CH509280A

CH509280A - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen

Info

Publication number: CH509280A
Application number: CH1326868A
Authority: CH
Inventors: Aumueller Walter; Weyer Rudi; Weber Helmut; Muth Karl; Helmut Schmidt Felix
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1964-10-30
Filing date: 1965-10-28
Publication date: 1971-06-30

Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von   Beneolsulfonylharnstoffen    der Formel
EMI1.1     
 worin bedeuten:  -phenylen- einen gegebenenfalls substituierten Phe nylenrest, R Wasserstoff, Alkyl mit 14 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette oder Phenylalkyl mit
1 bis 4 Alkyl-Kohlenstoffatomen, Rl a) Alkyl, Alkenyl oder Mercaptoalkyl mit 2 bis
8 Kohlenstoffatomen, b) Alkoxyalkyl, Alkylmercaptoalkyl oder Alkyl sulfinylalkyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, von denen mindestens 2 dem Alkylen-Teil des Alk oxyalkyls, Alkylmercaptoalkyls bzw.

  Alkyl sulfinylalkyls angehören, c) Phenylalkyl mit 1-4 Alkyl-Kohlenstoffatomen,
Phenylcyclopropyl, d) Cyclohexylalkyl mit 1 bis 4 Alkyl-Kohlenstoff atomen, Cycloheptylmethyl, Cycloheptyläthyl oder Cyclooctylmethyl, e) Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylencyclohexe nyl, Endoalkylencyclohexylmethyl oder Endo alkylencyclohexenylmethyl mit 1-2 Endoalkylen
Kohlenstoffatomen, f) Alkylcyclohexyl mit 1 bis 4 Alkyl-Kohlenstoff atomen, Alkoxycyclohexyl mit 1 bis 4 Alkyl
Kohlenstoffatomen, g) Cycloalkyl mit 5-8 Kohlenstoffatomen, h) Cyclohexenyl, Cyclohexenylmethyl,

   i) ein heterocyclischer Ring mit 4-5 Kohlenstoff atomen und einem Sauerstoff- oder Schwefel atom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppelbin dungen oder k) ein über einen Methylenrest an das Stickstoff atom gebundener heterocyclischer Ring mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff oder Schwefelatom sowie bis zu zwei äthyle nischen Doppelbindungen, X eine 1-6 Kohlenstoffatome enthaltende Kohlen wasserstoffkette, die durch Halogen, Hydroxy, Oxo,
Acyloxy oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, Y eine Kohlenwasserstoffkette mit 1-4 Kohlenstoff atomen, Z Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Cyclo alkoxy mit 5-6 Kohlenstoffatomen, Cyclohexyl,
Alkylmercapto mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkyl sulfinyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Phenylsulfonyl,

   Phenyl,
Phenylalkyl mit 1-4 Alkyl-Kohlenstoffatomen, Acyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Trifluor methyl, Hydroxy, Acyloxy mit 1-4 Kohlenstoff atomen, Benzyloxy, Carboxy, Carbalkoxy mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen, Nitril, Carbamyl, Alkylcarb amyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Dialkylcarbamyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Nitro,   Z1    und Z2 unabhängig voneinander je Wasserstoff oder - wenn Z Wasserstoff, Hydroxy, Carboxy,
Alkyl, Alkoxy oder Halogen ist - auch Alkyl mit  
1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlen stoffatomen oder Halogen oder - wenn Z Wasser stoff ist - Z1 und Z2 zusammen die Methylendioxy gruppe   -O-CHoO-    sowie Salze der genannten Benzolsulfonylharnstoffe.



   Als Acylreste (organischen Säurerest) mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen kommen vorzugsweise geradkettige oder verzweigte Alkanoylreste entsprechender Kettenlänge in Frage.



   Entsprechend den oben gegebenen Definitionen kann R beispielsweise bedeuten Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Benzyl,   &alpha;-    oder ss-Phenyläthyl,   &alpha;    ss- oder   #-Phenylpropyl,    Verbindungen, in denen R Methyl oder Benzyl ist und namentlich solche, in denen R Wasserstoff darstellt, sind bevorzugt.



     R1    kann beispielsweise bedeuten Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec. Butyl, geradkettiges oder verzweigtes Amyl (Pentyl), Hexyl, Heptyl oder Octyl; die den genannten Kohlenwasserstoffresten entsprechenden Reste mit einer äthylenischen Doppelbindung wie Allyl oder Crotyl, ferner solche Alkyle mit 2-8 Kohlenstoffatomen, die noch eine Mercaptogruppe tragen, wie ss-Mercaptoäthyl oder höhere Mercaptoalkyle. Ferner kann R1 z.B. bedeuten   &gamma;-Methoxypropyl,      #-Methoxy-n-    butyl, ss-Äthoxyäthyl,   &gamma;-Äthoxypropyl,      #-Äthoxybutyl    oder höhere Alkyloxyäthyle, -propyle oder -butyle sowie die entsprechenden Gruppen, die statt des Sauerstoffatoms ein Schwefelatom oder das Glied -SO- tragen.



  Weiterhin kommen als R1 in Frage Benzyl,   a;Phenyl-    äthyl,   ÄPhenyläthyl,    a-, ss- oder y-Phenylpropyl oder Phenylbutyle.



   Besonders bevorzugt sind im Sinne der Erfindung solche Verbindungen, die als R1 einen cycloaliphatischen, gegebenenfalls mit Alkyl bzw. Alkoxy substituierten oder über Alkylen an das Stickstoffatom gebundenen Kohlenwasserstoffrest enthalten. Als solche Reste seien beispielsweise genannt Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Methylcyclohexyl, Äthylcyclohexyl, Propyl- und Isopropylcyclohexyl, Methoxycyclohexyl, Äthoxycyclohexyl, Propoxy- und Isopropoxycyclohexyl, wobei die Alkyl- bzw. Alkoxygruppen in   2-,    3- oder vorzugsweise in 4-Stellung, und zwar sowohl in cis- als auch in trans-Position, vorliegen können.



  Cyclohexylmethyl,   a-    oder   ss-Cyclohexyläthyl,    Cyclohexylpropyle, Endomethylencyclohexyl (2,2,1-Tricycloheptyl), Endoäthylencyclohexyl, (2,2,2-Tricyclooctyl), Endomethylencyclohexenyl, Endoäthylencyclohexenyl, Endomethylencyclohexylmethyl, Endoäthylencyclohexylmethyl, Endomethylencyclohexylmethyl oder Endo äthylencyclohexenylmethyl, a- und ss-Phenylcyclopropyl sowohl in der cis- als auch in der trans-Form.



   Endlich sind noch heterocyclische Ringe als R1 geeignet, welche ausser 4-5 Kohlenstoffatomen noch
1 Sauerstoff- oder Schwefelatom und bis zu 2 Doppelbindungen enthalten können und gegebenenfalls an das benachbarte Stickstoffatom durch eine Methylen Gruppe gebunden sein können. Beispiele solcher heterocyclischen Ringe sind:
EMI2.1     
 X ist definitionsgemäss ein 1-6 Kohlenstoffatome enthaltendes Brückenglied, das durch Halogen, Hydroxy, Oxo, niedriges Acyloxy oder niedriges Alkoxy substituiert ist. Dieses Brückenglied kann geradkettig oder verzweigtkettig sein und gegebenenfalls auch Doppelbindungen enthalten. Bevorzugt sind jedoch unverzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffketten, die einen Substituenten der genannten Art tragen.

  Beispielsweise sind als X geeignet:    CHCl-,    -CHBr-,   -CHCl-CH-,      -CCI(CH3)-,     -CHCl-CH2-CH2-, -CH2-CHCl-CH2-,  -CH2-CH2-CHCl-, CH2-CH2-CH2-CHCl-,  -CHCl-CH2-CH(CH3)-CH2-, -CHOH-,  -CH2-CHOH-, -CHOH-CH2-,  -CH2-CH2-CH2-CHOH-,  -CH2-CH(CH3)-CHOH-,  -CHOH-CH2-CH(CH3)-CH2-,  -CH(OCOCH3)-, -CH(OCOCH3)-CH2-,  -CH-(OCOCH3)-CH2-CH2-,  -CH(OCOCH3)-CH2-CH2-CH2-,  -CH2-CH2-CH2-CH-(OCOCH3)-,    -CH(OCOCH2 CH3)-,     -CH(OCO   CH2CH3)CH,       -CH(OCO.      CH2    CH2   CH3)-,   
EMI2.2     
  -CH(OCOCH2CH3)-CH2-, -CH(OCH3)-,  -CH(OCH2H5)-, -CH(OC3H7)-, -CH(OC4H9)-,  -CH(OCH3)-CH2-, -CH(OC2H5)-CH2-,  -CH-(OC3H7)-CH2-CH2-,  -CH2-CH2-CH2-CH(OCH3)-, -CO-CH2-,    -CH(0CH1)-CHCH(CH1)-CH.   



   Y stellt eine Kohlenwasserstoffkette mit 1-4 Kohlenstoff-Atomen dar, die geradkettig oder verzweigt sein kann.



   Beispiele für die Substituenten Z, Z1 und Z2 sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n- Iso- oder tert. Butyl sowie die entsprechenden Alkoxy-Gruppen, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyclohexyloxy, Cyclopentyloxy, Methyl-,   Äthyl-,    Propyl- oder Butylmercapto, -sulfinyl oder -sulfonyl mit geradkettigen oder verzweigten Alkylresten, Benzyl,   Phenyläthyl,    Phenylpropyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Carbomethoxy, Carboäthoxy, Carbopropoxy, Methylcarbamyl, Äthylcarbamyl, Dimethyl- oder Diäthylcarbamyl.



   Der in der Formel mit -phenylen- bezeichnete Phenylenrest ist vorzugsweise unsubstituiert oder kann einoder mehrfach mit Halogen, niederem Alkyl oder niederem Alkoxy substituiert sein. Er kann die restlichen Teile des Moleküls in o-, m- oder p-Stellung zueinander tragen, wobei die p-Stellung bevorzugt ist.

 

   Zur Herstellung der genannten Benzolsulfonylharnstoffe behandelt man entsprechend substituierte Benzolsulfonylthioharnstoffe mit den Schwefel durch Sauerstoff ersetzenden Mitteln. Die Verfahrensprodukte kann man gegebenenfalls anschliessend zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandeln.



   Je nach der Natur der Glieder Z,   Zt,      Z2,    X und R1 wird es in einzelnen Fällen notwendig sein, Vorkehrungen zum Schutz aktiver Gruppen zu treffen. Derartige Fälle können vom Fachmann unschwer erkannt werden, und es bereitet keine Schwierigkeiten, in solchen Fällen die notwendigen Massnahmen zu ergreifen. So ist es unter Umständen erforderlich, anstelle von Z oder im   Rest X stehenden Hydroxygruppen durch Veresterung oder Verätherung, an entsprechender Stelle stehende Carboxygruppen durch Veresterung zu   schützen. Ähn-    liches gilt in den Fällen, in denen R1 eine   tMercapto-    alkylgruppe darstellt.



   Der Ersatz des Schwefelatoms durch ein Sauerstoffatom in den entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen kann beispielsweise mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxyd, Natriumperoxyd oder salpetriger Säure, ausgeführt werden. Die Thioharnstoffe können auch entschwefelt werden durch Behandlung mit Phosgen oder Phosphorpentachlorid. Als Zwischenstufe erhaltene Chlorameisensäurediamidine bzw. -carbodiimide können durch geeignete Massnahmen, wie Verseifen oder Anlagerung von Wasser, in die Benzolsulfonylharnstoffe überführt werden.



   Bei Verwendung von Estern oder Benzyläthern kann nachträglich eine Spaltung zu den freien Verbindungen erfolgen. Gleichermassen kann der Schutz einer als Z stehenden Hydroxy- oder Carboxygruppe und die nachträgliche Abspaltung der Schutzgruppe bei allen genannten Reaktionstypen durchgeführt werden. Als Schutzgruppen kommen im Falle, dass Z eine   Nydroxygruppe    ist, Acylgruppen, insbesondere niedere Alkanoyl- und die Benzoylgruppe sowie Kohlenwasserstoffreste, namentlich Benzyl, in Frage, die durch Verseifung oder katalytische Hydrierung abspaltbar sind. Im Falle, dass Z eine Carboxygruppe ist, kommt zum Schutz eine Veresterung mit Alkoholen, namentlich niederen aliphatischen Alkoholen oder Benzylalkohol, und anschlie ssende Abspaltung durch Verseifung in Frage. In Fällen, in denen Verbindungen erwünscht sind, als die Z Carbalkoxy bzw.

  Acyloxy oder Benzyloxy enthalten, hat selbstverständlich eine Verseifung zu unterbleiben.



   Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden.



   Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.



   Als Ausgangsstoffe verwendet man einerseits solche Verbindungen, die einen mit der Gruppe
EMI3.1     
 substituierten Benzolrest enthalten. Als Beispiele für den Bestandteil
EMI3.2     
 dieser Formel kommen in Betracht:
EMI3.3     

Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Benzolsulfonylharnstoff-Derivate stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich durch eine starke und vor allem lang anhaltende blutzuckersenkende Wir  kung auszeichnen. Ihre blutzuckersenkende Wirkung konnte z. B. am Kaninchen dadurch festgestellt werden, dass man die Verfahrensprodukte in Dosen von 10 mg/kg verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen bestimmte.



   So wurde beispielsweise ermittelt, dass der   N-[4-(ss-      -:rr-Chlor- phenylacetamido)-    - äthyl)   -benzolsulfonyl]-N'-    cyclohexyl-harnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von   3'1%    bewirkt.



   Vergleicht man damit den als orales Antidiabetikum bekannten und weltweit verwendeten N-(4-Methyl-ben   zolsulfonyl)¯N'-butyl-harnstoff,    so stellt man fest, dass bei der angegebenen Dosierung von 10 mg/kg am Kaninchen keine Blutzuckersenkung mehr festzustellen ist. Erst bei Dosen von 25 mg/kg und mehr ist eine Blutzuckerreaktion zu beobachten.



   Die überlegene Wirkung der Verfahrensprodukte wird beispielsweise durch die folgenden Verbindungen (Dosierung 10 mg/kg am Kaninchen) bestätigt:
Blutzucker senkung    N-[4-(ss-{&alpha;-Methoxy-phenylacetamido}-äthyl) benzolsulfonyl]-N'-(4-äthyl-cyclohexyl)    harnstoff   20%      N-[4-(ss-{&alpha;-Äthoxy-phenylacetamido}-äthyl)-    benzolsulfonyl] -N'-cyclohexyl-harnstoff 20 %   N-[4-(ss-{&alpha;-Äthoxy-phenylacetamido}-äthyl)-    benzolsulfonyl]-N'-butyl-harnstoff 27 %   N-[4-(ss-{&alpha;-Äthoxy-phenylacetamido}-äthyl)-    benzolsulfonyl]-N'-(4-äthyl-cyclohexyl) harnstoff   23 %   
Die starke Wirksamkeit der Verfahrensprodukte wird besonders deutlich, wenn man die Dosis weiter verringert.

  Verabreicht man den    N-[4-(ss-{&alpha;-Chlor-phenyl-acetamido}-äthyl)-    benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff in einer Dosis von 0,1 mg/kg oder den    N[4-(ss-{&alpha;-Methoxy-phenyl-acetamido}-äthyl)-    benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl)-harnstoff in einer Dosis von 0,3 mg/kg oder den    N-[4-(,6-ta-Methoxy-phenyl-acetamido}-äthyl)- benzolsulfonyl]N'-(4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff    in einer Dosis von 0,3 mg/kg p. o. am Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen.



   Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate, aber auch organische Basen, insbesondere tertiäre Stickstoffbasen, vorausgesetzt, dass sie physiologisch verträglich sind.



   Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat, enthalten.



   Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne die genannten Zusätze, ist zweckmässig in eine geeignet dosierte Form gebracht.



  Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten B enzolsulfonylharnstoffs und dem gewünschten Effekt angepasst ist. Zweckmässig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber oder daunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.



   Beispiel   
N-[4-(ss-{&alpha;-Methoxy-phenyl-acetamido}-äthyl)-benzol-    sulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
4.9 g   N-[4-(ss-{&alpha;-Methoxy-phenyl-acetamido}-äthyl)-    benzolsulfonyl] - N'- cyclohexyl - thioharnstoff (Schmelzpunkt 151-153 C aus Methanol) werden in der berechneten Menge in Natronlauge   (I/oo    Mol) gelöst. Man erwärmt auf etwa   400    C und gibt unter Rühren einen Überschuss von Quecksilberoxyd zu. Nach etwa 15 Minuten wird filtriert. Durch Ansäuern des Filtrates erhält man einen kristallinen Niederschlag von   
N-[4-(ss-{&alpha;-Methoxy-phenyl-acetamido}-äthyl) benzolsulfonyll-N'-cyclohexyl-harnstoff,    der nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei   181    bis 1830 C schmilzt.



   Angaben über die IBlutzuckersenkung beim Kaninchen für 24 der beanspruchten Verbindungen
Blutzuckersenkung Grenzwert
Verbindung nach Verabreichung von 10 mg/kg der Blutzuckersenkung p. o. an Kaninchen nach 3 Std. am Kaninchen   N-[4-(ss- {a-Methoxy-phenylacetamido}-äthyl)-benzol-       sulfonyl]-N'-(4-äthyl-cyclohexyl) -harnstoff      2{} %    0,3 mg/kg   N-[4-(ss-ta-Methoxy-phenylacetamido}-äthyl)-benzol-    sulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff   22 %    0,08 mg/kg   N-[4-(p- { a-Methoxy-phenylacetamido } -äthyl) -benzol-       sulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff      25 %    0,3 mg/kg    N-[4-(ss-{&alpha; 

  ;-Äthoxy-phenylacetamido}-äthyl)-benzol sulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff 20% N-[4-(,3-{a-Athoxy-phenylacetamido}-äthyl)-benzol-    sulfonyl]-N'-butyl-harnstoff   27 %     
Blutzuckersenkung Grenzwert
Verbindung nach Verabreichung von 10 mg/kg der Blutzuckersenkung p. o. an Kaninchen nach 3 Std. am Kaninchen   N-{4-(ss- {o-Äthoxy-phenylacetamido } -äthyl) -benzol-    sulfonyl]-N'-(4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff 23 %   N-[4-(ss-{&alpha;-Chlor-phenylacetamido}-äthyl)-benzol-       sulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff      31%    0,1 mg/kg   N-[4-(ss-{&alpha;-Chlor-phenylacetamido}-äthyl)-benzol-    sulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff 27 % 0,1 mg/kg    N-[4-(ss-{&alpha;

  ;-Isopropoxy-phenylacetamido}-äthyl) sulfonyl] -N'-cyclohexyl-harnstoff 29 % N-[4-(ss-{&alpha;-Chlor-4-chlor-phenylacetamido}-äthyl)-    benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff 29 %   N-[4-(ss-{&alpha;-Chlor-4-chlor-phenylacetamido}-äthyl)-    benzolsulfonyl]-N'-butyl-harnstoff   20%      N-[4-(ss- (a-Chlor-4-chlor-phenylacetamido)-äthyl)    benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff   18%    0,3 mg/kg   N-[4-(ss-{&alpha;

  ;-Chlor-4-methyl-phenylacetamido}-äthyl)-    benzolsulfonyl]-N'-(cyclohexyl)-harnstoff 29 %   N-C4-(P-( a-Chlor-4-methyl-phenylacetamido )-äthyl)-    benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff   29 %    0,2 mg/kg N-[4-(ss-Benzoylacetamido-äthyl)-benzolsulfonyl]
N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff   35%    0,6 mg/kg N-[4-(ss-{ss-Hydroxy-ss-phenyl-proponamido}-äthyl) benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff 22% 2 mg/kg   N-[4-(ss-{&alpha;-Chlor-3-chlor-phenylacetamido}-äthyl)-    benzolsulfonyl] -N'-butyl-harnstoff   27 %      N-[4-(ss-{&alpha;-Chlor-3-chlor-phenylacetamido}-äthyl)-    benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff   39 %    0,4 mg/kg   N-[4-(ss-{&alpha;

  ;-Äthoxy-4-methyl-phenylacetamido}-äthyl)-    benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff   26 %    0,2 mg/kg   N-[4-(ss-{&alpha;-Äthoxy-4-methyl-phenylacetamido}-äthyl)-    benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff 24 %   N-[4-(ss- { a-Methoxy-4-methyl-phenylacetamido } - äthyl)-    benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff   20 %      N-[4-(ss-{a-Methoxy-4-chlor-phenylacetamido}-äthyl)-       benzolsulfonyl] -N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff      18%    0,3 mg/kg   N-[4-(ss-{&alpha;-Methoxy-4-methyl-phenylacetamido}-äthyl)-       benzolsulfonyl] -N'-(4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff      27 %    0,4 mg/kg    N-[4-(&gamma;-{&alpha; 

  ;-Chlor-phenylacetamido}-propyl)-benzol sulfonyl]-N'-(cyclohexyl)-harnstoff 25 %    N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-propyl-harnstoff 0 25 mg/kg (zum Vergleich)

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel EMI5.1 <tb> \-X-C <SEP> -N-Y-phenylen-SO <SEP> 2-NH- <SEP> C <SEP> O-NH-R' <tb> <SEP> I <tb> zl <SEP> | <SEP> R <tb> <SEP> z2 <tb> worin bedeuten: -phenylen - einen gegebenenfalls substituierten Phenylenrest, R Wasserstoff, Alkyl mit 14 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette oder Phenylalkyl mit 1 bis 4 Alkyl-Kohlenstoffatomen, R a) Alkyl, Alkenyl oder Mercaptoalkyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, b) Alkoxyalkyl, Alkylmercaptoalkyl oder Alkyl sulfinylalkyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, von denen mindestens 2 dem Alkylen-Teil des Alk oxyalkyls, Alkylmercaptoalkyls bzw.

Alkyl sulfinylalkyls angehören, c) Phenylalkyl mit 1-4 Alkyl-Kohlenstoffatomen, Phenylcyclopropyl, d) Cyclohexylalkyl mit 1 bis 4 Alkyl-Kohlenstoff atomen, Cycloheptylmethyl, Cycloheptyläthyl oder Cyclooctylmethyl, e) Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylencyclohexe nyl, Endoalkylencyclohexylmethyl oder Endo alkylencyclohexenylmethyl mit 1-2 Endoalkylen Kohlenstoffatomen, f) Alkylcyclohexyl mit 1 bis 4 Alkyl-Kohlenstoff atomen, Alkoxycyclohexyl mit 1 bis 4 Alkyl Kohlenstoffatomen, g) Cycloalkyl mit 5-8 Kohlenstoffatomen, h) Cyclohexenyl, Cyclohexenylmethyl,

i) ein heterocyclischer Ring mit 4-5 Kohlenstoff atomen und einem Sauerstoff- oder Schwefel atom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppelbin dungen oder k) ein über einen Methylenrest an das Stickstoff atom gebundener heterocyclischer Ring mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff oder Schwefelatom sowie bis zu zwei äthyle nischen Doppelbindungen, X eine 1-6 C-Atome enthaltende Kohlenwasserstoff kette, die durch Halogen, Hydroxy, Oxo, Acyloxy oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, Y eine Kohlenwasserstoffkette mit 1-4 Kohlenstoff atomen, Z Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Cyclo alkoxy mit 5-6 Kohlenstoffatomen, Cyclohexyl, Alkylmercapto mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkyl sulfinyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Phenylsulfonyl,

Phenyl, Phenylalkyl mit 1-4 Alkyl-Kohlenstoffatomen, Acyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Trifluor methyl, Hydroxy, Acyloxy mit 1-4 Kohlenstoff atomen, Benzyloxy, Carboxy, Carbalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Nitril, Carbamyl, Alkylcarb amyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Dialkylcarbamyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Nitro, Z1 und z2 unabhängig voneinander je Wasserstoff oder - wenn Z Wasserstoff, Hydroxy, Carboxy, Alkyl, Alkoxy oder Halogen ist - auch Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlen stoffatomen oder Halogen oder - wenn Z Wasser stoff ist - Zl und Z zusammen die Methylendioxy gruppe -O-CHLaO- oder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet,

dass man entsprechend substituierte Benzolsulfonylthioharnstoffe mit den Schwefel durch Sauerstoff ersetzenden Mitteln behandelt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verfahrensprodukte zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI6.1 worin X' eine durch Halogen, Hydroxy, Oxo, Acyloxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte, unverzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; R" a) Cyclohexyl-alkyl mit 1 bis 4 Alkyl-Kohlen stoffatomen, b) Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylencyclohexe nyl, Endoalkylencyclohexylmethyl oder Endo alkylencyclohexenylmethyl mit 1 bis 2 Endo alkylenKohlenstoffatomen, c) Alkylcyclohexyl, Alkoxycyclohexyl, je mit 1 bis 4 Alkyl-Kohlenstoffatomen, d) Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, e) Cyclohexenyl, Cyclohexenylmethyl, bedeuten, herstellt.