Alkohol 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend wird das Raney Nickel abgesaugt, mit Alkohol gewaschen und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Man erhält in 66 bis 71 %iger Ausbeute 4H-5,6-Dihydro-3 phenyl-pyrrolo[2 1 - -e]pyrazol.

Schmp. (Petroläther) 118 bis 11 90C.

b) 10,8 g 4-5,6-Dihydro-2-mercapto-3-phenyl-pyrrolo [2,1-elpyrazoI werden mit 100 cm3 Phosphoroxychlorid und 1 cm3 Pyridin 8 Stunden unter Rückfluss gekocht.

Danach wird das überschüssige Phosphoroxychlorid im Wasserstrahlvakuum abdestilliert, der Rückstand mit Eis zersetzt. unter Kühlen mit konzentrierter wässriger Ammoniaklösung auf pH 8 eingestellt und das ausgefallene 4H - 5,6- Dihydro- 2- chlor-3-phenyl-pyrrolo[2,1-e]pyrazol abgesaugt.

Schmp. (Benzol) 182 bis 1840C.

c) 2,16 g 4H-5,6-Dihydro-2-mercapto-3-phenyl-pyrro lo[2,1-e]pyrazol werden mit 20 cm3 2n NaOH versetzt, für 2 bis 3 Minuten auf 900C erhitzt und nach Abkühlen mit 1,39 g Dimethylsulfat 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird mit Essigsäure neutralisiert und das ausgefallene 4H-5,6-Dihydro-2-methylmer capto-3-phenyl-pyrrolo[2, 1 -e3pyrazol abgesaugt.

Ausbeute 85 bis 90%, Schmp. (Alkohol) 118 bis 118,50C.

Beispiel 2
108 g N-Nitroso-pyrrolidon-(2) und 150 g Zinkstaub werden nach und nach unter Rühren und Kühlen in 300 cm3 Essigsäure und 300 cm3 Wasser so eingetragen, dass eine Temperatur von 200C nicht überschritten wird und stets ein Zinküberschuss vorhanden ist. Es wird 15 Minuten nachgerührt, vom Zinkschlamm abgesaugt und dieser mit 300 cm3 Wasser gewaschen. Das Filtrat wird im Wasserstrahlvakuum eingeengt, der Rückstand in 200 cm3 Wasser gelöst, nach Zugabe von 85 g Benzaldehyd 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und die danach ausgefallene kristalline Verbindung abgesaugt. Man erhält in 60 bis 6667ciger Ausbeute N-(Benzylidenamino-) pyrrolidon-(2), Schmp. 146 bis 1470C, das gemäss Beispiel 1 zum N-Amino-pyrrolidon-(2) gespalten wird.

50 g der letztgenannten Verbindung und 54,6 g Kaliumhydrogencarbonat werden in 200 cm3 Wasser gelöst, unter Rühren portionsweise 71,3 g Phenylessigsäurechlorid eingetragen und 5 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird im Vakuum eingeengt, der erhaltene Rückstand mit 150 cm3 Methanol durchgearbeitet, vom Kaliumchlorid abgesaugt, dieses mit Methanol gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man erhält in 90 bis 95%iger Ausbeute N-(Phenylacetylamino-)pyrrolidon-(2) zunächst als Öl, das spontan oder nach Anreiben mit Essigester kristallisiert. Schmp. (Essigester) 100 bis 101"C.

32,8 g der zuletzt erhaltenen Verbindung werden analog der entsprechenden Thioverbindung im Beispiel 1 mit 14,4 g Natriumhydrid in 200 cm3 absolutem Dioxan umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält in 38 bis 45%iger Ausbeute 4H-5,6-Dihydro-2-hydroxy - 3-phenyl-pyrrolo [2,1-e]pyrazol.

Schmp. (Dimethylformamid) 280 bis 2830C.

PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von 4H-5 ,6-Dihydropyrrolo t2,1-e]pyrazol-Derivaten der allgemeinen Formel (I)
EMI3.1
in der X Sauerstoff oder Schwefel und R2 gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Carbalkoxy bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man N-Nitroso-pyrrolidon-(2) der Formel (11)
EMI3.2
durch Reduktion mit Metallen in essigsaurer bzw. wässrigessigsäurer Lösung in N-Aminopyrrolidon-(2) der Formel (III)
EMI3.3
überführt, dieses mit einem Derivat der Essigsäure oder Dithioessigsäure der allgemeinen Formel
EMI3.4
in der X und R2 obige Bedeutung besitzen und Y Halogen, -OCH3, -SCH3 oder -SCW -COONa ist, in einem organischen Lösungsmittel oder in Wasser umsetzt und die erhaltenen Acylierungs- bzw.

Thioacylierungsprodukte der Formel (1V)
EMI3.5
mit NaNH oder einem Metallhydrid thermisch in einem indifferenten Lösungsmittel kondensiert.

UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion der Verbindung II mit Zink durchgeführt wird.

2. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das entstandene N-Amino-pyrrolidon-(2) aus der Reduktionlösung als schwerlösliches Derivat einer Carbonylverbindung, vorzugsweise als Benzylidenderivat, abscheidet und dieses anschliessend in verdünntem mineralsaurem Milieu zum N-Aminopyrrolidon-(2) spaltet.

3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass im Derivat der Essigsäure oder Dithioessigsäure Y Chlor bedeutet.

4. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit dem Derivat der Essigsäure oder Dithioessigsäure in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels ausführt.

5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Metallhydrid NaH verwendet.

6. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die thermische Kondensation der Verbindung IV in Dioxan ausführt.

7. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzetichnet, dass man erhaltene 4H-5,6-Dihydro-pyrrolo [2,1-e]pyrazol-Derivate zu entsprechenden 2-Alkoxy- bzw.

2-Alkylthioverbindungen alkyliert.

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. pyrrolidon-(2), Schmp. 146 bis 1470C, das gemäss Beispiel 1 zum N-Amino-pyrrolidon-(2) gespalten wird.

50 g der letztgenannten Verbindung und 54,6 g Kaliumhydrogencarbonat werden in 200 cm3 Wasser gelöst, unter Rühren portionsweise 71,3 g Phenylessigsäurechlorid eingetragen und 5 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird im Vakuum eingeengt, der erhaltene Rückstand mit 150 cm3 Methanol durchgearbeitet, vom Kaliumchlorid abgesaugt, dieses mit Methanol gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man erhält in 90 bis 95%iger Ausbeute N-(Phenylacetylamino-)pyrrolidon-(2) zunächst als Öl, das spontan oder nach Anreiben mit Essigester kristallisiert. Schmp. (Essigester) 100 bis 101"C.

32,8 g der zuletzt erhaltenen Verbindung werden analog der entsprechenden Thioverbindung im Beispiel 1 mit 14,4 g Natriumhydrid in 200 cm3 absolutem Dioxan umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält in 38 bis 45%iger Ausbeute 4H-5,6-Dihydro-2-hydroxy - 3-phenyl-pyrrolo [2,1-e]pyrazol.

Schmp. (Dimethylformamid) 280 bis 2830C.

PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von 4H-5 ,6-Dihydropyrrolo t2,1-e]pyrazol-Derivaten der allgemeinen Formel (I) EMI3.1 in der X Sauerstoff oder Schwefel und R2 gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Carbalkoxy bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man N-Nitroso-pyrrolidon-(2) der Formel (11) EMI3.2 durch Reduktion mit Metallen in essigsaurer bzw. wässrigessigsäurer Lösung in N-Aminopyrrolidon-(2) der Formel (III) EMI3.3 überführt, dieses mit einem Derivat der Essigsäure oder Dithioessigsäure der allgemeinen Formel EMI3.4 in der X und R2 obige Bedeutung besitzen und Y Halogen, -OCH3, -SCH3 oder -SCW -COONa ist, in einem organischen Lösungsmittel oder in Wasser umsetzt und die erhaltenen Acylierungs- bzw.

Thioacylierungsprodukte der Formel (1V) EMI3.5 mit NaNH oder einem Metallhydrid thermisch in einem indifferenten Lösungsmittel kondensiert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion der Verbindung II mit Zink durchgeführt wird.

2. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das entstandene N-Amino-pyrrolidon-(2) aus der Reduktionlösung als schwerlösliches Derivat einer Carbonylverbindung, vorzugsweise als Benzylidenderivat, abscheidet und dieses anschliessend in verdünntem mineralsaurem Milieu zum N-Aminopyrrolidon-(2) spaltet.

3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass im Derivat der Essigsäure oder Dithioessigsäure Y Chlor bedeutet.

4. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit dem Derivat der Essigsäure oder Dithioessigsäure in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels ausführt.

5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Metallhydrid NaH verwendet.

6. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die thermische Kondensation der Verbindung IV in Dioxan ausführt.

7. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzetichnet, dass man erhaltene 4H-5,6-Dihydro-pyrrolo [2,1-e]pyrazol-Derivate zu entsprechenden 2-Alkoxy- bzw.

2-Alkylthioverbindungen alkyliert.

PATENTANSPRUCH II

Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen, bei welchem X Schwefel bedeutet, zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel EMI4.1 in welchem R2 obige Bedeutung erhitzt, dadurch gekennzeichnet, dass man besagte Verbindungen mit Raney-Nikkel reduziert.

Deutsche Akademie der Wissenschaften zu Berlin Vertreter: A. Braun, Basel Anmerkung des Eidg. Amtes für geistiges Eigentum: Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.