Verfahren zur Herstellung neuer Pyridazin-isxyde
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Hersltellung neuer Pyridazin-1-oxyde der allgemeinen Formel
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worin B' und B" entweder Wasserstoffatome oder zusammen einen gegebenenfalls substituierten 1 ,3-Buta- dienylen-(1,4)-rest bedeuten, R' Wasserstoff, einen niederen Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet, R für ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest steht, die Symbole Alk niedere Alkylenreste, die die Sauerstoffatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennen, bedeuten und n für eine ganze Zahl von 2 bis 9, insbesondere 2 oder 3, steht.
Ein niederer Alkylrest ist beispielsweise ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl, Butyl- oder Pentylrest.
Die niederen Alkylenreste Alk sind insbesondere gerade oder verzweigte niedere Alkylenreste, wie 1,2-Sithylen-, i,2-Propylen-, 1,2-Butylen-, 1,3-Propylen-, 1,3-Butylen- oder 2,3-Butylenfeste.
Als Substituenten des Phenylrestes kommen in erster Linie Alkylgruppen, insbesondere niedere Alkylgruppen, wie die oben genannten, Alkoxygruppen, besonders Niederalkoxygruppen, z. B. solche, die sich von den angegebenen Niederalkylgruppen ableiten, Halogenatome, wie Fluor-y Chlor- oder Bromatome, und die Trifluormethylgruppe in Betracht. Die Substitution kann ein-, zwei- oder mehrfach sein.
Substituenten des 1 ,3-Butadienylen-(1,4)-restes sind beispielsweise die oben für den Phenylrest angegebenen Substituenten, oder Hydroxy-, Nitro- oder Aminogruppen. Diese Aminogruppen können noch weiter substituiert sein, z. B. durch Acylreste, wie Alkanoylre ste, vor allem niedere Alkanoylreste wie Acetylreste, oder Benzoylreste. Der i,3-Butadienylen-(l ,4)-rest kann ein-, zwei- oder mehrfach substituiert sein.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische, insbesondere antibakterielle und antiparasitäre Eigenschaften. Sie zeigen vor allem eine Wir- kung gegen Staphylokokken, z. B. Staph. aureus, Coli Bazillen wie E. coli, Salmonellen, z. B. Salmonella typhimurium und Pasteurella-Arten, wie sich im Tierversuch z. B. an der Maus bei subcutaner Anwendung in Dosen von 30-300 mg/kg und bei oraler Verabreichung in Dosen von 100-300 mg/kg zeigt. Die neuen Verbindungen sind aber auch gegen Schistosomen wirksam, wie sich im Tierversuch z. B. an Mäusen bei täglichen Gaben von 300-1000 mg/kg p. o. an 7 aufeinander folgenden Tagen zeigt. Die neuen Verbindungen sind entsprechend als antibakterielle und antiparasitäre Mittel nützlich. Insbesondere eignen sie sich zur Behandlung der durch die genannten Erreger verursachten Erkrankungen.
Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstel- lung anderer nützlicher Stoffe.
Wertvoll sind insbesondere Verbindungen der Formel
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worin Alk gegebenenfalls durch Methylgruppen substituierte Äthylen-(1,2)- oder Propylen-(1,3)-reste bedeutet, R' für eine Methylgruppe, eine unsubstituierte Phenylgruppe oder vor allem Wasserstoff steht, R6 eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, ein Halogenatom oder insbesondere ein Wasserstoffatom bedeutet, n für 2 oder 3 und R für eine Niederalkylgruppe steht.
Speziell hervorzuheben sind die Verbindungen der eingangs gezeigten Formel, worin die Symbole Alk für Reste der Formel
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stehen, worin Rt und R2 Wasserstoffatome oder Methylreste bedeuten, sowie Verbindungen der eingangs gezeigten Formel, worin die Symbole Alk für die Reste der Formel
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stehen, worin R3 bis R Wasserstoff oder Methylreste bedeuten, und in denen B' und B" Wassersltoffatome und R' einen unsubstituierten Phenylrest, eine Methylgruppe oder vor allem Wasserstoff bedeutet.
Besonders wirksam ist das 4-(3,6,9-Trioxadecyloxy)-1 [2-(5-nitro 2-furyl)-vinyl]-phthalazin-2-oxyd, das 3-(3,6,9-Trioxaundecyloxy)-6- [2-(5-nitro- 2-furyl)-vinyl] -pyridazin- 1-oxyd und vor allem das 3-(3,6,9-Trioxadecyloxy)-6-[2-(5-nitro- 2-furyl)-vinyl] -pyridazin-1 -oxyd der Formel
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das z. B. an der Maus bei subcutaner Verabreichung in Dosen von 30 mg/kg eine deutliche Wirkung gegen E. coli sowie bei subcutaner Verabreichung in Dosen von 30 mg/kg an 3 aufeinanderfolgenden Tagen eine deutliche Wirkung gegen Salmonella typhimurtum zeigt.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man Pyridazine der Formel
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worin B', B", R', R, Alk und n die oben angeführten Bedeutungen haben, N-oxydiert.
Die Oxydation kann in üblicher Weise durchgeführt werden, z. B. mit N-Oxydationsmitteln, wie Was serstoffperoxyd, Ozon, anorganischen Persäuren, z. B.
Perschwefelsäuren, wie Caro'sche Säure, oder insbesondere organischen Peroxydverbindungen, vor allem organischen Persäuren, wie Peressigsäure, Pertrifluoressigsäure, Perbenzoesäure, oder Phthalmonopersäure, die auch slubstituiert sein können, z. B. durch Halogenatome, wie Chloratome, beispielsweise Chiorphthalmo- nopersäure oder m-Chlorbenzoesäure, oder tertiären Hydroperoxydverbindungen, wie tert. Butyl- oder Cumolperoxyd gegebenenfalls in Anwesenheit von Katalysatoren, wie Vanadium-, Titan- oder Molybdänverbindungen.
Die Oxydation kann in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs- und/oder katalytischen Mitteln und erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Die Erfindung umfasst auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man die Ausgangsstoffe gegebenenfalls in Form von Salzen verwendet.
Für die erfindungsgemässen Reaktionen werden vornehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden. Man kann die Ausgangsstoffe der Formel II z. B. erhalten, indem man Verbindungen der Formeln
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miteinander umsetzt, wobei B', B", R, R',-Alk und n die oben angegebene Bedeutung haben.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topislche Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden.
Die neuen Verbindungen können auch als Desinfektions- oder Konservierungsmittel, z. B. für die Desinfektion der Haut, von Instrumenten, Verbandstoffen, Wäsche oder dgl., sowie auch zur Desinfektion bzw.
Konservierung von Nahrungs- oder Futtermitteln verwendet werden.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Man löst 11,4 g 3-(3 ,6,9-Trioxadecyloxy)-6-[2 (5-nitro-2-furyl)-vinyl] -pyridazin in 200 ml Methylenchlorid, versetzt mit 7,3 g 850/oiger m-Chlorperbenzoesäure und rührt während 20 Stunden bei Raumtemperatur. Anschliessend wird die Reaktionslösung im Vakuum eingedampft. Den Rückstand rührt man mit Äther auf, nutscht den ungelösten Anteil ab und kristallisiert ihn aus Athanol um. Man erhält so das 3-(3,6,9-Trioxa-decyloxy)-6-[2-(5- nitro-2-furyl)-vinyl] -pyridazin-1-oxyd der Formel
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vom F. 136-137 .
Beispiel 2
Man löst 650 mg 4-(3 ,6,9-Trioxadecyloxy)-1- [2 (5-nitro-2-furyl)-vinyl] -phthalazin in 50 ml Methylenchlorid, gibt 520 mg m-Chlorperbenzoesäure zu und kocht während 6 Stunden am Rückfluss. Anschliessend wird die Reaktionslösung im Vakuum eingedampft. Den Rückstand rührt man mit Äther auf, nutscht den ungelösten Anteil ab und kristallisiert ihn aus Äthanol um. Man erhält so das 4-(3,6,9-Trioxadecyloxy)-1-[2-(5-nitro- 2-furyl)-vinyl] -phthalazin-2-oxyd der Formel
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vom F. 134-1360.
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-(3,6,9-Trioxadecyloxy)-1- [2-(5 nitro-2-furyl)-vinyl]-phthalazin kann wie folgt hergestellt werden:
36 g 1-Chlor-4-methyl-phthalazin werden mit einer Lösung von 4,6 g Natrium in 330 ml Methoxytriglykol während 10 Stunden im Bombenrohr auf 1350 erhitzt.
Anschliessend wird die Reaktionslösung im Vakuum eingedampft. Den Rückstand rührt man mit Wasser auf und extrahiert mit Methylenchlorid.
Nach dem Eindampfen der Methylenchloridlösung wird der ölige Rückstand fraktioniert. Man erhält so das 4-(3,6,9-Trioxadecyloxy)-1-methyl-phthalazin der Formel
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vom Kp (0,05 mm) 1970.
15,3 g 4-(3,6,9-Trioxadecyloxy1-methyl-phthalazin und 7,05 g Nitrofurfural werden in 50 ml Acetanhydrid während 3 Stunden auf 140-1500 erhitzt. Die Reaktionslösung wird anschliessend im Vakuum eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit Eiswasser und verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung.
Dabei scheidet sich das 4-(3 ,6,9-Trioxa-decyloxy)-1-[2-(5- nitro2-furyl)-vinylJththalazin der Formel
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vom F. 117-1200 aus, das nach Urnkristallisieren aus Methylenchlorid-Petroläther bei 120-21 schmilzt.
Aus der wässrigen alkalischen Lösung kann durch Extrahieren mit Methylenchlorid, Einengen dieser Lösung unter Zusatz von Petroläther weiteres Material der obigen Formel gewonnen werden.
In analoger Weise kann durch Oxydation von 3-(3,6,9,12,15,18,21,24,27- Nonaoxaoctacosylloxy)-6-[2-(5-nitro 2-furyl)-vinyl] -pyridazin das 3-(3,6,9,12,15,18,21,24,27- Nonaoxaoctacosyloxy)-6- [2-(5-nitro- 2-furyl)-vinyl] -pyridazin-1-oxyd gewonnen werden.
Beispiel 3
9 g 4-(3,6,9,12,15,18-Hexaoxanonadecyloxy)- 1-[2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl] -phthalazin werden in 100 ml Methylenchlorid mit 5,5 g m-Chlorperbenzoesäure während 6 Stunden am Rückfluss ge kocht. Man lässt bei Raumtemperatur 12 Stunden stehen und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Den Rückstand löst man in wenig Methylenchlorid, filtriert von Ungelöstem ab und dampft erneut ein. Den so erhaltenen Rückstand kristallisiert man aus Isopropanol um. Man erhält S!O das 4-(3,6,9,12,15,18-Hexaoxanonadecylexy)-1-[2-(5- nitro-2-furyl)-vinyl] -pthalazin-2-oxyd der Formel
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Das NMR-Spektrum in Deuterochloroform zeigt folgende charakteristische Banden: 8,75(d) 7,7(d) 7,52(d) 6,86(d) 3,4(s)ppm.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-(3,6,9, 12,15,18-Hexaoxanonadecyloxy)- 1-[2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl] -phthalazin kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Mischung von 9,6 g einer 500/oigen Dispersion von Natriumhydrid in Öl und 200 ml absolutem Dioxan gibt man tropfenweise 59,2 g Hexa-äthy lenglykol-monomethyläther. Nachdem sich die berechnete Menge Wasserstoff entwickelt hat, gibt man die so bereitete Lösung zu einer Lösung von 35,7 g 1-Chlor 4-methyl-phthalazin und erhitzt während 10 Stunden im geschlossenen Rohr auf 1400. Vom ausgeschiedenen Kochsalz wird abfiltriert und die Dioxanlösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit Wasser und extrahiert mit Chloroform. Die Chioroformlösung wird getrocknet und eingedampft.
Den Rückstand unterwirft man der fraktionierten Destillation. Man erhält so das 4-(3,6,9,12,15,18-Hexaoxanona decyloxy)- 1-methyl-phthalazin vom Kp. 185/0,018 mm.
14 g 4-(3,6,9,12,15,18-Hexaoxanona decyloxy)-l -methyl-phthalazin und 4,5 g 5-Nitrofurfural werden in 50 ml Acetanhydrid während 2 Stunden unter Stickstoffatmosphäre auf 1400 erhitzt. Nach dem Abkühlen engt man im Vakuum zur Trockne ein, und kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol um. Man erhält das 4-(3,6,9,12,15,1 8-hexaoxanonadecyloxy)- 1-[2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl]-phthalazin der Formel
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vom F. 85-870.
Beispiel 4
Tabletten enthaltend 300 mg 3-(3,6,9-Trioxadecyloxy)-6-[2-nitro- 2-furyl)-vinyl] -pyridazin-1-oxyd können in folgender Zusammensetzung hergestellt werden: proTablete
3-(3,6,9-Trioxa-decyloxy) 6-[2-(5-nitro-2-furyl)- vinyl]-pyridazin-loxyd 300,0 mg
Weizenstärke 70,0 mg
Kolloidale Kieselsäure mit hydrolysierter Stärke 30,0 mg
Magnesiumstearat 6,0 mg
Talk 19,0 mg
425,0 mg
Herstellung
Die Hälfte der Weizenstärke wird auf dem Wasserbad mit der 4fachen Menge Wasser verkleistert. Der Wirkstoff wird mit diesem Kleister geknetet, bis eine plastische Masse entstanden ist. Dann wird die kolloidale Kieselsäure mit hydrolysierter Stärke partionenweise eingearbeitet.
Die plastische Masse wird durch ein Sieb von 4-5 mm Maschenweite getrieben und bei 45" getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb von 0,8-1,4 mm Maschenweite geschlagen und die restlichen Spreng-, Gleit- und Schmiermittel zugesetzt. Nach erneuter Homogenisation werden auf übliche Weise Tabeltten mit 11,5 mm Durchmesser und einem Gewicht von 425 mg gepresst.
Process for the production of new pyridazine isxides
The invention relates to a process for the preparation of new pyridazine-1-oxides of the general formula
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in which B 'and B "are either hydrogen atoms or together an optionally substituted 1,3-butadienylene- (1,4) radical, R' is hydrogen, a lower alkyl radical or an optionally substituted phenyl radical, R is a hydrogen atom or a is lower alkyl radical, the symbols Alk are lower alkylene radicals which separate the oxygen atoms by at least 2 carbon atoms and n stands for an integer from 2 to 9, in particular 2 or 3.
A lower alkyl radical is, for example, a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or pentyl radical.
The lower alkylene radicals Alk are in particular straight or branched lower alkylene radicals, such as 1,2-sithylene, i, 2-propylene, 1,2-butylene, 1,3-propylene, 1,3-butylene or 2, 3-butylene resistant.
Substituents of the phenyl radical are primarily alkyl groups, especially lower alkyl groups such as those mentioned above, alkoxy groups, especially lower alkoxy groups, e.g. B. those which are derived from the specified lower alkyl groups, halogen atoms such as fluorine-y chlorine or bromine atoms, and the trifluoromethyl group. The substitution can be one, two or more than one.
Substituents of the 1,3-butadienylene (1,4) radical are, for example, the substituents given above for the phenyl radical, or hydroxyl, nitro or amino groups. These amino groups can be further substituted, e.g. B. by acyl groups, such as Alkanoylre ste, especially lower alkanoyl groups such as acetyl groups, or benzoyl groups. The 1,3-butadienylene (1,4) radical can be substituted one, two or more times.
The new compounds have valuable pharmacological, in particular antibacterial and anti-parasitic properties. Above all, they show an effect against staphylococci, e.g. B. Staph. aureus, Coli bacilli such as E. coli, Salmonella, e.g. B. Salmonella typhimurium and Pasteurella species, as shown in animal experiments z. B. on the mouse with subcutaneous application in doses of 30-300 mg / kg and with oral administration in doses of 100-300 mg / kg. The new compounds are also effective against schistosomes, as shown in animal experiments such. B. on mice with daily doses of 300-1000 mg / kg p. o. shows on 7 consecutive days. The new compounds are accordingly useful as antibacterial and anti-parasitic agents. In particular, they are suitable for treating the diseases caused by the pathogens mentioned.
The new compounds are also valuable intermediates for the production of other useful substances.
Compounds of the formula are particularly valuable
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wherein Alk denotes ethylene (1,2) or propylene (1,3) radicals which are optionally substituted by methyl groups, R 'denotes a methyl group, an unsubstituted phenyl group or especially hydrogen, R6 denotes a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom or in particular is a hydrogen atom, n is 2 or 3 and R is a lower alkyl group.
Special emphasis should be placed on the compounds of the formula shown at the outset in which the symbols Alk represent radicals of the formula
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are, in which Rt and R2 denote hydrogen atoms or methyl radicals, and compounds of the formula shown at the outset in which the symbols Alk represent the radicals of the formula
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are in which R3 to R are hydrogen or methyl radicals, and in which B 'and B "are hydrogen atoms and R' is an unsubstituted phenyl radical, a methyl group or, above all, hydrogen.
4- (3,6,9-Trioxadecyloxy) -1 [2- (5-nitro-2-furyl) -vinyl] -phthalazine-2-oxide, 3- (3,6,9-Trioxaundecyloxy) -6- [2- (5-nitro-2-furyl) -vinyl] -pyridazine-1-oxide and above all 3- (3,6,9-trioxadecyloxy) -6- [2- (5-nitro- 2-furyl) vinyl] pyridazine-1 oxide of the formula
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the Z. B. in the mouse with subcutaneous administration in doses of 30 mg / kg shows a clear action against E. coli and with subcutaneous administration in doses of 30 mg / kg on 3 consecutive days shows a clear action against Salmonella typhimurtum.
The inventive method for the preparation of the new compounds is characterized in that pyridazines of the formula
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where B ', B ", R', R, Alk and n have the meanings given above, N-oxidized.
The oxidation can be carried out in a conventional manner, e.g. B. with N-oxidizing agents, such as hydrogen peroxide, ozone, inorganic peracids, z. B.
Persulfuric acids, such as Caro's acid, or in particular organic peroxide compounds, especially organic peracids such as peracetic acid, pertrifluoroacetic acid, perbenzoic acid, or phthalic monoperic acid, which can also be substituted, e.g. B. by halogen atoms, such as chlorine atoms, for example Chiorphthalmo- nopersäure or m-chlorobenzoic acid, or tertiary hydroperoxide compounds, such as tert. Butyl or cumene peroxide, optionally in the presence of catalysts such as vanadium, titanium or molybdenum compounds.
The oxidation can be carried out in the customary manner in the presence or absence of diluents and / or catalytic agents and at a reduced, normal or elevated temperature.
The invention also encompasses those embodiments of the process in which the starting materials are optionally used in the form of salts.
For the reactions according to the invention, those starting materials are primarily used which give the preferred compounds mentioned above.
The starting materials are known or can be obtained by methods known per se. You can use the starting materials of formula II z. B. obtained by adding compounds of the formulas
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reacted with one another, where B ', B ", R, R', - Alk and n have the meaning given above.
The new connections can e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations are used which they contain in a mixture with a pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral, parenteral or topical application.
The new compounds can also be used in veterinary medicine, e.g. B. in one of the forms mentioned above or in the form of feed or additives for animal feed.
The new compounds can also be used as disinfectants or preservatives, e.g. B. for the disinfection of the skin, of instruments, bandages, laundry or the like., As well as for disinfection or
Preservation of food or feed can be used.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
11.4 g of 3- (3, 6,9-trioxadecyloxy) -6- [2 (5-nitro-2-furyl) vinyl] pyridazine are dissolved in 200 ml of methylene chloride, to which 7.3 g of 850% are added m-chloroperbenzoic acid and stir for 20 hours at room temperature. The reaction solution is then evaporated in vacuo. The residue is stirred up with ether, the undissolved portion is filtered off with suction and recrystallized from ethanol. The 3- (3,6,9-trioxadecyloxy) -6- [2- (5-nitro-2-furyl) vinyl] pyridazine-1-oxide of the formula is obtained in this way
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from F. 136-137.
Example 2
650 mg of 4- (3, 6,9-trioxadecyloxy) -1- [2 (5-nitro-2-furyl) vinyl] phthalazine are dissolved in 50 ml of methylene chloride, 520 mg of m-chloroperbenzoic acid are added and the mixture is boiled for 6 Hours at reflux. The reaction solution is then evaporated in vacuo. The residue is stirred up with ether, the undissolved portion is filtered off with suction and recrystallized from ethanol. This gives 4- (3,6,9-trioxadecyloxy) -1- [2- (5-nitro-2-furyl) vinyl] phthalazine-2-oxide of the formula
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from F. 134-1360.
The 4- (3,6,9-trioxadecyloxy) -1- [2- (5 nitro-2-furyl) vinyl] phthalazine used as starting material can be prepared as follows:
36 g of 1-chloro-4-methyl-phthalazine are heated to 1350 in a sealed tube with a solution of 4.6 g of sodium in 330 ml of methoxytriglycol for 10 hours.
The reaction solution is then evaporated in vacuo. The residue is stirred up with water and extracted with methylene chloride.
After the methylene chloride solution has been evaporated, the oily residue is fractionated. This gives 4- (3,6,9-trioxadecyloxy) -1-methyl-phthalazine of the formula
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from Bp (0.05 mm) 1970.
15.3 g of 4- (3,6,9-trioxadecyloxy1-methyl-phthalazine and 7.05 g of nitrofurfural are heated in 50 ml of acetic anhydride for 3 hours to 140-1500. The reaction solution is then evaporated in vacuo. The residue is added with ice water and dilute sodium hydrogen carbonate solution.
The 4- (3, 6,9-trioxa-decyloxy) -1- [2- (5-nitro2-furyl) vinyl] ththalazine of the formula is separated
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from F. 117-1200, which melts after crystallization from methylene chloride-petroleum ether at 120-21.
Further material of the above formula can be obtained from the aqueous alkaline solution by extracting with methylene chloride, concentrating this solution with the addition of petroleum ether.
In an analogous manner, by oxidation of 3- (3,6,9,12,15,18,21,24,27-Nonaoxaoctacosylloxy) -6- [2- (5-nitro-2-furyl) -vinyl] -pyridazine the 3- (3,6,9,12,15,18,21,24,27-Nonaoxaoctacosyloxy) -6- [2- (5-nitro-2-furyl) -vinyl] -pyridazine-1-oxide can be obtained.
Example 3
9 g of 4- (3,6,9,12,15,18-hexaoxanonadecyloxy) - 1- [2- (5-nitro-2-furyl) vinyl] -phthalazine are dissolved in 100 ml of methylene chloride with 5.5 g of m -Chlorperbenzoic acid refluxed for 6 hours. It is left to stand at room temperature for 12 hours and evaporated to dryness in a vacuum. The residue is dissolved in a little methylene chloride, insoluble matter is filtered off and evaporated again. The residue thus obtained is recrystallized from isopropanol. S! O 4- (3,6,9,12,15,18-hexaoxanonadecylexy) -1- [2- (5-nitro-2-furyl) vinyl] -pthalazine-2-oxide of the formula is obtained
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The NMR spectrum in deuterochloroform shows the following characteristic bands: 8.75 (d) 7.7 (d) 7.52 (d) 6.86 (d) 3.4 (s) ppm.
The 4- (3,6,9, 12,15,18-hexaoxanonadecyloxy) - 1- [2- (5-nitro-2-furyl) vinyl] phthalazine used as the starting product can be prepared as follows:
To a mixture of 9.6 g of a 500% dispersion of sodium hydride in oil and 200 ml of absolute dioxane are added dropwise 59.2 g of hexa-äthy lenglykol-monomethylether. After the calculated amount of hydrogen has evolved, the solution prepared in this way is added to a solution of 35.7 g of 1-chloro-4-methyl-phthalazine and heated to 1400 for 10 hours in a closed tube. The precipitated common salt is filtered off and the dioxane solution is evaporated to dryness in vacuo. The residue is mixed with water and extracted with chloroform. The chloroform solution is dried and evaporated.
The residue is subjected to fractional distillation. 4- (3,6,9,12,15,18-Hexaoxanona decyloxy) -1-methyl-phthalazine with a b.p. 185 / 0.018 mm is obtained in this way.
14 g of 4- (3,6,9,12,15,18-Hexaoxanona decyloxy) -1-methyl-phthalazine and 4.5 g of 5-nitrofurfural are heated to 1400 in 50 ml of acetic anhydride for 2 hours under a nitrogen atmosphere. After cooling, the mixture is concentrated to dryness in vacuo, and the residue is recrystallized from isopropanol. 4- (3,6,9,12,15,1 8-hexaoxanonadecyloxy) - 1- [2- (5-nitro-2-furyl) vinyl] phthalazine of the formula is obtained
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from F. 85-870.
Example 4
Tablets containing 300 mg 3- (3,6,9-trioxadecyloxy) -6- [2-nitro-2-furyl) -vinyl] -pyridazine-1-oxide can be produced in the following composition: per tablet
3- (3,6,9-Trioxa-decyloxy) 6- [2- (5-nitro-2-furyl) vinyl] pyridazine oxide 300.0 mg
Wheat starch 70.0 mg
Colloidal silica with hydrolyzed starch 30.0 mg
Magnesium stearate 6.0 mg
Talc 19.0 mg
425.0 mg
Manufacturing
Half of the wheat starch is gelatinized on the water bath with 4 times the amount of water. The active ingredient is kneaded with this paste until a plastic mass is formed. Then the colloidal silica is incorporated in portions with hydrolyzed starch.
The plastic mass is driven through a sieve with a mesh size of 4-5 mm and dried at 45 ". The dried granulate is passed through a sieve with a size of 0.8-1.4 mm and the remaining disintegrants, lubricants and lubricants are added. After renewed homogenization, tablets with a diameter of 11.5 mm and a weight of 425 mg are pressed in the usual way.