CH508647A - Verfahren zur Herstellung von Aminothiophen-Derivaten - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur   Herstellung    von   Aminothiophen-Denvaten   
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Aminothiophen-Derivaten der Formel
EMI1.1     
 bzw. deren Salzen, worin
R einen ein- oder mehrfach substituierten Phenyl rest bedeutet, wobei als Substituenten Halogen, Tri fluormethyl, niedermolekulares Alkyl oder Alkoxy, im
Alkylenteil niedermolekulares, gegebenenfalls im Phenylkern durch Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy substituiertes Phenylalkoxy oder Cycloalkyl mit 5-6 C-Atomen in Frage kommen und zwei benachbarte Substituenten Glieder eines ankondensierten. alicyclischen Ringsystems sein können;

  ;    Rt    eine Carboxylgruppe, eine   Carbonamidgruppe    oder eine Carbonestergruppe, die in der   Estergruppie    rung a) einen niedermolekularen Alkylrest, einen niedermolekularen Dialkylaminoalkylrest oder einen niedermolekularen Alkyleniminoalkylrest mit   G5    Ringkohlenstoffatomen, die durch Sauerstoff oder die Gruppe
EMI1.2     
 unterbrochen sein können, oder b) einen gegebenenfalls. durch Halogen, niedermolekulares Alkyl oder Alkoxys substituierten Phenylrest..



  oder    cr    einen niedermolekularen Phenylalkylrest enthält, darstellt und
R2 und   R3    für Wasserstoff oder niedermolekulares Alkyl stehen.



   Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt dadurch, dass man ein Thiophenderivat der Formel II
EMI1.3     
 mit einer Verbindung der Formel III
R - Y (III) worin R4 ausser den für   Rt    angegebenen Bedeutungen auch eine Cyangruppe sein kann und jeweils einer der
Reste X und Y für eine Aminogruppe und der andere für ein Halogenatom steht, kondensiert, und eine gege benenfalls im Rest R4 vorliegende Cyangruppe in den
Rest   Rt    überführt.



   Eine gegebenenfalls in den Endprodukten vorhan dene Carboxylfunktion   Rt    kann in andere durch   1    gekennzeichnete Funktionen und/oder eine erhaltene freie Verbindung mit Säuren oder Basen in Salze oder Salze in die freien Verbindungen   überführt    werden.



   In den Ausgangsstoffen der Formel II können die Substituenten R2,   R3    und   R4.    beispielsweise folgende Bedeutung haben:    4-Cyano > .    2- oder   5-Methyl-4-cyanob      2,5-Dimethyl-    4-cyano,   2Äthyl-5-rnethyl-4-cyano,      2-Methyl-5-äl hyI-    4-cyano, 5-Propyl-4-cyano,   2-Methyl.-5-butyl-4-cyano    Anstelle der Cyangruppe kann auch der Carboyl- bzw.  



  Carboxylatrest, Carbalkoxy-, Carbaralkoxy oder Carbonamido stehen.



   Als Ausgangskomponenten der Formel III können folgende Verbindungen verwendet werden:
2- oder 3- oder 4-Chlor-, Fluor-, Brom-, Jod-, Methyl-,   Äthyl-,    Propyl- oder Butylanilin, 2,6-Dichlor-anilin, 2,6-, 2,4-, 2,5-, 2,3- oder   3,4-Dimethylanilin,    2,3,6 Trimethyl-anilin, 2-Methyl-3-äthyl-, -propyl- oder -butyl-anilin, 2-Chlor-6-methyl-, -äthyl- oder -propyl-anilin, 2,6-Dichlor-3-methyl-anilin, 2-, 3- oder 4-Trifluormethyl-anilin,   2-Methoxy-aniiin,    3,4-Dimethoxy-anilin, 2-Methyl-6-methoxy-, -äthoxy-, -propoxy- oder -butoxy-anilin, 2- oder   4-Äthoxy-    oder Benzyloxyanilin, 3-(ss-Phenyl-äthoxy)-anilin, 2- oder 4-Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-anilin- 2-Methyl-4-cyclo-hexyl-anilin, 2,5 Dimethoxy- oder Diäthoxy-4-chlor-anilin,

   1- oder   2-Amino-5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalin,    4- oder 5-Amino-indan.



   Statt dieser Amine kommen auch solche Verbindungen in Frage, die anstelle der NH2-Gruppe Chlor, Brom oder Jod enthalten.



   Die Kondensation der Ausgangsstoffe ist generell bekannt und wird vorzugsweise in Gegenwart von kupferhaltigen Katalysatoren und von basischen Reagenzien, die üblicherweise als Halogenwasserstoffakzeptoren verwendet werden, z. B. Alkali- oder Erdalkali-carbonaten oder -carboxylaten oder tertiären organischen Aminen wie N,N-Dimethylanilin durchgeführt. Man kann in An- oder Abwesenheit eines indifferenten Lösungsmittels arbeiten und wendet vorzugsweise Temperaturen zwischen 1000 und 2500 C an.



   Die Reinigung der Reaktionsprodukte wird üblicherweise durch Umkristallisieren oder durch Behandeln mit Lösungsmitteln, die gegenüber eventuell vorhandenen Verunreinigungen oder Nebenprodukten ein selektives Lösungsvermögen besitzen, vorgenommen.



  Freie Carbonsäuren kann man auch reinigen, indem man sie in wässrigem Alkali löst und durch fraktionierte Fällung von unerwünschten Produkten trennt.



   Für therapeutische Zwecke kommen sowohl die freien Säuren als auch Salze der Säuren mit anorganischen oder organischen Basen wie z. B. Alkali- bzw.



  Erdalkalihydroxyden, -carbonaten-, bicarbonaten, Trimethylamin oder Dimethylamino-äthanol in Frage. Basische Ester können auch in Form ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, beispielsweise als Halogenide, Sulfate oder Acetate angewendet werden. Sie werden gegebenenfalls mit anderen Wirksubstanzen und/oder galenischen Hilfsstoffen zu den üblichen Zu   bereitungen    wie Tabletten, Dragees, Lösungen, Suppositorien, Salben, Pulver und dergleichen verarbeitet.



  Ester und Amide können gegebenenfalls für Zubereitungen mit verlängerter Wirkungsdauer verwendet werden.



   Die Verfahrensprodukte zeichnen sich insbesondere durch gut antiphlogistische und antipyretische Eigenschaften aus. Beispielsweise ruft die 3 -(2',3'-Dimethyl-anilino)thiophen-carbonsäure-(4) im Ödemtest an der Rattenpfote bei oraler Applikation von 150 mg/kg eine starke antiphlogistische Wirkung hervor, die mit der Wirkung von 150 mg/kg Phenyl-butazon vergleichbar ist. Die antiphlogistische Wirkung kommt auch deutlich im   UV-Erythem-Test    am Meerschweinchen zum Ausdruck, wo die genannte erfindungsgemässe Verbindung in einer Dosierung von 12,5 mg/kg oral im gleichen Masse die Ausbildung des Erythems hemmt wie 12,5 mg Phenylbutazon. Das bekannte Dimethyl-aminophenazon zeigt diesen Effekt erst bei einer Dosierung von 150 mg/kg.

  Gegenüber den bekannten Verbindungen besitzt die 3-(2',3'-Dimethylanilino)-thiophen-carbonsäure-(4) noch einen wesentlichen Vorteil: Sie hat am Kaninchen in einer Dosierung von 10 mg/kg subcutan den gleichen fiebersenkenden Effekt wie 25 mg/kg subcutan verabreichtes Dimethylaminophenazon, wohingegen Phenylbutazon bei diesem Test mit 100 mg/kg praktisch noch keine antipyretische Wirkung zeigte. Die akute Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen ist relativ gering und grössenordnungsmässig ähnlich, jedoch eher günstiger als die Toxizität der genannten Vergleichssubstanzen, die bereits seit Jahren eine Spitzenposition auf dem therapeutischen Gebiet einnehmen.



   Beispiel 1
3   -(2',3'-Dimethyl-anilino)-    thiophen-carbonsäure-(4)
4,1 g   3-Brom-thiophen-carbonsäure-(4)    und 2,8 Kaliumcarbonat werden in 50 ccm Isoamylalkohol 20 Minuten bei   100"    gerührt. Dann gibt man 0,1 g Kupferpulver und 2,5 g 2,3-Dimethyl-anilin hinzu, erhitzt 2 Stunden und destilliert das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird in verdünnter Kaliumcarbonatlösung aufgenommen, die Lösung mit Kohle behandelt, filtriert und angesäuert. Das so erhaltene Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 1,2 g, Fp.   140-i420.   

 

   In analoger Weise erhält man
3-(2',6'-Dichlor-anilino)thiophen-carbonsäure-(4) Fp.   1940    (Zers.);
3-(2'-Chlor-6'-methyl-anilino)thiophen-carbonsäure-(4), Fp. 1770 (Zers.);
3-(2',6'-Dimethyl-anilino)thiophen-carbonsäure-(4), Ausbeute   470/o,    Fp. 1690 (Zers.);
3-(4'-Isopropyl-anilino)thiophen-carbonsäure-(4), Fp.   159     (Zers.);    3-(4'-Äthoxy-aniiino)-    thiophen-carbonsäure-(4), Fp. 1490 (Zers.);    3-(2',4',6'-Trimethyl-anilino)-    thiophen-carbonsäure-(4), Fp. 1770 (Zers.);    3-(3',4'-Dimethyl-anilino)-    thiophen-carbonsäure-(4), Fp. 1510 (Zers.);
3-(2'-Chlor-anilino)thiophen-carbonsäure-(4) Fp. 1980 (Zers.);
3-(2',4',6'-Trichlor-anilino)thiophen-carbonsäure-(4) Fp. 2240 (Zers.);

  ;  
3-(2',3'-Dichlor-anilino)   thiophen-carbonsäure-(4),    Fp.   264     (Zers.);
3-(2'-Chlor-5'-methyl-anilino)thiophen-carbonsäure-(4), Fp.   165     (Zers.);
3-(2',4',6'-Trichlor-5'-methyl-anilino)thiophen-carbonsäure-(4), Fp. 2230 (Zers.);
3-(2'-Chlor-3   '-methyl-anilino)-    thiophen-carbonsäure-(4) Fp. 1840 (Zers.);
3-(2',4'-Dichlor-3 '-methyl-anilino)thiophen-carbonsäure-(4), Fp.   246     (Zers.);
3-(2',6'-Dichlor-4'-äthoxy-5'-methylanilino)-thiophen-carbonsäure-(4), Fp.   225     (Zers.);
3-(2',6'-Dichlor-4'-äthoxy-anilino)thiophen-carbonsäure-(4), Fp. 2250 y (Zers.);
3-(2',4'-Dichlor-5'-methyl-anilino)thiophen-carbonsäure-(4), Fp. 2640 (Zers.);
3-(5',6',7',8'-Tetrahydro-naphthyl-(1')   amino)-thiophen-carbonsäure-(4);

  ;    Fp. 1390 (Zers.);
3-(3'-Methyl-6'-benzyloxy-anilino)thiophen-carbonsäure-(4), Fp.   173     (Zers.);
3 -(4'-Cyclohexyl-anilino)thiophen-carbonsäure-(4), Fp.   181"    (Zers.);
2-Methyl-3-(2',6'-dichlor-anilino)thiophen-carbonsäure-(4), Fp. 2470 (Zers.).

 

   Beispiel 2
3-(2',6'-Dichlor-anilino) thiophen-4-carbonsäureäthylester
31,1 g 3-(2',6'-Dichloranilino)thiophen-4-carbonsäure-Na-Salz in 300 ccm Dimethylformamid werden mit 30 g   Athyljo-    did 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abde stilliert und der Rückstand in Wasser und Chloroform aufgenommen. Die Chloroformphase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrock net. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird das
Produkt aus   Athanol    umkristallisiert. Ausbeute 23 g,
Fp. 680. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Aminothio phen-Derivaten der Formel I EMI3.1 bzw. deren Salzen, worin R einen ein- oder mehrfach substituierten Phenylrest bedeutet, wobei als Substituenten Halogen, Trifluormethyl, niedermolekulares Alkyl oder Alkoxy, im Alkylenteil niedermolekulares, gegebenenfalls im Phenylkern durch Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy substituiertes Phenylalkoxy oder Cycloalkyl mit 5-6 C-Atomen in Frage kommen und zwei benachbarte Substituenten Glieder eines ankondensierten alicyclischen Ringsystems sein können;

   ; Rt eine Carboxylgruppe, eine Carbonamidgruppe oder eine Carbonestergruppe, die in der Estergruppierung a) einen niedermolekularen Alkylrest, einen niedermolekularen Dialkyl-aminoalkylrest oder einen niedermolekularen Alkyleniminoalkylrest mit 4 bis 5 Ringkohlenstoffatomen, die durch Sauerstoff oder die Gruppe EMI3.2 unterbrochen sein können, oder b) einen gegebenenfalls durch Halogen, niedermolekulares Alkyl oder Alkoxy substituierten Phenylrest;

   oder c) einen niedermolekularen Phenalkylrest enthält, darstellt und R2 und R5 für Wasserstoff oder niedermolekulares Alkyl stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Thiophenderivat der Formel II EMI3.3 einer Verbindung der Formel m R-Y (III) worin R4 ausser den für R, angegebenen Bedeutungen auch eine Cyangruppe sein kann und jeweils einer der Reste X und Y für eine Aminogruppe und der andere für ein Halogenatom steht, kondensiert und eine gegebenenfalls vorliegende Cyangruppe R4 in einen Rest R überführt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carboxylfunktion der Formel Rt in eine andere Carboxylfunktion der Formel R, überführt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen freien Verbindungen mit Säuren oder Basen in Salze oder Salze in die freien Verbindungen überführt.