CH510029A

CH510029A - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylsemicarbaziden

Info

Publication number: CH510029A
Application number: CH1534567A
Authority: CH
Inventors: Erich Dr Phil Haack; Nat Heerdt Ruth Dr Rer; Nat Schmidt Felix Helmut D Rer; Stach Kurt Ing Dr; Karl Dr Muth
Original assignee: Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date: 1966-11-04
Filing date: 1967-11-02
Publication date: 1971-07-15
Also published as: FR1552976A; DE1670164A1; AT276424B; NL6714889A; GB1137380A

Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von   Benzolsulfonylsemicarbaziden   
Es ist bekannt, dass verschiedene   Benzolsullonyl-    harnstoffe blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und als oral verabreichbare Antidiabetika geeignet sind (vgl. beispielsweise   Arzneimittel-Forschung,    Band 8, Seite 448454   [1958]).    Insbesondere der   N1-Sulfanilyl-N2-(n-butyl)-hamstoff    und der   N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)- N,-(n-butyl)-harnstoff    haben in der Diabetestherapie grosse Bedeutung erlangt.



   Es wurde nun gefunden, dass Benzolsulfonylsemicarbazide der Formel I
EMI1.1     
 worin   Rt    und R2 Wasserstoff, Halogen, Alkyl-,   Alk-    oxy-, Alkyl-mercapto-, Amino-,   Acyl-,    Azido- oder   Trifluormethyl-Reste    bedeuten, eine sehr starke blutzuckersenkende Wirksamkeit besitzen. Die gute Verträglichkeit der neuen Verbindungen ermöglicht bei der Anwendung als orale Antidiabetika eine weitgehende Differenzierung in der Diabetes-Behandlung hinsichtlich der Faktoren Wirkungsstärke und Verweildauer, die bei den einzelnen Vertretern dieser Körperklasse nach der einen oder nach der anderen Richtung wechseln.



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylsemicarbaziden der Formel I sowie von ihren Salzen. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Benzolsulfonyl-Verbindungen der Formel II
EMI1.2     
 mit Verbindungen der Formel III
EMI1.3     
 wobei jeweils einer der Reste X und Y   eine Amino-    Gruppe bedeutet, während der andere ein mit der Aminogruppe durch Kondensation oder Anlagerung die   Hamstoffgruppe    bildender Rest ist, zur Umsetzung   bnngt.   



   Man setzt also z. B. ein Sulfonylisocyanat mit N-Amino-isochinuclidin oder dessen Acylderivaten um oder man kondensiert - in Umkehrung dieser Reaktion - ein Sulfonamid (zweckmässigerweise in Form des Natrium- oder Kaliumsalzes) mit einem Isochinuclidin Derivat, welches eine Gruppe aufweist, die mit der Aminogruppe eine Harnstoffgruppe zu bilden vermag, z.B. die entsprechenden Carbaminsäurehalogenide, Urethane, Thiourethane, Harnstoffe sowie deren Acylderivate und Disulfonylharnstoffe bzw. die Semicarbazide.



   Die Verfahrensprodukte können anschliessend in die Alkali-, Erdalkali- und physiologisch unbedenklichen Ammoniumsalze überführt werden.



   In den nachfolgenden Beispielen ist das   erfindungs;    gemässe Verfahren näher erläutert.



   Beispiel 1
N-(p-Chlorbenzolsulfonyl)-N'  (2-azabicyclo-[2,2,2-octanyl)]-harnstoff
Zu einer Lösung von 1,9 g p-Chlorbenzolsulfonamid in 12 ml Dimethylformamid gibt man 0,5 g Natriumhydrid und rührt 10 Minuten bei Raumtemperatur, danach gibt man 1,95 g   Pyrokohlensäurediäthylester    zu. Das so gebildete p-Chlorbenzolsulfonylurethan wird ohne vorherige Isolierung nach 10 bis 15 Minuten mit 1,8 g N-Amino-isochinuclidin-hydrochlorid (Fp.  



     230-233"C;    hergestellt aus Isochinuclidin durch Nitrosieren zur N-Nitroso-Verbindung und Reduktion mit Lithiumal-uminiumhydrid zum Hydrazin) in 50 ml abs.



  Toluol versetzt. Man erhitzt dann eine Stunde auf 1000C. Die abgekühlte Lösung wird mit verdünnter Sodalösung 3 mal ausgeschüttet und der   N-(p-Chlorbenzol-sulfonyl)-N'- L (2-azabicyclo-[2,2,2j-octanyl)-harnstoff    aus der alkalischen Lösung mit verdünnter Salzsäure ausgefällt. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Dimethylformamid-Alkohol-Wasser liegt der Schmelzpunkt bei   205-207"C.   



   Beispiel 2    N-(Methoxy-benzolsulfonyl)-N'- [N-     (2-azabicyclo-[2,2,2]-octanyl)] -harnstoff
1,8 g N-Amino-isochinuclidin-hydrochlorid und 0,53 g Natriumhydrid werden in 20 ml abs. Toluol gut verrührt. Dann gibt man 2,73 g p-Methoxy-benzolsulfonyl-methylurethan hinzu und erhitzt   11/2    Stunden auf   120-130 C.    Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit verdünnter Sodalösung 2 mal ausgezogen und der   N-(p-Methoxy-benzol-sulfonyl)-N'-[N-      (2-azabicyclo,12,2,2-octanyl)]    -harnstoff, aus der alkalischen Lösung mit verdünnter Salzsäure ausgefällt, Fp.   163--165"C.   

 

   In analoger Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:   
N-(Toluol-sulfonyl)-N'- [N- (2-azabicyclo-[2,2,2]-octanyl)]-harnstoff,    Fp. 195 bis   1970C;   
N-(Benzolsulfonyl)-N'-[N   (2-azabicyclo-[2,2,2]-octanyl)]-harnstoff,    Fp.   199 C;       N-(p-Fluor-benzolsulfonyl)-N'-[N- (2-azabicyclo-[2,2,21-octanyl)]-harnstoff,    Fp. 192 bis   1940C;   
N-(m-Azido-benzolsulfonyl)-N'- [N   (2-azabicydo-[2,2,2J-octanyl)J-harnstoff,    Fp.   188"C;       N-(p-Athyl-benzolsulfonyl)-N'-[N-      (2-azabicyclo-[2,2,0    -octanyl)]-harnstoff, Fp. 152 bis 1540C (Zers.).

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylsemicarbaziden der Formel I EMI2.1 worin Rt und R2 Wasserstoff, Halogen, Alkyl-, Alk- oxy-, Alkylmercapto-, Amino-, Acyl-, Azido- oder Trifluormethyl-Reste bedeuten, oder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzolsulfonyl-Verbindungen der Formel II EMI2.2 mit Verbindungen der Formel III EMI2.3 wobei jeweils einer der beiden Reste X und Y eine Aminogruppe bedeutet, während der andere ein mit der Aminogruppe durch Kondensation oder Anlagerung die Harnstoffbrücke bildender Rest ist, zur Umsetzung bringt.

UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze überführt.