CH509959A

CH509959A - Verfahren zur Herstellung neuer Essigsäure-Derivate

Info

Publication number: CH509959A
Application number: CH1524970A
Authority: CH
Inventors: G Dr Griot Rudolf
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1967-02-21
Filing date: 1968-02-09
Publication date: 1971-07-15
Also published as: CH509963A; CH514583A; CH510611A; CH510609A; CH510610A

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Essigsäure-Derivate
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Essigsäure-Derivate der Formel I, worin Ide.r Rest Y jeweils die gleiche Bedeutung besitzt und entweder für die Trifluormethyl- oder für die 4 Chlorphenyl- oder die Phenylgruppe steht sowie deren Salve mit salzbildenden Kathionen, das d a d u r c h g e k e n n zeichnet ist, dass man Verbindungen der Formel II, worin R für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoff- atomen steht, bei Temperaturen, wobei partielle Decarboxylierung eintritt, verseift,

aus den gegebenenfalls erhaltenen Salzen Ideve Säuren der Formel I freisetzt und Idie erhaltenen Säuren der Formel I gegebenenfalls anschliessend durch Umsetzung mit entsprechenden Basen in ihre Salze mit salzbildenden Kationen überführt.

Die erfindungsgemässe Versoifung und partielle Decarboxylierung von Verbindungen der Formel II wird vorzugsweise so durchgeführt, dass man diese in Wasser oder in einem Gemisch von Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol oder einem acyclischen Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, mit einer starken Base bei Temperaturen von mindestens 750 behandelt. Zur Verseifung wird vorzugsweise eine anorganische Bas verwendet, die ein wasserlösliches Salz wider gewünschten Säure bildet, wie beispielsweise Natrium- oder Kalium- hydroxid.

Aus den hierbei erhaltenen Salzen werden die Verbindungen Ider Formel I durch Behandlung mit Säuren, beispielsweise mit Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, freigesetzt.

Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I werden aus den entsprechenden Reaktionsgemischen auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt und gegebenenfalls anschliessend durch Umsetzung mit geeigselten Blasen in ihre Salze mit salzbildenden Kationen übergeführt.

Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel II sind neu und können, wie nachfolgend beschrieben, hergestellt werden:
Zu Verbindungen der Formel II kann man ge- langen, indem man 1 Mol Verbindungen der Formel III, worin Hal für Chlor oder Brom steht, mit mindestens 2 Mol Verbindungen der Formel IV, worin Me für ein Alkalimetall steht, vorzugsweise deren Nlatrium- oder Kaliumverbindungen, bei Temperaturen bis zu 800, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur (200) und 800, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylacetamid, Diäthylacetamid oder Dimethylformamid, umsetzt.

Die für die obige Umsetzung als Ausgangsverbin- dungen verwendeten Verbindungen der Formel III sind bekannt. Die in diesem Abschnitt ebenfalls als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel IV werden erhalten, indem man Verbindungen der Formel V mit Alkalimethyllhydriden, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhydriden, umsetzt. Die Verbindungen der Formel V sind bekannt.

Salze von Verbindungen der Formel I mit salzbildenden Kationen sind Ibeispielsweise die Aluminiumsalze, nichttoxische Alkaliimetallsalze, z. B. Kaliumund Natriumsalze, nichttoxische Erdalkalimetallsalze, z. B. Magnesium- und Calciumsalze, Ammoniumsalze sowie entsprechende Ammoniumsalze mit organischen, basischen Verbindungen, die mindestens 1 Stickstoff- atom enthalten, z. B. physiologisch verträglichen pri mären, sekundären und tertiären Aminen, wie beispielsweise Äthanolamin, Diäthanolamin-, Triäthanol amm usw.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I besitzen Günstige pharmakodynamische Wirkungen, insbesondere eine Cholesterinblutspiegelsenkende Wirkung und können deshalb als Cholesterinblutspiegel-senkende und Blutfettspiegel-senkende Mittel verwendet werden. Zum Erzielen des gewünschten therapeutischen Erfolges sollen täglich 0,25-2 g einer Verbindung der Formel I gegebenenfalls in mehreren kleineren Dosen von 62,5 bis 1000 Imlg 24 mal täglich verabreicht werden.

Jede der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen kann z. B. für die orale Verabreichung in Form einer Tablette mit folgender Zusammensetzung gebracht werden:
1-3% Bindemittel (Z.B. Tragacanth),3-10% Stärke, 2-10 % Talk, 0,25-1 % Magnesiumstoarat, entsprechende Menge an Wirksubstanzen und od 100 % Füll substanz, z. B. Lactose.

In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken solden, erfolgen alle Tern peraturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert.
EMI2.1

Beispiel a) Bis-[4-(-chlorphenyl)-phenoxy]malon säurediäthylester
6,7 g einer 56,7 % igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl werden mit trockenem, niedrigsiedendem Potroläther gewaschen und das dabei erhaltene Natrinmhydrid anschliessend in 100 ml Dimethylacetamid suspendiert. Die Suspension wird auf O abgekühit und mit 33 g 4-(4-Chlorphenyl¯phenol in 25 ml Dimethylacetamid versetzt, wobei die Zugabegeschwindigkeit so gewählt wird, dass die Temperatur
100 C nicht übersteigt (falls notwendig, kann äusserlich mit einem Eis-Kochsalz-Bad gekühlt werden). Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch noch während einer Stunde gerührt und anschiessend die Kühlung entfernt.

Danach werden rasch 23,8 g Diäthyl- dibrommalonat zugesetzt und die Temperatur flau± ungefähr 320 C ansteigen gelassen. Das Gemisch wird nun während 88 Stunden gerührt, anschliessend 3/4 des Lösungsmittels im Vakuum abgedampft und zu dem verbleibenden Rest 1500 ml Äthylacetat zugesetzt. Nach jeweils zweimaligem Waschen der Äthylacetatlösung mit 1500 mi Wasser und 750 onl 2 N wässriger Natriumhydroxidlösung wird diese abgeschieden, über wasserfreiem agnesiumsulfat getrocknet, filtriert und ein gedlampft, wobei der reine Bis-[4-(4-Chlorphenyl)-phe- noxylmlonsäurediäthylester von Smp. 104-109 C erhalten wird.

b) Bis-[(4-Chlorphenyl)-phenoxy]essigsäure
Ein Gemisch von 14,1 g Bis-[4-(4-Chlorphenyl)-phenoxylmalonsäurediäthylester und 2,8 g Kaliumhydroxid in 100 ml Äthanol-Wasser (95 : 5)-Lösung wird während 2 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt und anschliessend das Äthanol verdampft. Die verbleibende Phase wird mit einem Gemisch von 100 ml Wasser und 52 ml 1 N Salzsäure behandelt, wobei die rohe Bis-[4-(4-Chlorphenyl)-phenoxy]essigsäure ausfällt. Diese wird auf einem Filter gesammelt, mit Eiswasser gewaschen und unter Verwendung von Aktiv- kohle aus Eisessing kristallisiert. Nach neuerlichem Umkristallisieren aus Eisessig erhält man die Bis-[4-(4 Chlorphenyl)-phenoxy]essigsäure vom Smp. 157 bis 167 C.

Analog dem im obigen Beispiel beschriebenen Verfahren gelangt man bei Verwendung entsprechender Ausgangsverbindungen zur Bis-4-Trifluormethylphenoxy)-essigsäure vom Smp. 127-128,5 C und Bis-(4 Biphenylyloxy)-essigsäure vom Smp. 179-181 C.

Die Bis-(4-Biphenylyloxy)essigsäure kann man durch Umsetzung mit Monoäthanolamin bzw. Triäthanolamin auf an sich bekannte Weise in das Mono äthanokminsalz der Bis-(4-Biphenylyloxy)-essigsäure vom Smp. 135-1370 C bzw. in das Triäthanollaminsalz der Bis-(4-Biphenylyloxy)-essigsäure vom Smp. 113,5 bis 114,5 C überführen.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung neuer EssigsäureDeri- vate der Formel I, worin der Rest Y jeweils die gleiche Bedeutung besitzt und entweder für die Trifluormethyl- oder für ,die 4-Chlorphenyl- oder die Phenylgruppe steht sowie deren Salzen mit salzbildenden Kationen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, worin R für eine Alkylgruppe mit 14 Koh le'nstoffatomen steht, bei Temperaturen, wobei partielle Decarboxylierung eintritt, verseift und aus den gegebenenfalls erhaltenen Salzen die Säuren der Formel I freisetzt und die erhaltenen Säuren der Formel I gegebenenfalls anschliessend durch Umsetzung mit ent sprechenden Basen in ihre Salze mit salzbildenden Kationen überführt.

UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Verseifung und partielle Decarboxylierung von Verbindungen der Formel II in Wasser oder in einem Gemisch von Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer starken Base bei Temperaturen von mindestens 75 C durchgeführt wird.