Verfahren zur Herstellung von N-(tert.-Aminoalkyl)-amidderivaten
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-(tert.Aminoalkyl)-amidderivaten.
Die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können durch folgende Formel dargestellt werden:
EMI1.1
worin R2 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen niederen Alkenylrest, n eine ganze Zahl von 2 bis 4, A die Gruppe
EMI1.2
worin R und R1 Wasserstoffatome, niedere Alkylreste oder Halogenatome sind, und B einen l-Aryl-4-piperazi- nylrest, 4-Arylpiperidinorest oder 4-Aryl- 1 ,2,5,6-tetrahy- dro-1-pyridylrest bedeutet, mit der Massgabe, dass A kein Phenyl- oder substituierter Phenylrest ist, wenn B einen 1 -Aryl-4-piperazinylrest darstellt. Aus diesen Verbindungen lassen sich auch die nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze herstellen.
Die freien Basen der neuen Verbindungen können bei Zimmertemperatur entweder Flüssigkeiten oder Feststoffe sein. Die freien Basen sind im allgemeinen verhältnismässig unlöslich in Wasser, aber löslich in den meisten organischen Lösungsmitteln, zum Beispiel niederen Alkylalkoholen und Estern, Aceton, Chloroform und dergleichen. Diese Verbindungen bilden Säureadditionssalze mit starken Säuren, zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, 10 15 20 25 30 35 Schwefelsäure, Perchlorsäure und dergleichen. Die Verbindungen bilden auch Salze mit organischen Säuren, zum Beispiel Fumarsäure und Maleinsäure. Solche Salze sind im allgemeinen in Wasser, Methanol und Äthanol löslich, aber verhältnismässig unlöslich in Benzol, Äther, Petroläther und dergleichen.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.3
worin A, R2 und n wie oben definiert sind und X ein Halogenatom, einen niederen Alkylsulfonyloxyrest oder einen monocyclischen Arylsulfonyloxyrest bedeutet, mit einer Verbindung der Formel
H-B VI worin B wie oben definiert ist, umsetzt. Gegebenenfalls führt man das Verfahrensprodukt in die pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Säureadditionssalze über.
Ein Beispiel des Verfahrens ist dei Umsetzung einer Verbindung der Formel
EMI1.4
worin R, R1, R2, X und n wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel
H-B VI worin B wie oben definiert ist, Gewinnung des Produkts und gegebenenfalls Herstellung der pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Säureadditionssalze des Produkts.
Ein Beispiel für eine weitere Verfahrensweise gemäss der Erfindung ist die Umsetzung einer Verbindung der Formel
EMI2.1
worin R, Rl, R, n und X wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel
H-B VI worin B wie oben definiert ist, Gewinnung des Produkts und gegebenenfalls Herstellung der pharmazeutisch anannehmbaren nichttoxischen Säureadditionssalze des Produkts.
Einzelne Ausführungsformen des Verfahrens sind die folgenden: Eine Hälfte dieser Dosis wird an eine Gruppe von 5 Mäusen verabreicht, und eine 5 Minuten lange Zählung der motorischen Aktivität wird aufgezeichnet (Actophotometer). Zählwerte < 250 werden als Anzeichen für eine spezifische Aktivitätsverminderung (mehr als 2 Standardabweichungen) bei einer Dosis angesehen, die die neurologische Funktion, wie sie durch das Stablaufvermögen gemessen wird, nur minimal beeinträchtigt. Verbindungen, die offenbar die motorische Aktivität vermindern (Zählwert < 250) werden an weitere Gruppen von 5 Mäusen in abgestuften Dosen verabreicht und in gleicher Weise geprüft. Die motorische Depressionsdosis (MDD), die eine Verminderung der motorischen Aktivität um 50% (einen Zählwert von 250) hervorruft, wird ermittelt.
Zur Prüfung auf Toxizität oder Sicherheitsspanne werden die Verbindungen, die die motorische Aktivität spezifisch vermindern, an 10 Mäuse in einer Dosis von 10 X (MDD) verabreicht. Die Verbindungen, die die motorische Aktivität nicht vermindern, werden an 10 Mäuse in einer Dosis von 4 X (RWD) verabreicht. Wenn mehr als 50% der Mäuse innerhalb 24 Stunden sterben, wird die Verbindung wegen Toxizität oder geringer Sicherheitsspanne zurückgewiesen. Wenn 9 50% der Mäuse sterben wird die Verbindung für weitere Untersuchungen herangezogen.
Die folgenden Tabellen I und II geben die gefundenen Werte wieder.
EMI2.2
worin R, R1, R2, B und n wie oben definiert sind und X ein Halogenatom, einen niederen Alkylsulfonyloxyrest oder einen monocyclischen Arylsulfonyloxyrest bedeutet.
Die Umsetzung findet statt, wenn die Reaktionsteilnehmer in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel Äther, Tetrahydrofuran, Toluol, Benzol und dergleichen zusammengebracht werden und die Reaktionsmischung während einer Zeit von 10 Minuten bis zu mehreren Stunden bei einer Temperatur von etwa 50 bis 1500C gehalten wird.
Die Verbindungen zeigen Aktivität als Zentralnervensystem(ZNS)-Depressiva. Diese Aktivität wird durch verschiedene Prüfungen nachgewiesen. Beispielsweise ist der folgende Stablauftest ein Test, der Aktivitäten vom hypnotischen und/oder muskelrelaxierenden Typ anzeigt.
Gruppen von jeweils 6 Mäusen werden auf ihre Fähigkeit geprüft, in normaler Weise über einen horizontalen Stab zu laufen, nachdem sie interperitoneal abgestufte Dosen einer Verbindung erhalten haben. Eine mittlere wirksame Stablaufdosis (RWD) wird ermittelt.
Ein Test, der Tranquilizeraktivität anzeigt, besteht in einer Messung der Verminderung motorischer Aktivität. TABELLE I
EMI3.1
EMI3.2
<tb> <SEP> Sicherheitsspanne
<tb> R <SEP> R., <SEP> n <SEP> B <SEP> MDD,,G <SEP> RWD <SEP> ) <SEP> % <SEP> gestorbene <SEP> Tiere
<tb> <SEP> in <SEP> mg/kg <SEP> in <SEP> mg/kg <SEP> in <SEP> )
<tb> <SEP> Dosis <SEP> in <SEP> mg/kg
<tb> H <SEP> H <SEP> 2 <SEP> 9 <SEP> 2,4 <SEP> 16 <SEP> 50 <SEP> @ <SEP> 56
<tb> H <SEP> H <SEP> 2 <SEP> 0,5 <SEP> 10 <SEP> <SEP> @ <SEP> 5
<tb> H <SEP> H <SEP> 2 <SEP> < L <SEP> 14 <SEP> > 100 <SEP> 0 <SEP> @ <SEP> 140
<tb> H <SEP> CH3 <SEP> 2 <SEP> oGE <SEP> 7,6 <SEP> 42 <SEP> 10 <SEP> öa <SEP> 76
<tb> F <SEP> H <SEP> 2 <SEP> M <SEP> 5,6 <SEP> 26 <SEP> 0 <SEP> @
<SEP> 56
<tb> F <SEP> H <SEP> 2 <SEP> M <SEP> nu <SEP> 3,5 <SEP> 15 <SEP> <SEP> Co <SEP> 35
<tb> F <SEP> H <SEP> 2 <SEP> DCDCL <SEP> 10 <SEP> > 100 <SEP> 0 <SEP> @ <SEP> 100
<tb> Cl <SEP> H <SEP> 2 <SEP> asz <SEP> /Q <SEP> 14 <SEP> > 10(3 <SEP> 0 <SEP> @ <SEP> 140
<tb> H <SEP> H <SEP> 3 <SEP> SinS <SEP> 1,8 <SEP> 32 <SEP> 0 <SEP> @ <SEP> 18
<tb> Cl <SEP> H <SEP> 3 <SEP> N <SEP> 6,6 <SEP> 48 <SEP> 0 <SEP> z <SEP> 66
<tb>
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind auch wegen ihrer analgetischen, antiinflammatorischen, dieretischen und antidepressiven Eigenschaften vorteilhaft.
Die Verfahrensprodukte können in verschiedene phar- mazeutische Formen, zum Beispiel Tabletten, Kapseln, Pillen usw. zur unmittelbaren oder verzögerten Freisetzung durch Vereinigung mit geeigneten Trägern gebracht werden. Die tägliche Dosis kann 10 bis 1000 mg betragen.
Sie können in Form von Dosierungseinheiten für eine therapeutische Einzeldosis oder in kleinen Einheiten für Mehrfachdosierungen oder in grösseren Einheiten zur Unterteilung in Einzeldosen vorliegen, Selbstverständlich können ausser dem therapeutischen Mittel Bindemittel, Füllstoffe und andere therapeutische inerte Bestandteile vorhanden sein, die zur Zubereitung des gewünschten pharmazeutischen Präparates erforderlich sind.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung; Teile beziehen sich auf das Gewicht, wenn nichts anderes angegeben ist.
Beispiel I
Herstellung von N- [2-(4-Plzenyl-1-piperazinyl)- äthan -2-thiophencarboxamid
Eine Lösung von 23,6 Teilen 2-Thenoylchlorid in 200 Teilen Chloroform wird zu einer Mischung von 34,5 Teilen 2-Bromäthylaminhydrobromid, 46 Teilen Natriumcarbonat und 200 Teilen Wasser gegeben. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden lang gerührt, worauf die Schichten getrennt werden. Die wässrige Schicht wird mit weiterem Chloroform extrahiert, und die vereinigten Chloroformschichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt. Nach Umkristallisieren des kristallinen Rückstands aus Benzol wird N-(2-Bromäthyl)-2-thiophencarboxamid vom F. 133 - 1340C erhalten.
Eine Mischung aus 5,7 Teilen N-(2-Bromäthyl)-2 -thiophencarboxamid, 7,5 Teilen 1-Phenylpiperazin und 200 Teilen Benzol wird 5 Stunden auf Rückflusstemperatur erwärmt und dann abgekühlt. Die Benzollösung wird mit Wasser gewaschen, dann über, Magnesium TABELLE II
EMI4.1
EMI4.2
<tb> <SEP> Sicherheitsspanne
<tb> R <SEP> n <SEP> 13 <SEP> MDD,, <SEP> RWD,, <SEP> % <SEP> gestorbene <SEP> Tiere
<tb> <SEP> in <SEP> Pw,
<SEP> n <SEP> B <SEP> in <SEP> mg/kg <SEP> in <SEP> mg)kg <SEP> ( <SEP> )
<tb> <SEP> Dosis <SEP> in <SEP> mg/kg
<tb> iiX <SEP> 1,2 <SEP> 9.2 <SEP> 0 <SEP> (# <SEP> 12
<tb> H <SEP> Pl <SEP> 2 <SEP> N < ) <SEP> 2,1 <SEP> 2,2 <SEP> 50 <SEP> Qa <SEP> 200
<tb> H <SEP> Pl <SEP> l <SEP> 14 <SEP> 40 <SEP> 9 <SEP> (4 <SEP> 140
<tb> Pl <SEP> II <SEP> 3 <SEP> Nt34 <SEP> 2,6 <SEP> 30 <SEP> 0 <SEP> Ca <SEP> 26
<tb> H <SEP> Pl <SEP> 3 <SEP> zu <SEP> 6 <SEP> 40 <SEP> o <SEP> g <SEP> 60
<tb> sulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt. Der Rückstand wird mit Hexan verrieben, und das Festprodukt wird abfiltriert und dann aus Benzol durch Zugabe v. Äther umkristallisiert.
Das N-[2-(4-Phe nyl - 1 - piperazinyl)äthyl]-2-thiophencarboxamid schmilzt bei 132- 1340C. Wenn die vorstehende Verbindung in Benzol gelöst und mit äthanolischem Chlorwasserstoff versetzt wird, wird das Hydrochloridsalz vom F. 241 bis 2430C erhalten. Das vorstehende Produkt ist ein starker Tranquilizer und zeigt auch antiflammatorische Aktivität.
Beispiel 2 Herstellung von N-[2-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1-(2H)- -äthy0-2 -thiophencarboxamid
Die vorstehende Verbindung vom F. 110 - 1 120C wird erhalten, wenn 4-Phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin anstelle von l-Phenylpiperazin nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 umgesetzt wird. Das Hydrochloridsalz schmilzt bei 224 - 2270C. Diese Verbindung hat Tranquillizeraktivität.
Beispiel 3
Herstellung von N-[2-(4-mt-Trifluormethylphenyl- -I-piperazinyl)äthyn 2-thiophencarboxamid
Wenn 1 -(m-Trifluormethylphenyl)piperazin anstelle von 1-Phenylpiperazin nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 umgesetzt wird, wird die vorstehende Verbindung vom F. 148 - 1500C erhalten. Das Hydrochloridsalz schmilzt bei 242- 2440C. Die vorstehende Verbindung weist Aktivität als Depressivum und Diuretikum auf.
Beispiel 4
Herstellung von N-[2-(4-p-Chlorphenyl-3,6-d ihydro- -I -(2H)- pyridyl)äthyd -2 -thio phencarboxamid
Wenn 4-(p-Chlorphenyl)- 1 ,2,5,6-tetrahydropyridin anstelle von l-Phenylpiperazin nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 umgesetzt wird, wird die vorstehende Verbindung vom F. 163 - 1650C erhalten. Das Hydrochloridsalz schmilzt bei 247 - 2500C. Diese Verbindung weist sowohl Aktivität als Tranquilizer als auch als Diuretikum auf.
Beispiel 5 Herstellung von N-[3-(4-PItenyl-l-piperazinyl)- - propyT]-2-thiophencarboxamid
Eine Lösung von 23,6 Teilen 2-Thenoylchlorid in 200 Teilen Chloroform wird zu einer Mischung von 33 Teilen 3-Brompropylamin-hydrobromid und 46 Teilen Natriumcarbonat in 200 Teilen Wasser gegeben. Die Mischung wird 4 Stunden lang gerührt und dann zur Entfernung unlöslicher Stoffe filtriert. Die Schichten werden getrennt und die wässrige Schicht wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschichten werden vereinigt und zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt. Der Sirup wird mit Äther verrieben, worauf zur Entfernung von unlöslichem Material abfiltriert wird. Die Ätherschicht wird eingeengt und der Rückstand wird aus Benzol durch Zugabe von Hexan umkristallisiert.
Das N-(3-Brompropyl)-2-thiophencarboxamid schmilzt bei 46 - 490C.
Eine Mischung aus 6 Teilen N-(3-Brompropyl)-2 -thiophencarboxamid, 7,9 Teilen l-Phenylpiperazin und 200 Teilen Benzol wird 5 Stunden auf Rückflusstemperatur erwärmt und dann abgekühlt. Die Benzolschicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat ge trocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt. Der Rückstand wird mit Hexan verrieben und das kristalline Produkt wird abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus Benzol durch Zugabe von Hexan wird N-[3-(4 -Phenyl- 1 -piperazinyl)-propyl] -2-thiophencarboxamid v.
F. 117-1190C erhalten. Das Hydrochlorid schmilzt bei 193 - 1960C. Diese Verbindung weist Aktivität als CNS Depressor auf.
Beispiel 6
Herstellung von N-[3-(4-p-Chlorphenyl-1-piperazinyl)- propyl] -2- thiophencarboxatnid
Die vorstehende Verbindung vom F. 142- 1440C, wird erhalten, wenn 1-(p-Chlorphenyl)piperazin anstelle von 1 -Phenylpiperazin nach der Arbeitsweise von Beispiel 5 umgesetzt wird. Das Hydrochlorid schmilzt bei 226- 2280C. Diese Verbindung weist Tranquilizeraktivität auf.
Beispiel 7
Herstellung von N-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1 -(2H)- pyridyl)-propyl] -2-thiophencarboxamid
Wenn 4-Phenyl- 1,2,5, 6-tetrahydropyridin anstelle von 1 -Phenylpiperazin nach der Arbeitsweise von Beispiel 5 umgesetzt wird, wird die vorstehende Verbindung vom F. 103 - 1050C erhalten. Das Hydrochlorid schmilzt bei 193- 1950C. Diese Verbindung ist ein Tranquilizer.
Beispiel 8
Herstellung von N-[3-(4-p-Chlorphenyl-3,6-dihydro -I -(2H)-pyridyl)-propyl]-2-thiophencarboxamid
Diese Verbindung vom F. 127 - 1290C wird erhalten, wenn 4-(p-Chlorphenyl)- 1,2,5,6-tetrahydropyridin anstelle von 1-Phenylpiperazin nach der Arbeitsweise von Beispiel 5 umgesetzt wird. Das Hydrochlorid schmilzt bei 197 - 199 C. Diese Verbindung ist sowohl als Tranquilizer als auch als Diureticum wirksam.
Beispiel 9
Herstellung von N-[2-(4-Phenylpiperidino)- -äthyl] -2-th iophencarboxamid
Die vorstehende Verbindung wird erhalten, wenn 4 Phenylpiperidin anstelle von l-Phenylpiperazin nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 umgesetzt wird. Das Hydrochlorid schmilzt bei 236- 238 C. Die vorstehende Verbindung weist sowohl Aktivität als Tranquilizer als auch als Analgeticum auf.
Beispiel 10
Herstellung von N-[2-(4-m-Chlorphenylpiperidino)- äthyn 2-thiophencarboxamid
Wenn 4-(m-Chlorphenyl)piperidin anstelle von l-Phenylpiperazin nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 umgesetzt wird, wird die vorstehende Verbindung erhalten.
Beispiel 11
Herstellung von N-[2-(4-m-Trifluormethylphenyl- piperidino)äthyl]-2-thiophencarboxamid
Die vorstehende Verbindung wird erhalten, wenn nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 l-Phenylpiperazin durch 4-(m-Trifluormethylphenyl)piperidin ersetzt wird.
Beispiel 12
Herstellung von N-[2-(4-p- Tolypiperidino)äthyl] - -2 thiophencarboxamid
Wenn 4-(p-Tolyl)piperidin anstelle von 1-Phenylpiper- azin nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 umgesetzt wird, wird die vorstehende Verbindung erhalten.
Beispiel 13
Herstellung von N-[2-(4-Phenyl-l-piperazinyl)- äthyl] -3-thiophencarhoxarnid
Die vorstehende Verbindung wird erhalten, wenn -(2-Bromäthyl)-3-thiophencarboxamid mit 1-Phenylpiper- azin nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 umgesetzt wird.
Beispiel 14
Herstellung von N-[2-(4-Phenyl-1 -piperazinyl)- äthyl]-4-hrom-2 -thiophencarboxamid
Diese Verbindung wird erhalten, wenn 4-Brom-2 -thenoyltulorid anstelle von Thenoylchlorid nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 umgesetzt wird.
Beispiel 15
Herstellung von N-[2-(4-Phenyl-l-piperazinyl)- äthyl] -3,5-diehlor-2-thiophencarboxamid
Wenn 3,5-Dichlor-2-thenoylchlorid anstelle von 2 Thenoylchlorid nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 umgesetzt wird, wird diese Verbindung erhalten.
Beispiel 16
Herstellung von N-[2-(4-Phenyl-1 -piperazinyl)- äthyl]-4-chlor-5-äthvl-2-thiophencarboxamil
Die Verbindung wird erhalten, wenn 4-Chlor-5-äthyl -2-thenoylchlorid anstelle von Thenoylchlorid für die Arbeitsweise von Beispiel 1 verwendet wird.
Beispiel 17
Herstellung von N-[2-(4-Phenyl-l-piperazinyl)- äthyl] luor-2-thiophencarboxamid
Wenn 5-Fluor-2-thenoylchlorid statt Thenoylchlorid für die Arbeitsweise von Beispiel 1 verwendet wird, wird diese Verbindung erhalten.
Beispiel 18
Herstellung von N-[2-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1-(2H -pyridyl)-äthyl]-5-chlor-2-thiophencarboxamid
Die vorstehende Verbindung wird erhalten, wenn -(2-Bromäthyl)-5-chlor-2-thiophencarboxamid mit 4-Phe nyl- 1 ,2,5,6-tetrahydropyridin nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 umgesetzt wird.
Beispiel 19
Herstellung von N-[2-(4-p-Chlorphenyl-1-piperazinyl)- -äthyl] -2 -thiophencarhoxamid-Hydrochlorid
Die vorstehende Verbindung vom F. 259 - 2620C wird erhalten, wenn l-(p-Chlorphenyl)piperazin anstelle von 1 -Phenylpiperazin nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 umgesetzt wird. Diese Verbindung hat sowohl Tranquilizeraktivität als diuretische Aktivität.
Beispiel 20
Herstellung von N-[2-(4-m-ToCyl-l-piperazinyl)- äthyl] -2-thiophencarboxamid
Wenn 4-(m-Tolyl)piperazin anstelle von l-Phenylpiperazin nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 umgesetzt wird, wird diese Verbindung erhalten. Das Hydrochlorid schmilzt bei 259 - 2620C. Die vorstehende Verbindung weist sowohl Tranquilizeraktivität als auch antiinflammatorische Aktivität auf.
Beispiel 21
Herstellung von N-[2-(4m-Chlorphenyl-l-piperazinyl)- -äthyn -2-thiophencarboxamid
Wenn l-(m-Chlorphenyl)piperazin statt l-Phenylpi- perazin nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 umgesetzt wird, wird diese Verbindung erhalten. Das Hydrochlorid schmilzt bei 256 - 2590C. Diese Verbindung weist Tranquilizeraktivität und diuretische Aktivität auf.
Beispiel 22 Herstellung von N-[2-(4-p-Tolyl-1-piperazinyl)- äthyl]-2-thiophencarboxamid-Hydrochlorid
Die vorstehende Verbindung vom F. 264 - 2670C wird erhalten, wenn l-(p-Tolyl)piperazin anstelle von 1-Phenylpiperazin nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 umgesetzt wird. Diese Verbindung ist ein Tranquilizer.
Beispiel 23 Herstellmig von N-[2-(4 m-Methoxyphenyl-l-piperazi- nyl)äthyl] -2-thiophencarboxamid
Diese Verbindung wird erhalten, wenn 1-(m-Methoxyphenyl)-piperazin anstelle von 1-Phenylpiperazin nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 umgesetzt wird. Das Hydrochlorid schmilzt bei 231 - 233 C. Diese Verbindung weist Tranquilizeraktivität auf.
Beispiel 24 Herstellung von N-[2-(3,6-Dihydro-4-m-trifluormethyl- phenyl-1-(2H)pyridyl)äthyl]-2-thiophencarboxamid
Wenn 4-(m-Trifluormethylphenyl)- 1,2,5,6-tetrahydro- pyridin anstelle von 1-Phenylpiperazin nach. der Arbeitsweise von Beispiel 1 umgesetzt wird, wird diese Verbindung erhalten.
Beispiel 25
Herstellung von N-[4-(4-Phenyl-1-piperazinyl) - butyl] -2-thiophencu-boxamil
Die vorstehende Verbindung wird erhalten, wenn N -(4-Brompropyl)-2-thiophencarboxamid und 1 -Phenylpi- perazin nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 umgesetzt werden.
Beispiel 26
Herstellung von N-Methyl-N- [2 -(4-rn-tnyluor- methylphenyl-l - piperazinyl)äthy0- -2-thiophencarboxamid-Hydrochlorid
Eine Mischung von 15,4 Teilen 1-(m-Trifluormethyl phenyl)piperazin, 6,8 Teilen N-(2-Chloräthyl)-N-methyl-2 -thiophenylcarboxamid u. 150 Teilen Benzol wird 8 Stunden auf Rückflusstemperatur erwärmt u. dann filtriert. Die Mutterlauge wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt. Der Rückstand wird mehrere Male mit Hexan gewaschen und dann in Äther gelöst. Bei Zugabe von alkoholischem Chlorwasserstoff bildet sich ein Niederschlag. Der Niederschlag wird abfiltriert und dreimal aus Äthanol umkristallisiert. Das N-Methyl-N-[2-(4-m-tri fluormethylphenyl 1 -piperazinyl)äthyl] -2-thiophencarbox- amid-hydrochlorid schmilzt bei 192 - 1940C.
Beispiel 27
Herstellung von N-Allyl-N-[2-(4-phenyl-1-piperazinyl)- -äthyl] -2-thiophenearboxamid
Die vorstehende Verbindung wird erhalten, wenn 1 Phenylpiperazin und N - Allyl - N - (2- chloräthyl)-2-thio- phencarboxamid nach der Arbeitsweise von Beispiel 26 umgesetzt werden.
Beispiel 28
Herstellung von N-[2-(4-m-Methylthiophenyl-l- -piperazinyl)äthyl]-2-thiophencarboxamid
Diese Verbindung wird erhalten, wenn l-(m-Methylthiophenyl)piperazin anstelle von l-Phenylpiperazin nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 umgesetzt wird.
B.eispiel 29
Herstellung von N-[2-(3,6-Dihydro-4-phenyl-(2H)- - pyridyl)äthyl]-benzamid
Eine Lösung von 30,9 Teilen Benzoylchlorid in 200 Teilen Chloroform wird unter Kühlen zu einer Mischung aus 64 Teilen Natriumcarbonat und 41 Teilen 2-Brom äthylaminhydrobromid in 300 Teilen Wasser gegeben.
Die Reaktionsmischung wird 3 Stunden lang gerührt, worauf die Schichten getrennt werden. Die wässrige Schicht wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschichten werden vereinigt und zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt. Der Rückstand wird mit Hexan verrieben, und das Produkt wird abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert. Es wird N-(2-Bromäthyl)benzamid vom F. 96 - 980C erhalten.
Eine Mischung aus 4,6 Teilen N-(2-Bromäthyl)-benzamid, 7,9 Teilen 4-Phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin und 300 Teilen Benzol wird 3 Stunden auf Rückflusstemperatur erwärmt und dann abgekühlt. Nach Zugabe von Wasser und Benzol werden die Schichten getrennt. Die Benzolschicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt. Der Rückstand wird mit Hexan und Äther verrieben, und der Feststoff wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Das N-[2-(3,6-Dihydro-4- -phenyl- 1 (2H)-pyridyl)äthyl]benzamid schmilzt bei 163 bis 1650C. Das Hydrochloridsalz vom F. 201 - 2030C wird erhalten, wenn die vorstehende Verbindung in Äthanol aufgelöst und mit äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt wird. Es wird aus Äthanol umkristallisiert.
Das vorstehende Produkt weist starke Tranquilizeraktivität auf.
Beispiel 30
Herstellung vorr N-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)- - pyridyl)propyd -benzamid
Diese Verbindung vom F. 86 - 890C wird erhalten, wenn 3-Brompropylaminhydrobromid statt 2-Bromäthyl aminhydrobromid nach der Arbeitsweise von Beispiel 30 umgesetzt wird. Das Hydrochlorid schmilzt bei 190 bis 1920C. Dieses Produkt weist starke Tranquilizeraktivität auf.
Beispiel 31
Herstellung von N-[2-(4-p-Chlorphenyl-3,6-dihydro- -1(2H)-pyridyl)äthyl] -benzamid
Diese Verbindung vom F. 175 - 1770C wird erhalten, wenn 4-(p-Chlorphenyl) -1,2,5,6- tetrahydropyridin statt 4-Phenyl- 1 ,2,5,6-tetrahydropyridin nach der Arbeitsweise von Beispiel 30 umgesetzt wird. Das Hydrochlorid schmilzt bei 217 - 2190C. Das vorstehende Produkt weist sowohl Tranquilizeraktivität als auch diuretische Aktivität auf.
Beispiel 32
Herstellung von N-[2-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H) -pyridyl)äthyl]-p-chlorbenzamid
Wenn p-Chlorbenzoylchlorid anstelle von Benzoylchlorid nach der Arbeitsweise von Beispiel 30 umgesetzt wird, wird die vorstehende Verbindung vom F. 184 bis 1860C erhalten. Das Hydrochloridsalz schmilzt bei 240 bis 242 C. Dieses Produkt weist Traquilizeraktivität auf.
Beispiel 33
Herstellung von N-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)- - pyridyl)-propyll -p-chlorbenzamid
Wenn N-(3-Brompropyl)-p-chlorbenzamid vom F. 84 bis 860C mit 4-Phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin nach der Arbeitsweise von Beispiel 30 umgesetzt wird, wird die vorstehende Verbindung vom F. 133 - 1350C erhalten.
Das Hydrochloridsalz schmilzt bei 212 - 2150C. Das vorstehende Produkt weist sowohl Tranquilizeraktivität als auch analgetische Aktivität auf.
Beispiel 34
Herstellung von N-[2-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)- -pyridyl)äthyl]- -p-fluorbenzamid
Die vorstehende Verbindung wird erhalten, wenn p Fluorbenzoylfluorid anstelle von Benzoylchlorid nach der Arbeitsweise von Beispiel 30 umgesetzt wird. Das Hydrochlorid schmilzt bei 219 - 2220C. Das Produkt weist analgetische Aktivität sowie Traquilizeraktivität auf.
Beispiel 35 Herstellung von N-[2 (3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)- -pyridyl)äthyl] -4-fluor-2-rrEethylbenzmid
Diese Verbindung wird erhalten, wenn 4-Fluor-2 -methylbenzoylchlorid anstelle von Benzoylchlorid nach der Arbeitsweise von Beispiel 30 umgesetzt wird.
Beispiel 36
Herstellung von N-[2-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H) -pyridyl)äthyl] -2,4-dichlorbenzamid
Wenn 2,4-Dichlorbenzoylchlorid anstelle von Benzoylchlorid nach der Arbeitsweise von Beispiel 30 umgesetzt wird, wird die vorstehende Verbindung erhalten.
Beispiel 37
Herstellung von N-[2-(3 ,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)- -pyridyl)äthyl] -m- brombenzamid
Wenn m-Brombenzoylchlorid anstelle von Benzoylchlorid nach der Arbeitsweise von Beispiel 30 umgesetzt wird, wird diese Verbindung erhalten.
Beispiel 38
Herstellung von N-[2+3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)- -pyridyl)äthyl] -p-methylbenzamid
Diese Verbindung wird erhalten, wenn p-Methylbenzoylchlorid anstelle von Benzoylchlorid nach der Arbeitsweise von Beispiel 30 umgesetzt wird.
Beispiel 39
Herstellung von N-[2-(4-p-Chlorphenyl-3,6-dihydro- -1(2H)-pyridyl)äthyl] -p-fluorhenzamidhydrochlorid
Wenn N-(2-Bromäthyl)-p-fluorbenzamid mit 4-(p -Chlorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin nach der Arbeitsweise von Beispiel 30 umgesetzt wird, wird die vorste- hende Verbindung vom F. 227 - 2290C erhalten. Das vorstehende Produkt ist als Tranquilizer, Analgeticum und Diureticum wirksam.
Beispiel 40
Herstellung von N-[4-(3,6-Dihydro-4-m-methoxyphenyl -1(2H)- pyridyl)butyll benzamid
Die vorstehende Verbindung wird erhalten, wenn -(4- Brompropyl) benzamid mit 4 - (m - Methoxyphenyl)- -1,2,5,6-tetrahydropyridin nach der Arbeitsweise von Beispiel 30 umgesetzt wird.
Beispiel 41
Herstellung von N-[2-(3,6-Dihydro-4-m-tolyl-1(2H)- -pyridyl)dthyll benzamid
Die Verbindung wird erhalten, wenn N-(2-Brom äthyl)benzamid mit 4-(m-Tolyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin nach der Arbeitsweise von Beispiel 30 umgesetzt wird.
Beispiel 42
Herstellung von N-[2-(3,6-dihydro-4-m-trifluormethyl- -phenyl-1(2H)-pyridyl)äthyl] benzamid
Wenn N-(2-Bromäthyl)benzamid mit 4-(m-Trifluor methylphenyl)- 1 ,2,5,6-tetrahydropyridin nach der Arbeitsweise von Beispiel 30 umgesetzt wird, wird die vorstehende Verbindung erhalten.
Beispiel 43
Herstellung von N-[2-(3,6-dihydro-4-m-trifluormethyl- -phenyE-1(2H)-pyridyI)äthyC1 -p-fluorbenzamid
Die vorstehende Verbindung wird erhalten, wenn N -(2-Bromäthyl)-p-fluorbenzamid mit 4-(m-Trifluormethyl phenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin nach der Arbeitsweise von Beispiel 30 umgesetzt wird.
Beispiel 44
Herstellung von N-[2-(4-Phenylpiperidino)- äthyl] benzamid
Wenn 4-Phenylpiperidin mit N- (2-Bromäthyl)benz- amid nach der Arbeitsweise von Beispiel 30 umgesetzt wird, wird die vorstehende Verbindung erhalten. Das Hydrochloridsalz schmilzt bei 243 - 2450C. Die vorstehende Verbindung weist Aktivität als Traquilizer und Analgeticum auf.
Beispiel 45
Herstellung von N-[2-(4-m-Trifluormerhylphenyl- piperid ino)athyll benzamid
Die vorstehende Verbindung wird erhalten, wenn N -(2-Bromäthyl)benzamid mit 4-(m-Trifluormethylphenyl)piperidin nach der Arbeitsweise von Beispiel 30 umgesetzt wird.
Beispiel 46 Herstellung von N-[2-(4-p-Chlorphenylpiperidino)- athyllbenzamid
Wenn 4- (p - Chlorphenyl)piperidin statt 4-Phenyl -1,2,5,6-tetrahydropyridin nach der Arbeitsweise von Beispiel 30 umgesetzt wird, wird diese Verbindung erhalten.
Beispiel 47
Herstellung von N- [2 -(4-Phenylpiperidino)- äthyn - p- f l uorbenzamid
Die vorstehende Verbindung wird erhalten, wenn N -(2-Bromäthyl)-p-fluorbenzamid mit 4-Phenylpiperidin nach der Arbeitsweise von Beispiel 30 umgesetzt wird.
Das Hydrochloridsalz schmilzt bei 236 - 2380C. Dieses Produkt weist Aktivität als Analgeticum und als Tranquilizer auf.
Beispiel 48 Herstelllng von N-[3-(4-m-Tolylpiperidino)- propylbenzamid
Diese Verbindung wird erhalten, wenn N-(3-Brompropyl)-benzamid mit 4-(m-Tolyl)piperidine nach der Arbeitsweise von Beispiel 30 umgesetzt wird.
Beispiel 49
Herstellung von N-Methyl-N- [2 -(3,6-dihydro-4-phenyl- -1(2H)-pyridyl)äthyll-benzamid-hydrochlorid
Eine Mischung aus 27 Teilen 2-Chloräthylmethylaminhydrochlorid, 41 Teilen Natriumcarbonat, 250 Teilen Wasser und 300 Teilen Äther wird gekühlt und mit einer Lösung von 25 Teilen Benzoylchlorid in 150 Teilen Äther versetzt. Das Rühren wird 2 Stunden bei 25 bis 300C fortgesetzt, worauf die Schichten getrennt werden.
Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand wird destilliert und N-(2-Chloräthyl)-N-methylbenzamid wird bei 138 - 1420C/0,2 mm aufgefangen.
Eine Mischung aus 6,3 Teilen N-(2-Chloräthyl)-N -methylbenzamid und 10,2 Teilen 4-Phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin 150 Teilen Benzol wird 10 Stunden auf Rückflusstemperatur erwärmt. Die Reaktionsmischung wird zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt. Der Rückstand wird destilliert, und der Anteil, der bei 210 - 2200C/0,1 mm siedet, wird aufgefangen.
Dieser Anteil wird in Benzol gelöst und mit äthanolischem Chlorwasserstoff und Äther versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert.
Das N - Methyl - N - [2-(3,6-dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyri- dyläthyUbenzamid-hydrochlond schmilzt bei 213 - 2160C.
Beispiel 50
Herstellung von N-A llyl-N-[2-(3,6-dihydro-4-phenyl- -1(2H)-pyridyl)äthylabenzamid
Die vorstehende Verbindung wird erhalten, wenn N -(2-Chloräthyl)-N-allylbenzamid statt N-(2-Chloräthyl) -N-methylbenzamid nach der Arbeitsweise von Beispiel 50 umgesetzt wird.
Beispiel 51
Herstellung von N-[2-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)- -pyridyl)äthyl]-m-trifluormethylbenzamid
Die vorstehende Verbindung wird erhalten, wenn m Trifluormethylbenzoylchlorid anstelle von Benzoylchlorid nach der Arbeitsweise von Beispiel 30 umgesetzt wird.
Beispiel 52
Herstellung von N-[2-(3,6-Dihydrn-4-m-methylthio- phenyl-1(2H)-pyridyl)äthylbenzamid
Wenn N-(2-Bromäthyl)benzamid mit 4-m-Methylthio phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin nach der Arbeitsweise von Beispiel 30 umgesetzt wird, wird die vorstehende Verbindung erhalten.