Verfahren zur Herstellung von 1-Amino-3-äthyl-5,7-dimethyladamantan
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von l-Amino-3-äthyl-5,7-dimethylada- mantan.
Diese Verbindung war bisher unbekannt. Die käfigartige Struktur des Adamantankernes kann auf verschiedene Weise dargestellt werden, und als Beispiel sei die folgende Projektionsformel angegeben:
EMI1.1
Aus dieser Formel ist ersichtlich, dass das Adamantan aus drei kondensierten Cyclohexanringen besteht, die so angeordnet sind, dass vier Brückenkopfkohlenstoffatome vorliegen, die einander äquivalent sind.
Bestimmte Aminoderivate des Adamantans wurden bereits hergestellt und werden in der Literatur beschrieben. Beispielsweise sind die folgenden l-Amino- Verbindungen bereits bekannt geworden: l-Amino- adamantan, das auch als Adamantyl-l-amin oder 1 Adamantanamin bezeichnet werden kann, l-Amino-3- methyladamantan, das auch als 3-Methyladamantyl l-amin bezeichnet werden kann, und ferner l-Amino- 3,5-dimethyladamantan, das auch als 3,5-Dimethyladamantyl-l-amin bezeichnet werden kann.
Es wurden bezüglich einer möglichen Antivirusaktivität des l-Aminoadamantans (l-Adamantanamin) beträchtliche Untersuchungen unternommen. Aus diesen Arbeiten zeigte es sich, dass l-Aminoadamantan, falls es in der Form des salzsauren Salzes angewandt wird, eine Antivirus-Wirksamkeit gegen bestimmte Virusarten aufweist, wobei es seine Hemmwirkung hauptsächlich bezüglich der Typ-A-Stämme des Influenzavirus ausübt. Diese Verbindung zeigt jedoch kein weites Spektrum bezüglich der Aktivität, und sie ist beispielsweise gegen den Herpes Simplex Virus und viele andere Virus arten inaktiv.
Das nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte l-Amino-3-äthyl-5,7-dimethyl-adamantan ist eine viskose Flüssigkeit, die den typischen Geruch der Amine aufweist. Das salzsaure Salz dieser Verbindung ist ein wasserlöslicher weisser kristalliner Feststoff, der einen Schmelzpunkt über 2500 C besitzt. Diese Verbindung weist die folgende Struktur auf:
EMI1.2
Diese Verbindung weist im Gegensatz zu den entsprechenden Adamantylhomologen bzw. den entsprechenden Dimethyladamantylhomologen im Tierversuch eine unerwartete Antivirusaktivität gegen den Herpes Simplex Virus auf.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von 1-Amino-3-äthyl-5,7-dimethyladamantan zeichnet sich dadurch aus, dass man ein l-Amido;3-äthyl-5,7- dimethyladamantan zum l-Amino-3-äthyl-5,7-dimethyladamantan hydrolysiert.
Die Herstellung des beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendeten Amidoadamantans kann erfolgen, indem man den als Ausgangs material verwendeten Kohlenwasserstoff zuerst in das an der Brückenkopfstellung eine Hydroxygruppe tragende Derivat umwandelt. Dieses Hydroxyderivat kann mit Hilfe der Ritter-Reaktion in ein entsprechendes Amid, beispielsweise das 1 -Acetamido-3 -äthyl-5,7-di- methyladamantan umgewandelt werden. In der ersten Stufe kann das Hydroxyderivat dadurch erhalten werden, dass man den als Ausgangsmaterial verwendeten Kohlenwasserstoff in Anwesenheit eines Lösungsmittels mit Luft bei Atmosphärendruck bei einer Temperatur im Bereich von 120 bis 2200 C sowie in Anwesenheit eines löslichen Oxydationskatalysators, wie z. B. einem Carbonsäuresalz des Cobalts zusammenbringt.
Anderseits kann das an der Brückenkopfstellung eine Hydroxygruppe tragende Derivat auch durch Oxydation des Ausgangskohlenwasserstoffes mit Hilfe von Chromsäure in wässriger Essigsäure, die eine Konzentration von 70 bis 902 aufweist, erfolgen, indem man 2 bis 4 Mol Chromsäure pro Mol Kohlenwasserstoff verwendet und eine Temperatur von 70 bis 1000 C anwendet. Der zweite Schritt dieser Reaktion, nämlich die Ritterreaktion, kann nach an sich bekannter Weise ausgeführt werden, indem man das Hydroxyderivat beispielsweise mit dem Nitril der Essigsäure in Eisessig umsetzt und konzentrierte Schwefelsäure als Katalysator verwendet, wobei sich bei dieser Umsetzung das Acetamidoderivat bildet.
Die Herstellung des Ausgangsmaterials kann auch im wesentlichen nach der oben beschriebenen Art ausgeführt werden, mit Ausnahme dessen, dass anstelle des Hydroxyderivats ein an der Brückenkopfstellung mit Chlor oder Brom substituiertes Äthyldimethyladamantan verwendet wird.
Die Entacylierung nach dem erfindungsgemässen Verfahren kann durchgeführt werden, indem man die Amidoverbindung, beispielsweise die Acetamidoverbindung mit KOH in Diäthylenglycol unter Rückfluss kocht. Das dabei erhaltene 1-Amino-3-äthyl-5,7-dimethyladamantan kann in Form des salzsauren Salzes nach bisher bekannten Verfahren gewonnen werden.
Wie bereits oben angegeben wurde, hat es sich herausgestellt, dass das 1 -Amino-3-äthyl-5,7-dimethyl- adamantan eine unerwartete Antivirusaktivität gegen den Herpes-Simplex-Virus besitzt. Bei an Mäusen durchgeführten Tests, bei welchen diese Verbindung entweder oral oder subcutan verabreicht wurde, wurde ein bedeutender Schutz gegen den Herpes-Simplex-Virus festgestellt, wobei besonders gute Resultate dann erzielt wurden, wenn die Droge oral verabreicht wurde.
Im Gegensatz dazu wurde, wenn 1 -Aminoadamantan oder 1-Amino-3,5-dimethyladamantan in ähnlichen Mäusetests verwendet wurde, kein bedeutender Schutz gegen eine Infektion mit Herpes-Simplex erzielt.
Anhand der folgenden Präparationen soll das Verfahren, bei dem das 1 -Athyl-3,5-dimethyladamantan umgewandelt wird und anhand des Beispiels das erfindungsgemässe Verfahren näher erläutert werden. Das 1-Äthyl-3,5-dimethyladamantan wird in der Folge als EDMA abgekürzt. In den Präparationen und im Beispiel erfolgte die Identifizierung der bei den verschiedenen Stufen erhaltenen Produkte mit Hilfe von Gaschromatographie sowie durch IR-, NMR- und Massen Spektrogramme.
Präparation 1 Herstellung von 1-Hydroxy-3-äthyl-5,7-dimethyl- adamantan
Zu einer gerührten Lösung aus 16,2 g (0,162 Molen) Chromtrioxyd in 30 ml Wasser und 170 ml Eisessig wurden 21 g (0,109 Mole) EDMA in 1 ml Portionen während eines Zeitraumes von 10 Minuten zugegeben.
Die Temperatur wurde während der Zugabe im Bereich von 25 bis 300 C gehalten und die Mischung wurde dann 3 Stunden lang auf 750 C erhitzt. Diese Lösung wurde mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde nacheinander mit wässrigem Natriumcarbonat und Wasser gewaschen, und es wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abgedampft, wobei ein gummiartiger Harzfeststoff zurückblieb, der zweimal aus Aceton umkristallisiert wurde, wobei man 5,1 g (22 %) an weissen Nadeln erhielt, die einen Schmelzpunkt von 82,5 bis 83,50 C aufwiesen. Dieses Produkt wurde als der entsprechende Monoalkohol, nämlich als 1 -Hydroxy-3-äthyl-5,7-dimethyladamantan identifiziert.
Präparation II Herstellung von 1-Acetamido-3-äthyl-5,7-dimetyladamantan
14 ml an konzentrierter Schwefelsäure wurde zu einer geführten Lösung zugegeben, die 32 g (0,154 Mole) an 1-Hydroxy-3,5-dimethyl-7-äthyladamantan sowie 46 ml Acetonitril in 350 ml Eisessig enthielt. Bei der Zugabe benötigte man 20 Minuten und danach wurde die Lösung bei Zimmertemperatur 4 Stunden lang gerührt. Der Inhalt des Reaktionsgefässes wurde in 300 ml Eis eingegossen, wobei sich ein weisser Niederschlag bildete, der abfiltriert und getrocknet wurde. Der rohe Feststoff wurde zweimal aus Ligroin umkristallisiert, wobei man 16,4 g (43 %) an weissen Nadeln erhielt, die einen Schmelzpunkt von 147 bis 1480 C aufwiesen. Das Produkt wurde als 1-Acetamido-3-äthyl5,7-dimethyladamantan identifiziert.
Beispiel Herstellung des I-Anino3-äthyl-5 1-Anino-3-äthyl-5,7-dimethyl- adamantans
Zu einer heissen Lösung von 3 g (0,054 Mole) an feingepulvertem Kaliumhydroxyd in 75 ml Diäthylenglycol wurden 2 g (0,008 Mole) 1-Acetamido-3-äthyl5,7-dimethyladamantan gegeben und die Lösung wurde erhitzt, bis sich die Acetamidoverbindung gelöst hatte.
Dann wurde 1 ml Wasser zugegeben und die Lösung wurde 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nachdem man über Nacht stehen liess, wurde der Inhalt in 100 ml Eis gegossen und die wässrige Schicht wurde mit vier 50 ml Portionen Äther extrahiert. Die Atherextrakte wurden vereinigt und mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Äther wurde teilweise abgedampft, wobei etwa 100 ml eines Rückstands verblieben und in diesen wurde wasserfreies Chlorwasserstoffgas eingeleitet, wodurch sich ein weisser Feststoff niederschlug. Der Feststoff wurde abgetrennt, dann in einer Äthanol-Äthermischung gelöst, und die Lösung wurde mit Hilfe von Tierkohle entfärbt, worauf das Produkt aus der Lösung umkristallisiert wurde, wobei man 1,0 g (51 S) an weissen Kristallen erhielt, die einen Schmelzpunkt von über 2500 C besassen.
Das Infrarotspektrum zeigte einen Peak bei 3100 cm-l, der für ein Hydrochlorid eines primären Amins bezeichnend ist und einen weiteren Peak bei 1360 cm 1, der für den Adamantankern bezeichnend ist. Im einzelnen wurde dieses Produkt als das 1 -Amino-3 -äthyl-5 ,7dimethyladarnantan identifiziert.
Virologische Vergleichstests
Eine Serie von in vivo durchgeführten virologischen Vergleichstests mit Mäusen wurde ausgeführt, wobei das nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte 1-Amino-3-äthyl-5,7-dimethyladamantan mit 1 Aminoadamantan bzw. mit 1-Amino-3,5-dimethyladamantan bezüglich seiner Antivirusaktivität gegen den Herpes-Simplex-Virus verglichen wurde. Bei diesen Versuchen wurde jedes der Präparate in Form einer wässrigen Lösung des salzsauren Salzes angewandt. Bei jeder dieser Reihen von Versuchen erfolgte ein Vergleich zwischen Mäusen, die mit der infrage kommenden Verbindung behandelt wurden und mit dem Virus inokuliert wurden, und mit einer Kontrollgruppe an nicht behandelten Mäusen, die in der gleichen Weise inokuliert wurden.
Die Menge an Herpes-Simplex-Virus, die angewandt wurde, war die Menge, die bei den Vergleichstieren innerhalb eines Zeitraumes von 21 Tagen eine 50 % ige Sterblichkeit hervorrufen würde.
Das Inokulum des Virus wurde intraperitoneal (innerhalb des Bauchfells) verabreicht. In manchen Fällen wurde die Droge oral verabreicht (P.O.) in manchen Fällen subkutan (S. C.) und in weiteren Fällen intraperitoneal (1. P.). Die Art der Verabreichung wird in der Tabelle durch die vorhin genannten Abkürzungen veranschaulicht. Die bei den Versuchen erzielten Ergebnisse wurden nach einer alphabetischen Wertskala ausgewertet, wobei die Buchstaben A, B und C die folgende Bedeutung besitzen:
A: gute Aktivität bei einer erhöhten mittleren Überlebensdauer der behandelten Mäuse.
B: weniger gute aber statistisch bedeutende
Aktivität.
C: keine wesentliche Aktivität.
Die bei den Tests erzielten Ergebnisse werden - in der Tabelle veranschaulicht.
Tabelle
Behandlungsmittel Art der Anwendung Gesamtdosierung Bewertung (angewandt als HCI-Salz) der Droge in mg/kg 1-Amino-3-äthyl- P. 0. 0,04 A 5,7-Dimethyladamantan 0,4 A 2,5 A 0,04 A 0,4 A 2,5 C 5. S. C. 0,03 B 0,3 C 3,0 C 1-Aminoadamantan 0,6 C 1,2 C
I.P. 0,6 C 1,2 C 1-Amino-3,5-dimethyl- S. C. 0,6 C adamantan 1,2 C I.P. 0,1 C 0,2 C 0,4 C 0,6 C 1,2 C
Die in der Tabelle angeführten Ergebnisse zeigen, dass die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte Verbindung bei Mäusen eine Infektion durch Herpes-Simplex-Virus hemmen kann. Im Gegensatz dazu zeigen die 1-Amino-Verbindungen, die sich vom Adamantan bzw. vom Dimethyladamantan ableiten, in diesen Tests keine wie immer geartete Aktivität gegen Herpes-Simplex.