CH509353A

CH509353A - Verfahren zur Herstellung von neuen Phosphorsäure- und Thiophosphorsäurederivaten

Info

Publication number: CH509353A
Application number: CH1880170A
Authority: CH
Inventors: Herbert Dr Arnold; Norbert Dr Med Brock; Friedrich Dr Bourseaux; Bekel Heinz
Original assignee: Asta Werke Ag Chem Fab
Priority date: 1966-07-11
Filing date: 1967-07-07
Publication date: 1971-06-30
Also published as: CH512520A

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Phosphorsäure- und Thiophosphorsäurederivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Henstellung von neuen cyclischen Phosphorsäureund Thiophosphorsäurederivaten der allgemeinen For mell
EMI1.1
worin Rt ein niedermolekularer Alkylrest mit 12 Kohlenstoffatomen, der ein oder mehrere Halogenatome trägt, Xt Sauerstoff oder Schwefel, Y Sauerstoff, -NH- oder die mit einer gegebenenfalls ein oder mehrere Halogenatome oder eine oder mehrere Hydroxylgruppen tragenden, niedermolekularen Alkylgruppe mit 14 Kohlenstoffatomen substituierte Iminogruppe, Z Wasserstoff, ein niedermolekularer Alkylrest mit 14 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom,

die Hydroxylgruppe oder die Hydroxymethylgruppe, m 2 oder 3 und X der Äthylenimino-Rest oder die Gruppe
EMI1.2
ist, worin R Wasserstoff oder ein niedermolekularer Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, der ein oder mehrere Halogenatome oder eine oder mehrere Hydroxylgruppen tragen kann, X ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe ist und Z und m die oben angegebene Bedeutung haben.

Wegen ihrer besonders guten Eigenschaften sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I bevorzugt, in der X Sauerstoff ist. Unter diesen Verbindungen sind die Verbindungen der allgemeinen Formel II bevorzugt:
EMI1.3
worin R1, X und m die gleiche Bedeutung wie in For mel 1 haben.

Ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel III
EMI1.4
worin R2 der ss-Chloräthyl oder der y-Chlorpropyl- Rest, vorzugsweise jedoch der ss-Chloräthyl-Rest, und R3 Wasserstoff, die Methylgruppe oder die gegebenenfalls durch ein Chloratom oder eine Hydroxylgruppe in ss-Stellung substituierte Athylgruppe ist.

Unter den Verbindungen der Formel III haben die besten Eigenschaften die Verbindungen der Formeln IV und V
EMI2.1

Die neuen Verbindungen der Formel I lassen sich nach dem durch die folgende Reaktionsgleichung gekennzeichneten Weg darstellen:
EMI2.2

<tb> <SEP> R4
<tb> I <SEP> c <SEP> SOCI2 <SEP> oder <SEP> dergl. <SEP> !
<tb> <SEP> Y <SEP> m <SEP> VI
<tb>
Die Symbole der Formel VI haben die für Formel I angegebene Bedeutung; ausserdem ist R4 ein niedermolekularer, eine oder mehrere Hydroxygruppen tragender Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen. Die Synthese erfolgt nach den üblichen Methoden zum Austausch aliphatischer Hydroxygruppen durch Halogenatome. Die zur Anwendung kommende Reaktionskomponente VI lässt sich nach aus der Literatur bekannten Verfahrensweisen darstellen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen cyclischen Phosphorsäure- und Tiliophos- phorsäurederivate der allgemeinen Formel I ist somit dadurch gekennzeichnet, dass man eine cyclische N'-Hydroxyalkyl-phosphorsäure- oder -thiophosphorsäureamid-Verbindung der Formel VI
EMI2.3
worin R4 eine niedermolekulare, eine oder mehrere Hydroxygruppen tragende Alkylgruppe mit 14 Koh lenstoffatomen ist und X1, X2, Y, Z und m die gleiche Bedeutung haben wie in Formel I, mit einem Halogenierungsmttel in einem inerten Lösungsmittel umsetzt.

Vorzugsweise wird die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. einem niedermolekularen Halogenalkyl, wie Chloroform oder Methylenchlorid, oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, oder in einem Äther wie Diäthyläther oder Dioxan durchgeführt. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur wie bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Halogenierungsmittel zum Austausch aliphatisch gebundener Hydroxygruppen gegen Halogenatome sind dem Fachmann ebenfalls bekannt.

Beispiele sind die Phosphortrihalogenide wie Phos phortrichlorid, Phosphortribromid, die Phosphorsäurehalogenide wie Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid und Phosphoroxybromid, die Schweflig- und Schwefelsäurehalogenide wie Sulfurylchlorid und Thionylchlorid oder Phosgen u. dgl. Wegen seiner leichten Handhabbarkeit wird für den Austausch von Hydroxygruppen gegen Chloratome bevorzugt das Thionylchlorid verwendet. Reaktionsempfindliche Gruppen sind gegebenenfalls durch vorherige Einführung von bekannten Schutzgruppen und nachträgliche Abspaltung derselben zu schützen. Andererseits kann es auch erwünscht sein, Hydroxylgrnppen in Formel VI, in der sowohl R4 als auch der Rest X2 Hydroxygruppen enthält, gleichzeitig gegen Halogenatome auszutauschen.

Die verfahrensgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I sind in der Human und Veterinärmedizin als zytostatisch wirksame Verbindungen wertvoll°.

In der nachfolgenden Tabelle I sind die pharmakologischen Testergebnisse mit einer der neuen Verbindungen wiedergegeben:
Tabelle I
Mass-Zahlen der curativen und letalen Wirkung verschiedener cyclischer Phosphamidester der Formel:
EMI2.4
bei intraperitonealer Applikation.

Substanz R2 R2 DL 50 (1) DC 50 (4) Index des Beispiels mg/kg mmol/kg mg/kg mmol/kg DL 50 (1) Nr.

DC 50 (4) A -CH2CH2CI -H 160 0,57 12 0,04 13 1 -CH2CH2Cl -cH2CH2CI 75 0,23 8 0,025 9 TestsubstanzA = NN-Bis-p-chloräthylamino-N',O-propylenphosphorsäureesterdiamid.

Bestimmung der DC 50 (4) am Yoshida-Ascites-Sarkom der Ratte bei Verteilung der Gesamtdosis D auf 4 aufeinanderfolgende Tage.

Therapiebeginn am Tage der Impfung; Beobachtungsdauer 90 Tage.

Ermittlung der DL 50 (1) bei einmaliger Applikation an Ratten des gleichen Stammes; Beobachtungsdauer 14 Tage.

Die Verbindung des Beispiels 1 zeichnet sich durch eine sehr gute chemotherapeutische Wirksamkeit an den chemotherapieresistenten Mäusegeschwülsten Sarkom 37 und Ehrlich-Carcinom aus, an denen die bekannte Vergleichssubstanz A unwirksam ist bzw. erst in subtoxischer Dosis wirkt. Die Verbindung der Formel V zeichnet sich gegenüber der Vergleichssubstanz dadurch ausl, dass die Kumulation der toxischen Wirkkomponente im Letalitätsversuch geringer ist. So liegt der DL 50 (4)-Wert für die Substanz A bei 140 mg/kg und damit niedriger als der DL 50 (1)-Wert, während bei der Verbindung des Beispiels 4 der DL 50 (4)-Wert mit 190 mg/kg eindeutig höher als der DL 50 (1)-Wert liegt. Die geringere toxische Kumulation ist bei der längeren Applikation von Bedeutung.

Ausserdem zeichnet sich die Verbindung der Formel V durch eine gute Wasserlöslichkeit aus und stellt zudem einen neuen zytostatischen Wirkungstyp dar, in welchem die beiden 2-Chloräthyl-Gruppen nicht mehr wie bei den Stickstofflost-Verbindungen am gleichen Stickstoffatom, sondern an zwei verschiedenen säureamidverknüpften Stickstoffatomen stehen.

Schliesslich zeichnen sich die neuen Verbindungen gegenüber dem in der Praxis gut eingeführten, zytostatisch wirksamen N,N-Bis-p-chloräthylamino-N',O- propylenvphosphorsäureesterdiamid (Testsubstanz A) durch eine grössere Stabilität in wässriger Lösung aus, wie aus der Tabelle II ersichtlich ist.

In Bicarbonat-Pufferlösung (pH 7,5) sind bei 37,50 C nach 10 Tagen nur etwa 1/6 der Menge Chiorionen wie bei der bekannten Substanz abgespalten.

Tabelle 11
Substanz des val/mol Chlorid-Ionen
Beispiels Nr. abgespalten in 10 Tagen
A 1,26
1 0,12
Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemässe Verfahren:
Beispiel 1 N,N,N'-Tris-(2-chloräthyl)-N',O- propylen-phosphorsäureester-diamid
30,5 g N-(2-Hydroxyäthyl)-N,N'-bis-(2-chlor äthyl)-N' ,O-propylenphosphorsäureester-diamid werden in 100 ml Chloroform gelöst und unter Rühren mit einer Lösung von 30,6 g Thionylchlorid in 50 mi Chloroform versetzt. Danach wird unter Durchleiten von Stickstoff 5 Stunden auf 400 C Innentemperatur erhitzt. Nach dem Erkalten wird die Lösung bis zur neutralen Reaktion mit einer verdünnten Natriumbi carbonatlösung durchgeschüttelt.

Die Chloroformlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird im 10-fachen Volumen Äther gelöst, über Kohle filtriert und bis auf 100 mi eingeengt. Beim Auskühlen auf -5 C kristallisiert das Produkt aus. Es wird abgesaugt und mit wenig kaltem Äther nachgewaschen.

Ausbeute: 15,2 g = 47 /o d. Th.

F: 50-51 C.

Beispiel 2 N,N-Bis-(2-chloräthyl)-N'-(3 -chlorpropyl)-N',O- propylen-phosphorsäureester-diamid
31,9 g (1/10 Mol) N,N-Bis-(2-chloräthyl) -N'-(3-hydiroxypropyl)- N',O-propylenphosphorsäure-ester-diamid werden in 80 ml Chloroform gelöst und unter Rühren mit einer Lösung von 14 ml (2/10 Mol) SOCl2 in 20 ml Chloroform versetzt. Es tritt eine schwache exotherme Reaktion ein. Nach beendetem Eintropfen wird unter Durchleiten von Stickstoff auf 38-40 C Innentemperatur erhitzt. Nach 3 Stunden ist die Entwicklung von HC1 und SO2 beendet. Nach dem Erkalten wird die Lösung mit 0,1 N Salzsäure bis zur bleibenden sauren Reaktion durchgeschüttelt.

Dann wird mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und die Chloroformiösung mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Absaugen des Natriumsulfats wird das Chloroform im Vakuum abdestilliert und der ölige Rückstand gut getrocknet.

Ausbeute: 16 g = 47,40/0 der Theorie.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung cyclischer Phosphorsäure- und Thiophosphorsäurederivate der allgemeinen Formel I EMI4.1 worin Rt ein niedermolekularer Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, der ein oder mehrere Halogenatome trägt, Xt Sauerstoff oder Schwefel, Y Sauerstoff, -NH- oder die mit einer gegebenenfalls ein oder meh rere Halogenatome oder eine oder mehrere Hydroxylgruppen tragenden, niedermolekularen Alkylgruppe mit 14 Kohlenstoffatomen substituierte Iminogruppe, Z Wasserstoff, ein niedermolekularer Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, die Hydroxyl gruppe oder die Hydroxymethylgruppe, m 2 oder 3 und X2 der Äthylenimino-Rest oder die Gruppe EMI4.2 ist, worin R Wasserstoff oder ein niedermolekularer Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen,

der ein oder mehrere Halogenatome oder eine oder mehrere Hydroxylgruppen; tragen kann, X ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe ist und Z und m die oben angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine cyclische N-Hydroxyalkylphosphorsäure- oder -thiophosphorsäureamid-Verbindung der Formel VI EMI4.3 worin R4 eine niedermolekulare, eine oder mehrere Hydroxygruppen tragende Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist und Xl, X2, Y, Z und m die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, mit einem Halogenierungsmittel in einem inerten Lösungsmittel umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass von solchen Verbindungen der angegebenen Formeln ausgegangen wird, in denen Xt und Y Sauerstoff und Z Wasserstoff ist.

2. Verfahren gemäss Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von solchen Verbindungen der angegebenen Formeln ausgeht, in denen X die Gruppe EMI4.4 ist, worin R2 Wasserstoff, die Methylgruppe, die Äthylgruppe, die ss-Chloräthylgruppe oder die ss-Hydroxy- gruppe ist, und Rr die ss-Chloräthyl- oder die y-Chlorpropylgruppe und m = 3 ist.