CH511239A - Verfahren zur Herstellung von 5-Benzylpyrimidinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 5-Benzylpyrimidinen

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CH511239A
CH511239A CH237967A CH237967A CH511239A CH 511239 A CH511239 A CH 511239A CH 237967 A CH237967 A CH 237967A CH 237967 A CH237967 A CH 237967A CH 511239 A CH511239 A CH 511239A
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Roth Barbara
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Wellcome Found
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von S-Benzylpyrimidinen
Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
EMI1.1     

In dieser Formel bedeuten: X und Y, die gleich oder verschieden sein können, eine Aminogruppe oder eine Hydroxylgruppe; Z ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit bis zu vier Kohlenstoffatomen, eine Hydroxylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, wobei die substituierte Aminogruppe eine cyclische Aminogruppe, wie z.B. eine Piperidino- oder eine Morpholinogruppe sein kann; und   R2    und R3, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkylgruppe oder Alkoxygruppe, wobei die Alkyl- bzw. die Alkoxygruppe maximal vier Kohlenstoffatome aufweisen.



   Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
EMI1.2     
 mit einer Mannich-Base der Formel III
EMI1.3     
 in der NR24 eine Dialkylaminogruppe oder eine cyclische Aminogruppe bedeutet, umsetzt.



   Die erhaltenen Verbindungen der Formel I werden dann vorteilhafterweise durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel R1Q, in der R1 ein gesättigtes oder ungesättigtes Kohlenwasserstoffradikal, welches vorzugsweise durch ein Halogenatom substituiert ist, und Q einen bei der Umsetzung sich abspaltenden reaktionsfähigen Rest, z.B. ein Halogenatom, bedeuten, unter basischen Bedingungen in eine Verbindung der FoFrmel IV
EMI1.4     
 überführt.



   Die Verbindungen der Formel IV sind aufgrund ihrer ausgeprägten antibakteriellen Wirkung besonders wertvoll. So zeigt   z.B.      2,4-Diamino-5-(3',4',5'-tnmethoxyben-    zyl)pyrimidin, welches unter dem Namen   aTrimethoprim     bekannt ist, eine sehr starke antibakterielle Wirkung und  hat erwiesenermassen praktische Bedeutung. Verbindungen dieses Typs und andere Verfahren zu ihrer Herstellung sind in den britischen Patentschriften   Nr,    734 801, 875562,   920417    und   957 797    beschrieben.

  Das erfindungsgemässe Verfahren ist jedoch zu bevorzugen. wenn X und Y die Bedeutung von je einer primären Aminogruppe haben, Z einem Wasserstoffatom entspricht und R' eine Methylgruppe und   R2    und   R2    je eine Methoxygruppe bedeuten.



   Eine wichtige Untergruppe der Verbindungen der Formel IV bilden diejenigen, bei denen X und Y die Bedeutung von je einer primären Aminogruppe haben, Z einem Wasserstoffatom entspricht und   Rl    ein gesättigtes oder ungesättigtes Kohlenwasserstoffradikal mit maximal vier Kohlenstoffatomen bedeutet.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I sind neu und zeigen eine ausserordentlich hohe antibakterielle Wirksamkeit.



   Als bevorzugte Verbindung der Formel   list    2,4-Diamino - 5 - (3',5' -   dimethoxy-4'    - hydroxybenzyl)pyrimidin anzusehen. Durch Laborversuche konnte festgestellt werden, dass seine antibakterielle Wirksamkeit derjenigen von   eTrimethoprim"    vergleichbar ist. Diese Verbindung wird vom Verdauungstrakt nur wenig absorbiert und ist deshalb zur Behandlung von bakteriellen Infektionen des Verdauungstrakts besonders geeignet; hierzu zählt beispielsweise die Bakterienruhr   (im    Englischen: bacterial dysentaries). Ausserdem eignet sich die Verbindung zur örtlichen Behandlung oberflächlicher Infektionen.



   Die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel II und einer Verbindung der Formel III erfordert im allgemeinen mässig erhöhte Temperaturen, z.B. mindestens   130 C.    Da oberhalb   900 C    eine ziemlich starke Zersetzung einsetzt, liegt der bevorzugte Bereich für die Umsetzung bei   Temi,eraturen    zwischen 130 bis 2000C. Ausserdem wird die Umsetzung durch die Anwesenheit von mindestens einem Äquivalent einer Base, wie z.B. einem Methylat begünstigt. Ausserdem ist es wünschenswert, dass die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wird. Das Lösungsmittel sollte dabei so ausgewählt werden, dass es die folgenden Bedingungen erfüllt: I.

  Der Siedepunkt des Lösungsmittels soll im Bereich von 130 bis 2000C oder darüber liegen, damit sich die Verwendung einer Druckapparatur erübrigt, II. das Lösungsmittel soll ein ausreichend gutes Lö sungsvermögen für die Reaktionspartner besitzen, und soll III. mit dem Reaktionspartner keine chemische Reaktion eingehen.



   Diese Bedingungen werden durch mehrwertige, insbesondere zweiwertige Alkohole, wie z.B. Äthylenglykol, Propylenglykol, Trimethylenglykol oder Glycerin erfüllt.



  In der Praxis wird Äthylenglykol (Siedepunkt 198 bis 2000C) aufgrund seines niedrigen Preises bevorzugt.



   Die Umsetzung kann in einer inerten Gasatmosphäre, z.B. in Stickstoff, durchgeführt werden; jedoch ist dies keine notwendige Bedingung. Das Inertgas dient dabei zum Zuführen und zum Entfernen der Verbindung der Formel NR24H, welche während der Reaktion gebildet und eliminiert wird. Die Natur der Gruppe   NR24    ist nicht kritisch, doch wird häufig aus Gründen der Zweckmässigkeit die Dimethylaminogruppe gewählt.



   Werden Verbindungen der Formel I als antibakteriell wirksame Substanzen verwendet, so kann ihre Anwendung in Verbindung mit pharmazeutischen Trägerstoffen erfolgen. Die Verbindung wird vorteilhafterweise in bestimmten Einheiten verabreicht. Geeignet sind z.B. Tabletten, Kapseln, Oblaten, Ampullen oder Suppositorien, von denen jede eine bestimmte Menge der betreffenden Verbindung enthält. Die Verbindungen können ausserdem in Form von Pulver oder Granulat, als Lösung oder Suspension in einer wässrigen, nicht-wässrigen oder emulgierenden Flüssigkeit oder als Salbe verabreicht werden.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können ausserdem nach bekannten pharmazeutischen Methoden zu für eine parenterale Verabreichung geeigneten Zu bereitungen verarbeitet werden. Dazu können ein oder mehrere der folgenden Hilfsstoffe verwendet werden: Verdünnungsmittel, Lösungsvermittler (solutes), Puffer, Geschmacksstoffe, Binde- und Dispergiermittel, oberflächenaktive Stoffe, Verdickungsmittel, Gleitmittel und Überzugsmaterialien, Konservierungsmittel und Antioxydantien, Bakteriostatika, Salbengrundlagen und Grund stoffe für Suppositorien sowie andere geeignete Zusatzstoffe.



   Sowohl die erfindungsgemäss durch Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III erhältlichen Verbindungen der Formel I als auch die gemäss einer besonders vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens durch nachfolgende Umsetzung der Verbindungen der Formel I mit einer Ver bindung   RlQ    zu erhaltenden Verbindungen der Formel IV, lassen sich mit Vorteil zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, die Verbindungen der Formel I bzw. IV neben geeigneten Trägerstoffen enthalten, verwenden.



   Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung:
Beispiel I    Herstellung    von   ',6-Dimethoxy-4-(N,N-dimethylamino-       nletfiyl)phenol   
92 g 2,6-Dimethoxyphenol werden langsam zu einem Gemisch 315 ml 2n-Salzsäure, 150 ml 25%iger wässriger
Dimethylaminlösung und 81 g   37 hciger    wässriger Formaldehydlösung hinzugefügt. Es findet eine exotherme Reaktion statt, in deren Verlauf sich die Mischung purpur färbt. Weitere 50 ml einer   257tOigen    wässrigen Dimethylaminlösung werden hinzugefügt und die Lösung über Nacht stehen gelassen. Durch Verdampfen des Lösungsmittels wird dann das Produkt isoliert. Die dabei erhal tene dunkel gefärbte feste Substanz wird gründlich mit Äther ausgewaschen und aus Äthanol umkristallisiert.



  Man erhält auf diese Weise weisse Kristalle von 2,6-Dimethoxy-4-(N,N-dimethylaminomethyl)phenol mit einem
Schmelzpunkt bei 224 bis 224,20C (Zers.).

 

     Hersrellrcng    von   2,4-Diüin1izo-53' ,5'-düiiethoxy-4' -       -hydroxyPenzyl)pyrisnidin   
Ein Gemisch aus 3,3 g 2,4-Diaminopyrimidin, 7,43 g   2,6-      Dimethoxy - 4 -    (N-   dimethylaminomethyl)phenol-Hy-    drochlorid, 1,62 g Natriummethylat und 40 ml Glykol wird vier Stunden lang unter Stickstoff in einem Ölbad auf    1 500C    erhitzt. Während dieser Zeit wird Dimethylamin entwickelt. Dann wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand zweimal aus Dimethylformamid umkristallisiert. Dabei erhält man 2,4-Diamino-5-(3',5'-dimethoxy-4'-hydroxybenzyl)pyrimidin in Form von weissen
Kristallen, die sich bei 265 bis 2700C zersetzen.  



   Herstellung von   2,4-Diamno-5-(3',4',5'-trisnethoxy-       benzyl)pyriinidin   
1,42 g Methyljodid werden zu einer Lösung von 2,76 g   2,4-Diamino-5-(3',5'-dimethoxy4'hydroxybenzypynmi    din in 35 ml 40%igem wässrigem Methanol und 4,5 ml einer 3,2 n methanolischen Kaliumhydroxydlösung hinzu gefügt. Dieses Gemisch lässt man 72 Stunden lang in einem verschlossenen Kolben bei Raumtemperatur stehen.



   Danach wird das Lösungsmittel entfernt und der Rück stand zum Entfernen der Verunreinigungen mit Wasser extrahiert. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man Kristalle von   2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxyben    zyl)pyrimidin mit einem Schmelzpunkt bei 197 bis 1990C.



   Das Produkt ist in jeder Hinsicht mit dem auf anderem
Wege synthetisierten Produkt identisch [B. Roth, E.A.



   Falco, G.H. Hitchings u. S.R.M. Bushby, J. Med. Pharm.



  Chem.,   5 (1962) 11031   
Beispiel   2    Herstellung von 2-Amino-4-hydroxy-5-(3',5'-dimethoxy-    -4'-hydroxybenzyl)pyrimidin   
Ein Gemisch aus 12,1 g Isocytosin, 27 g 2,6-Dime   thoxy-4-dimethylaminomethylphenol-Hydrochlorid,    5,9 g Natriummethylat und 110 ml Äthylenglykol wird zwei Stunden lang auf 1500C erhitzt. Dann leitet man Stickstoff durch die Lösung hindurch und fängt das bei der Umsetzung gebildete Dimethylamin in Säure auf. Die Reaktion wird abgebrochen, wenn annähernd 90 Prozent der zu erwartenden Ausbeute an Dimethylamin erreicht sind. Nach dem Abkühlen giesst man das Gemisch in Wasser. Der dabei entstehende Niederschlag wird abgetrennt, gründlich mit Wasser ausgewaschen und danach getrocknet. Das feste Produkt wird mehrmals mit heissem Äthanol extrahiert.

  Durch rasches Abkühlen werden aus den Extrakten kristalline Niederschläge ausgefällt, die vereinigt werden. Das erhaltene Material wird dann mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Durch Neutralisation der sauren Lösung erhält man eine hellgraue feste Substanz, die man mehrmals aus Äthanol, welcher eine geringe Menge Äthylenglycolmonomethyläther enthält, umkristallisiert und anschliessend aus einem Aceton-/Wassergemisch (60 : 40) auskristallisiert.



   Man erhält auf diese Weise 2-Amino-4-hydroxy-5(3',5'-dimethoxy-4'-hydroxybenzyl)pyrimidin in Form eines Hydrats, das bei 1500C unter Aufschäumen sintert. Dieses Produkt wird dann, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit Methyljodid methyliert, wobei man   2-'Amino-4-hydroxy-    -5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)pyrimidin erhält, das anschliessend chloriert wird. Durch Einführen einer Aminogruppe in der von B. Roth, E.A. Falco, G.H. Hichtings und S.R.M. Bushby in [J. Med.   Pharm.    Chem., 5 (1962) 1103] beschriebenen Weise erhält man daraus   2,4-Diami-      no-5-(3' ,4',5'-trimethoxybenzyl)pyrimidin,    welches bei 197 bis 1990C schmilzt. Das Produkt ist mit dem gemäss Beispiel 1 hergestellten Produkt auch hinsichtlich anderer Eigenschaften identisch.



   Beispiel 3    Herstelllag    von   5-(3' ,5'-Düiethoxy-4'-       -hydroxybenzyl)uracil   
Eine Mischung von 22,4 g Uracil, 49,5 g 2,6-Dime   thoxy-4-dimethylaminomethylphenol-Hydrochlorid,    11,9 g Natriummethylat und 300 ml Äthylenglykol wird vier Stunden lang unter Stickstoff auf 1500C erhitzt Dann wird der grösste Teil des Lösungsmittels durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Äthanol aufgenommen, mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert und in einen   ijberschuss    von Äther gegossen. Der dabei entstehende schmutzigweise Niederschlag wird abgetrennt und durch Umkristallisieren aus Äthylenglycolmonomethyläther gereinigt.

  Man erhält auf diese Weise   5-(3',5'-Dimethoxy-4'-hydroxybenzyl)uracil    mit einem Schmelzpunkt bei 241 bis 242 C (Zers.).



   Beispiel 4
Herstellung von 2,4,6-Triamino-5-(3',5'-dimethoxy-4'-    -hydrnxybenryl)pvrinzidin -Hydr,ochlorid   
Eine Mischung von 2,5 g 2,4,6-Triaminopyrimidin, 4,95 g   2,6-Dimethoxy-4-dimethylaminomethylphenol-H:y-    drochlorid, 1,1 g Natriummethylat und 70 ml Äthylenglykol wird zwei Stunden lang unter Stickstoff in einem ölbad auf eine Temperatur von 150 C erhitzt. Innerhalb dieser Zeit werden mehr als 92% der theoretischen Aus   beute    an Dimethylamin entwickelt. Der in der Lösung entstehende weisse Niederschlag wird nach dem Abschrecken der Lösung abgetrennt, mit Wasser gründlich ausgewaschen, und anschliessend aus Dimethylformamid auskristallisiert.

  Das erhaltene Produkt wird in das entsprechende Hydrochlorid übergeführt, indem man es in Äthanol löst, zu der äthanolischen Lösung eine äquivalente Menge konzentrierter Salzsäure und ausserdem eine kleine Menge Äther hinzufügt. Das Hydrochlorid wird aus einem   Äthylenglykolmonoäthyläther 1 Äthergemisch    umkristallisiert. Man erhält so ein weisses Produkt, das sich bei 287 bis 2890C zersetzt.



   Beispiel 5
Herstellung von   2,4-Diamino-6-pipendino-5-(3',5'-     -dimethoxy-4'-hydroxybenzyl)pyrimidin
2,4 - Diamino - 6 -piperidino-5 -(3',5'-dimethoxy-4'-hydroxybenzyl)pyrimidin erhält man, indem man 2,4-Diamino-6-piperidinopyrimidin in der in Beispiel 4 beschriebenen Weise behandelt.



   Beispiel 6 Herstellung von 5-(3',5'-Dimethoxy-4'-hydroxybenzyl)-6-    -methyluracil   
Man behandelt 6-Methyluracil in der in Beispiel   3 -be-    schriebenen Weise und erhält 5-(3',5'-Dimethoxy-4'-hydroxybenzyl)-6-methyluracil.

 

   Beispiel 7    Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3',5'-dimethoxy-4'-     -hydroxybenzyl)-6-hydroxypyrimidin
Man behandelt   2,4-Diamino-6-hydroxypyrimidin    in der in Beispiel 4 beschriebenen Weise und erhält 2,4-Diamino-5-(3',5'-dimethoxy-4' - hydroxybenzyl)-6 - hydroxypyrimidin.



   Beispiel 8    Verwendung von 2,4-Diamino-5-(3',5'-dimethoxy-4'-       hydroxybenzyl)pyrimidin   zur   Herstellung   von Tabletten
50 mg der obengenannten Substanz werden mit 100 mg Milchzucker (B.P.) (B.P. British Pharmacopoe), 20 mg Stärke (B.P.), 2 mg Polyvinylpyrrolidon und 3 mg Magnesiumstearat (B.P.) vermischt und durch feuchte Granulation und Pressen zu Tabletten verarbeitet.  



   Beispiel 9    Verwerdung    von   2,4-Diwiiino-5-(3',5' -diinethoxy-4' -       -hydroxybenzyl)-pyrimidin    für zur örtlichen Anwendung geeignete   Zu bereitungen   
Die obengenannte Verbindung wird mit soviel Weichparaffin (soft) verarbeitet, dass die Mischung etwa 2% der Verbindung enthält. Eine sterile Zubereitung dieser Zusammensetzung ist für die Verwedung in der Augenheilkunde geeignet.



   Beispiel 10
Ein Gemisch von 2,76 g 2,4-Diamino-5-(3',5'-dimethoxy-4'-hydroxybenzyl)-pyrimidin, 1,21 g Allylbromid und 0,6 g Kaliumhydroxyd wird in einer Mischung von 30 ml Methanol und 10 ml Wasser durch Erhitzen auf dem Dampfbad während 30 Minuten gelöst. Die Mischung lässt man dann drei Tage bei Zimmertemperatur in einem fest verchlossenen Kolben stehen. Es bildet sich ein weisser Niederschlag, der abgetrennt und aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser umkristallisiert wird.



  Man erhält so 2,4-Diamino-5-(3',5'-dimethoxy-4'-allyloxybenzyl)-pyrimidin, Schmelzpunkt   193-1 940C.   



   Beispiel 11    2,4 - Diamino-5-(3',5'-    dimethoxy - 4' - hydroxybenzyl) -pyrimidin wird mit Benzylbromid in der in Beispiel 10 beschreibenen Weise zwecks Herstellung von 2,4-Diami   no-5-(3'5'-dimethoxy-4'-benzyloxybenzyl)-pyrimidin    behandelt, das nach Umkristallisation aus verdünntem Äthanol bei   1 62-1640C    schmilzt.



   Beispiel 12
Die Umsetzung von   2,4-Diamino-5-(3' ,5'-dimethoxy-4'-      -hydroxybenzyl)-pyrimidin    mit 1-Brom-2-chloräthan wird in praktisch gleicher Weise wie in Beispiel 11 beschrieben durchgeführt. Man erhält so   2,4-Diamino-5-[3',5'-dime-      thoxy-4-(o-chloräthoxy)-benzyl]-pyrimidin.    Wenn es aus verdünntem Äthanol umkristallisiert wird, schmilzt es bei 177-178CC.



   Beispiel 13
Wenn man Hexylbromid mit 2,4-Diamino-5-(3',5'-di   methoxy-4'-hydroxybenzyl)-pyrimidin    7 Tage in der in Beispiel 10 beschriebenen Weise stehen lässt und dann auf dem Dampfbad eine kurze Zeit erwärmt, erhält man 2,4 - Diamino -   5-(3',5'-dimethoxy-4'-hexyloxybenzyl)-pyr-    imidin, das nach Umkristallisation aus verdünntem Äthanol bei   158-l590C    schmilzt.



   Beispiel 14
Bei einer Umsetzung ähnlich der in Beispiel 11 beschriebenen wird Octylbromid als Alkylierungsmittel verwendet, und man erhält   2,4-Diamino-5-(3',5' -diamino-4'-    -octyloxybenzyl)-pyrimidin, das nach Umkristallisation aus Äthanol bei   1 630C    schmilzt.



   Beispiel 15
Ein Gemisch von 2,76 g 2,4-Diamino-5-(3',5'-dimethoxy-4'-hydroxybenzyl)-pyrimidin, 1,73 g   1 -Brom-3-    -chlorpropan und 0,6 g Kaliumhydroxyd wird unter Rückfluss mit 40 ml Methanol und 10 ml Wasser 2 Stunden lang erhitzt. Das Gemisch wird von einer Spur unlöslichen Materials filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird mit kaltem Wasser gewaschen, aus verdünntem Äthanol umkristallisiert und liefert reines 2,4-Diamino - 5-[3',5' - dimethoxy -   4'-(y -    chlorpropyloxy)   -benzyl]-pyrimidin    vom Schmelzpunkt   179-1 800C.   



   Beispiel 16
Die Alkylierung von 2,4-Diamino-5-(3',5'-dimethoxy -4'-hydroxybenzyl)-pyrimidin mit 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid wird in ähnlicher Weise ausgeführt, wie in Beispiel 15 beschrieben, und man erhält so 2,4-Diamino-5 - [3',5' - dimethoxy   - 4'    - (3",4",5" - trimethoxybenzyloxy)  -benzyl]-pyrimidin, das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 164-1650C schmilzt.



   Beispiel 17    2,4-Diamino-5-(3',5 '-dimethoxy-4'-butoxybenzyl)    -pyrimidin, Schmelzpunkt 163-1640C, wird in ähnlicher Weise wie in den vorhergehenden Beispielen hergestellt.



   Beispiel 18
1,90 g   2,4-Diamino-6-methyt-5-(3',5'-dimethoxy-4'-hy-    droxybenzyl)-pyrimidin werden in 90 ml Methanol/Wasser (Mischungsverhältnis   2:1),    die 0,6 g Kaliumhydroxyd enthalten, gelöst und 1,5 g Methyljodid zugesetzt. Man lässt die Mischung 96 Stunden bei 400C in einem verschlossenen Kolben stehen. Ein Teil des Lösungsmittels wird darauf entfernt. Nach Abschecken des Rückstandes kristallisiert das Produkt. Es wird mit Alkali extrahiert, um etwa vorhandenes Ausgangsmaterial zu entfernen, worauf es aus Äthanol umkristallisiert wird. Man erhält   2,4-      Diamino-6-methyl-5-(3',4',5'    - trimethoxybenzyl)-pyrimidin, das bei 190-1920C schmilzt.



   Beispiel 19
Ein Gemisch von 8,5 g 2,4-Diamino-6-methylpyrimi   din, 16,8    g 2,6-Dimethoxy-4-dimethylaminomethylphenol -hydrochlorid und 4,05 g Natriummethoxyd in 70 ml Äthylenglykol wird 41/2 Stunden unter Stickstoff auf
1400C erhitzt. Nach dem Abkühlen bildet sich ein weisser Niederschlag, der abgetrennt, in Alkali gelöst und nochmals ausgefällt wird, worauf man ihn aus Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält so 2,4-Diamino-6-methyl - 5- (3',5' -   dimethoxy-4'-hydroxybenzyl)-pyrimidin    in Form schmutzigweisser Kristalle, die sich über 2500C nach und nach zersetzen. Die Substanz entwickelt Ultraviolettmaxima bei 204,5, 225 (Schulter) und 275   mit    in 0,001 n HCI, und bei 218,5, 250 (Schulter) und 287-288   m    in 0,1 n NaOH.



   Beispiel 20
12.7 g   2,6-Di-tert.butyl-4-dimethylaminomethylphenol    werden mit 5,6 g 2,4,6-Triaminopyrimidin, 0,25 g Natriummethoxyd und 80 ml Äthylenglykol gemischt und das Gemisch 5 Stunden auf 1400C erhitzt. Nach dem Ab kühlen wird die Lösung in Wasser gegossen und mit Salz säure auf pH 1 angesäuert. Das in Säure unlösliche Material wird entfernt und das Filtrat mit Ammoniumhydroxyd neutralisiert. Der erhaltene Niederschlag wird abgetrennt und aus Methanol/Benzol umkristallisiert. Man erhält   2,4,6 - Triamino - 5-      (3'.5'-tert.butyl-4'-hydroxyben-    zyl)-pyrimidin-hydrochlorid-monohydrat in Form weisser
Kristalle, die sich über 2400C nach und nach zersetzen.

 

  Die Substanz entwickelt Ultraviolettmaxima bei 199, 214  (Schulter) und 280 mit in 0,001 n   HC1    und bei 218, 250
260 (Schulter), 272 und 300 (Schulter) mit in 0,1 n NaOH.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von 5-Benzylpyrimidinen der Formel I EMI5.1 worin X und Y, die gleich oder verschieden sein können, eine Aminogruppe oder eine Hydroxylgruppe; Z ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit bis zu vier Kohlenstoffatomen, eine Hydroxylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, wobei die substituierte Aminogruppe eine cyclische Aminogruppe sein kann, und R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkylgruppe oder Alkoxygruppe, wobei die Alkyl- bzw. die Alkoxygruppe maximal vier Kohlenstoffatome aufweisen, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II EMI5.2 mit einer Mannich-Base der Formel III EMI5.3 in der NR24 eine Dialkylaminogruppe oder eine cyclische Aminogruppe bedeutet, umsetzt.
    UNTERANSPRüCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen der Formel (I) durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel R1Q, in der R1 ein gesättigtes oder ungesättigtes Kohlenwasserstoffradikal, welches vorzugsweise durch ein Halogenatom substituiert ist, und Q ein bei der Umsetzung sich abspaltender reaktionsfähiger Rest, z.B. ein Halogenatom, bedeuten. unter basischen Bedingungen in eine Verbindung der Formel IV EMI5.4 2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen herstellt, bei denen X und Y je eine primäre Aminogruppe, Z ein Wasserstoffatom und R1 ein gesättigtets oder ungesättigtes Kohlenwasserstoffradikal mit maximal vier Kohlenstoffatomen bedeuten.
    3. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen herstellt, bei denen Z einWasserstoffatom, R1 eine Methylgruppe und R2 und R3 je eine Methoxygruppe bedeuten.
    4. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen herstellt, bei denen X und Y je eine primäre Aminogruppe, Z ein Wasserstoffatom, Rl eine Methylgruppe und R2 und R3 je eine Methoxygruppe bedeuten.
    5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) bei einer Temperatur im Bereich von 130 bis 2000C vornimmt.
    6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) in Gegenwart eines Lösungsmittels vornimmt.
    7. Verfahren nach Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel einen mehrwertigen, insbesondere zweiwertigen Alkohol verwendet.
    8. Verfahren nach Unteranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man Äthylenglykol und/oder Propylengly kol und/oder Trimethylenglykol und/oder Glycerin verwendet.
    9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) in einer inerten Atmosphäre vornimmt.
    10. Verfahren nach Unteranspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als inerte Atmosphäre eine Stickstoffatmosphäre verwendet.
    11. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) in Gegenwart von wenigstens einem Äquivalent einer Base vornimmt 12. Verfahren nach Unteranspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man als Baese ein Methylat verwendet.
    13. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, bei denen Z eine Piperidino- oder Morpholinogruppe bedeutet.
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