CH511247A

CH511247A - Procédé de préparation de nouvelles benzoxazines et benzothiazines

Info

Publication number: CH511247A
Application number: CH737769A
Authority: CH
Inventors: Krapcho John
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1969-05-14
Filing date: 1969-05-14
Publication date: 1971-08-15

Description


  
 



  Procédé de préparation de nouvelles benzoxazines et benzothiazines
 Cette invention se rapporte à la préparation de nouveaux composés chimiques, leurs isomères optiques et leurs sels, ayant des propriétés thérapeutiques.



   Ces nouveaux composés ont la formule générale:
EMI1.1     
 dans laquelle Ar représente un   aryl-(X),-substitué;    R est choisi du groupe consistant en hydrogène, alkyle inférieur et   aryle-(X2)n-substitué;    Y est O ou S; X, Xl et   X2    peuvent être identiques ou différents et sont choisis dans le groupe consistant en hydrogène,   aikyle    inférieur; alcoxy inférieur; amino; di(alkyl   inférieura-    mino; halogéno; (alkyl inférieur)thio (par exemple:   CH2CH2CH2S-);    hydroxy; cyano; nitro et trifluorométhyle; n est un nombre entier valant de 1 à 3; r est un nombre entier valant de O à 3; A est alkylène inférieur.



   Les termes  alkyl inférieur ,  alcoxy inférieur  et    aikylène    inférieur , tels qu'utilisés ici comprennent à la fois les radicaux linéaires et ramifiés de moins de 8 atomes de carbone. Le terme  alcanoyloxy  comprend des radicaux de jusqu'à 14 atomes de carbone.



   Le terme  aryl  tel qu'utilisé ici englobe les radicaux mono et di-nucléaires tels que phényl, phényl substitué (y   compris      3,4-méthylènesioxyphényl    et   3,4-éthylènedioxyphényl),    furyl, thiényl,   naphtol    et pyridyl.



   Sont aussi compris les sels des bases ainsi définies formés avec des acides organiques et inorganiques non toxiques. De tels sels sont facilement préparés par les méthodes connues de la technique. La base est mise à réagir soit avec la quantité calculée de l'acide organique ou inorganique dans un solvant miscible à l'eau, tel que l'acétone ou l'éthanol avec isolement du sel par concentration et refroidissement, soit avec un excès de l'acide dans un solvant non miscible à l'eau, tel que l'éther éthylique ou le chloroforme, avec séparation directe du sel désiré.



   En tant qu'exemples de tels sels on peut citer ceux obtenus à partir des acides organiques tels que les acides maléique, fumarique, benzoïque, ascorbique,   pâmoïque,    succinique, bisméthylènesalicylique,   mêthyl-      sulfonique,    éthanesulfinique, acétique, propionique, tartrique, salicylique, citrique, gluconique, lactique, malique, mandélique, cinnamique, citraconique, aspartique, stéarique, lampitique, itaconique, glycolique, p-amino-benzoïque, glutamique, benzènesulfonique, cyclohexanesulfamique, et les acides théophyllineacétique de même que les 8-halo-théophyllines, par exemple la 8-chlorothéophylline et la 8-bromothéophylline.

  Des exemples de tels sels   d'acide &    inorganiques sont ceux obtenus à partir des acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, sulfamique, phosphorique et nitrique. De toute évidence, ces sels peuvent aussi être préparés par la méthode classique de double décomposition de sels appropriés qui est bien connue de la technique.



   Le procédé selon l'invention consiste à faire réagir un composé de formule:
EMI1.2     
 avec un acide thiosalicylique, un acide salicylique ou un ester de celui-ci ayant la formule:
EMI1.3     
  dans laquelle R, X, Y et n sont comme définis cidessus.



   On peut obtenir les composés de départ de formule   II    en faisant réagir un aldéhyde ou une cétone de formule:
EMI2.1     
 dans laquelle R, Ar, n et r sont comme définis cidessus, avec un aminoalcool de formule:
 H2N-A-OH   (V)    dans laquelle A est comme défini ci-dessus.



   Les composés de formule peuvent additionnellement être réduits par traitement en présence d'un agent réducteur tel que l'hydrure de lithium-aluminium ou le diborane pour donner des produits de formule
EMI2.2     
 dans laquelle X, Ar, R, Y, A, r et n ont les sens donnés ci-dessus.



   Les dérivés correspondants sulfones et sulfoxydes de ces composés de formule I ou VI peuvent être préparés en oxydant des composés de formule I ou VI dans lesquels Y représente S avec du permanganate de potassium ou du peroxyde d'hydrogène.



   Des exemples des aldéhydes et des cétones de formule IV sont: benzaldehyde, 4-méthoxybenzaldéhyde, 2-nitrobenzaldéhyde, 3-propylthiobenzaldéhyde, 3-trifluorométhylbenzaldéhyde,   2,4-diméthoxybenzaldéhyde,    2-méthoxy-4-trifluorométhylbenzaldéhyde,   phénylpropionaldéhyde,    3,4-diméthylbenzaldéhyde, benzophénone, 4-chlorobenzophénone, 2,3-diméthoxypropiophénone, 4-trifluorométhylbutyrophénone, 2-chloro-caprophénone, 2-nitropropiophénone, 3-aminoacétophénone,   désoxybenzome, 4-méthoxy-P(4-méthoxyphényl)propiophénone    et analogues.



   Des exemples de composés de formule III sont: les acides thiosalicylique,   5-éthyltbiosalicylique,    5-trifluorométhylthiosalicylique, 4-cyanothiosalicylique, 4-éthylthiothiosalicylique,   5-diméthylaminothiosalicylique,    salicylique, 4-méthoxysalicylique, 3-aminosalicylique, 4-hydroxysalicylique.



   Les composés de formule I et VI peuvent être obtenus comme des mélanges d'isomères optiques.



  Ceux qui contiennent un groupe basique dans la molécule peuvent être résolus dans leurs formes optiquement actives d- et 1- au moyen de procédures connues pour la résolution de composés racémiques. Par exemple en utilisant l'acide d-tartrique, l'acide dibenzoyl-d-tartrique, l'acide   l-malique,    l'acide d-camphosulfonique.



   Les composés de formules I et VI et les sulfones et sulfoxydes en dérivant, possèdent une activité modificatrice du système nerveux central (par exemple en tant que dépressifs utiles comme tranquillisants).



   Les exemples suivants illustrent l'invention. Toutes les températures sont en degrés centigrades, à moins d'êre autrement spécifiées.



   Exemple 1
 Le produit de départ   N-B enzylidène-3-aminopro-    panol peut être préparé comme ci-dessus. Une solution de 75,1 g de 3-amino-propanol et 106 g de benzaldéhyde dans 150 ml de benzène sont chauffés à reflux pendant 2 h (une phase aqueuse est reçue dans un tube de Dean-Starke). Le solvant est évaporé et le résidu fractionné pour donner 151,9 g d'un produit incolore; p. é.   127-128     C (2 mm).



   Mise en oeuvre du procédé    2,3-Dihydro-3-(3-hydroxypropyl)-
 2-phényl4H-1,3-benzothiazin-4-one   
 Une suspension de 86,0 g d'acide thiosalicylique dans 400   ml    de xylène est traitée avec une solution de 87,0 g du produit de l'exemple 1 dans   300 mi,    de xylène. Le mélange est agité et chauffé à reflux pendant 3 h, refroidi et traité avec   200 mi    d'eau. La phase aqueuse est jetée et la phase organique est diluée avec 300   ml    de chloroforme pour éviter la cristallisation du produit. Cette phase organique est lavé avec 100   ml    de bicarbonate de sodium à 50/0 (trois fois), 100   ml    d'eau et séchée sur du sulfate de magnésium.

  Après évaporation de la majorité du solvant sous pression réduite, le résidu commence à cristalliser et est dilué avec 400 ml d'hexane et refroidi pour donner 100 g d'un solide jaune-orangé, p. f.   117-125  C.    La recristallisation à partir de   100 mi    d'acétonitrile donne 90,4 g d'un solide presqu'incolore, p. f.   124-126  C.    Après une nouvelle cristallisation à partir de   100 mi    d'acétonitrile, le produit presqu'incolore pèse   84,6 g,      p. f.   

 

     125-127     C. Une partie de cette substance (15 g) est cristallisée à partir de   50 mi    d'alcool isopropylique pour donner 13,5 g d'un solide incolore, p. f. 125   127a.   



   Dioxyde de   2,3-dihydro-3-(3-hydroxypropyl)-       2-phényl-4H-1,3-benzothiazin-4-one   
 En traitant le produit de l'exemple 1 avec un excès de peroxyde d'hydrogène en présence d'acide acétique, le produit ci-dessus peut être obtenu.  



   Le produit de l'exemple 1 peut être utilisé comme suit:    3,4-dihydro-3i3-hydroxypropyl)-   
 2-phényl-2H-1,3-benzothiazine
 Une solution de 25,0 g du produit de l'exemple 1 dans   200 ml    de tétrahydrofuranne sec est ajoutée goutte-à-goutte à une suspension de 5,0 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 100 cc de tétrahydrofuranne sec et le mélange résultant agité et chauffé à reflux pendant 8 h. Le mélange est refroidi, traité avec 10 ml d'eau froide et une solution de 4g d'hydroxyde de sodium dans 20 ml d'eau, agité pendant 2 heures à la température ambiante, filtré et les solides inorganiques lavés avec de l'éther. Le filtrat est séché sur du sulfate de magnésium, filtré et le solvant évaporé pour donner le produit.



   Exemple 2
 2,3-dihydro-3-(3-hydroxypropyl)-2-phényl    7-méthoxy-4H-1,3-benzothiazin-4-one   
 En suivant la procédure de l'exemple 1, mais en remplaçant par des quantités équivalentes de l'acide 4-méthoxysalicylique, l'acide thiosalicylique, il est obtenu le produit désiré.



   Exemple 3
 2,3-dihydro-3-(3-hydroxypropyl)
 2-propyl-2-m-diméthyl-aminophényl    5-éthyl-4H-1 ,3-benzothiazin-4-one   
 En suivant les procédures de l'exemple 1, mais en substituant des quantités équivalentes de m-diméthylaminobutyrophénone pour la benzaldéhyde et de l'acide 6-éthylthiosalicylique pour l'acide thiosalicylique, le produit désiré est obtenu.



   Exemple 4    2,3-dihydro-3-(3-hydroxypropyl)-   
 2-pentyl-2-p-méthoxyphényl    4H-1,3-benzothiazin-4-one   
 En suivant la procédure de l'exemple 1, mais en substituant une quantité équivalente de 4-méthoxycaprophénone pour la benzaldéhyde, le produit désiré est obtenu.



   Exemple 5   
 2,3-dihydro-3-(3-hydroxypropyl)-
 2-phényl-6-trifluorométhyl-   
 4H-1,3-benzothiazin-4-one
 En suivant la procédure de l'exemple 1, mais en substituant une quantité équivalente de l'acide 5-trifluorométhylthiosalicylique pour l'acide thiosalicylique, le produit désiré est obtenu.



   Exemple 6
 2,3-Dihydro-3-(3-hydroxypropyl)
 2-o-trifluorométhylphényl
 4H-1,3-benzoxazin-4-one
 En suivant la procédure de l'exemple 1, mais en substituant des quantités équivalentes de o-trifluorométhylbenzaldéhyde pour la benzaldéhyde et d'acide salicylique pour l'acide thiosalicylique, le produit désiré est obtenu.



   Exemple 7
 2,3-Dihydro3 -(3-hydroxypropyl)
 2-p-aminophényl-6-nitro    4H-1 ,3-benzothiazin-4-one   
 En suivant la procédure de l'exemple 1, mais en substituant des quantités équivalentes de p-aminobenzaldéhyde pour la benzaldéhyde et d'acide 5-nitrothiosalicylique pour l'acide thiosalicylique, il est obtenu le produit désiré.



   Exemple 8   
 2,3-Dihydro-3-(34iydroxypropyl)-2-phénéthyl-
 4H-1 ,3-benzothiazin4-one   
 En suivant la procédure de l'exemple 1, mais en substituant une quantité équivalente de   phénylpropion-    aldéhyde pour la benzaldéhyde, le produit désiré est obtenu.



   Exemple 9
 2,3-Dihydro-3-(3-hydroxypropyl)-2-(2-pyridyl)    4H-1 ,3-benzothiazin-4-one   
 En suivant la procédure de l'exemple 1, mais en substituant une quantité équivalente de 2-pyridinealdéhyde pour la benzaldéhyde, le produit désiré est obtenu.



   Exemple 10
 2,3-Dihydro-3-(4-hydroxy-2-pentyl)    2-phényl4H-1,3-benzothiazin-4-one   
 En suivant la méthode de l'exemple 1, mais en substituant une quantité équivalente de 4-aminopentanol pour le 3-aminopropanol de l'exemple 1, il est obtenu le produit désiré.



      REVENDICATION I   
 Procédé pour la préparation de composés ayant la formule:
EMI3.1     
 et leurs isomères optiques, dans laquelle Ar représente un aryl   (Xl)n-substitué;    R est l'hydrogène, alkyl inférieur ou aryl   (X2)n-substitué;    Y est O ou S; 

  X,   X1    et
X2 sont chacun de l'hydrogène, alkyl inférieur, alcoxy inférieur, amino, di(alkyl inférieur)-amino, halogéno, (alkyl inférieur)thio, hydroxy, cyano, nitro ou trifluorométhyl; n est un nombre entier de 1 à 3; r est un nombre entier de   0    à 3; et A est un   alkylène    inférieur, caractérisé en ce que   l'on    fait réagir un composé de formule:
EMI3.2     
 avec un acide thiosalicylique, un acide salicylique ou un ester de celui-ci ayant la formule: 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

**ATTENTION** debut du champ CLMS peut contenir fin de DESC **.

Le produit de l'exemple 1 peut être utilisé comme suit: 3,4-dihydro-3i3-hydroxypropyl)- 2-phényl-2H-1,3-benzothiazine Une solution de 25,0 g du produit de l'exemple 1 dans 200 ml de tétrahydrofuranne sec est ajoutée goutte-à-goutte à une suspension de 5,0 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 100 cc de tétrahydrofuranne sec et le mélange résultant agité et chauffé à reflux pendant 8 h. Le mélange est refroidi, traité avec 10 ml d'eau froide et une solution de 4g d'hydroxyde de sodium dans 20 ml d'eau, agité pendant 2 heures à la température ambiante, filtré et les solides inorganiques lavés avec de l'éther. Le filtrat est séché sur du sulfate de magnésium, filtré et le solvant évaporé pour donner le produit.

Exemple 2 2,3-dihydro-3-(3-hydroxypropyl)-2-phényl 7-méthoxy-4H-1,3-benzothiazin-4-one En suivant la procédure de l'exemple 1, mais en remplaçant par des quantités équivalentes de l'acide 4-méthoxysalicylique, l'acide thiosalicylique, il est obtenu le produit désiré.

Exemple 3 2,3-dihydro-3-(3-hydroxypropyl) 2-propyl-2-m-diméthyl-aminophényl 5-éthyl-4H-1 ,3-benzothiazin-4-one En suivant les procédures de l'exemple 1, mais en substituant des quantités équivalentes de m-diméthylaminobutyrophénone pour la benzaldéhyde et de l'acide 6-éthylthiosalicylique pour l'acide thiosalicylique, le produit désiré est obtenu.

Exemple 4 2,3-dihydro-3-(3-hydroxypropyl)- 2-pentyl-2-p-méthoxyphényl 4H-1,3-benzothiazin-4-one En suivant la procédure de l'exemple 1, mais en substituant une quantité équivalente de 4-méthoxycaprophénone pour la benzaldéhyde, le produit désiré est obtenu.

Exemple 5 2,3-dihydro-3-(3-hydroxypropyl)- 2-phényl-6-trifluorométhyl- 4H-1,3-benzothiazin-4-one En suivant la procédure de l'exemple 1, mais en substituant une quantité équivalente de l'acide 5-trifluorométhylthiosalicylique pour l'acide thiosalicylique, le produit désiré est obtenu.

Exemple 6 2,3-Dihydro-3-(3-hydroxypropyl) 2-o-trifluorométhylphényl 4H-1,3-benzoxazin-4-one En suivant la procédure de l'exemple 1, mais en substituant des quantités équivalentes de o-trifluorométhylbenzaldéhyde pour la benzaldéhyde et d'acide salicylique pour l'acide thiosalicylique, le produit désiré est obtenu.

Exemple 7 2,3-Dihydro3 -(3-hydroxypropyl) 2-p-aminophényl-6-nitro 4H-1 ,3-benzothiazin-4-one En suivant la procédure de l'exemple 1, mais en substituant des quantités équivalentes de p-aminobenzaldéhyde pour la benzaldéhyde et d'acide 5-nitrothiosalicylique pour l'acide thiosalicylique, il est obtenu le produit désiré.

Exemple 8 2,3-Dihydro-3-(34iydroxypropyl)-2-phénéthyl- 4H-1 ,3-benzothiazin4-one En suivant la procédure de l'exemple 1, mais en substituant une quantité équivalente de phénylpropion- aldéhyde pour la benzaldéhyde, le produit désiré est obtenu.

Exemple 9 2,3-Dihydro-3-(3-hydroxypropyl)-2-(2-pyridyl) 4H-1 ,3-benzothiazin-4-one En suivant la procédure de l'exemple 1, mais en substituant une quantité équivalente de 2-pyridinealdéhyde pour la benzaldéhyde, le produit désiré est obtenu.

Exemple 10 2,3-Dihydro-3-(4-hydroxy-2-pentyl) 2-phényl4H-1,3-benzothiazin-4-one En suivant la méthode de l'exemple 1, mais en substituant une quantité équivalente de 4-aminopentanol pour le 3-aminopropanol de l'exemple 1, il est obtenu le produit désiré.

REVENDICATION I Procédé pour la préparation de composés ayant la formule: EMI3.1 et leurs isomères optiques, dans laquelle Ar représente un aryl (Xl)n-substitué; R est l'hydrogène, alkyl inférieur ou aryl (X2)n-substitué; Y est O ou S; X, X1 et X2 sont chacun de l'hydrogène, alkyl inférieur, alcoxy inférieur, amino, di(alkyl inférieur)-amino, halogéno, (alkyl inférieur)thio, hydroxy, cyano, nitro ou trifluorométhyl; n est un nombre entier de 1 à 3; r est un nombre entier de 0 à 3; et A est un alkylène inférieur, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule: EMI3.2 avec un acide thiosalicylique, un acide salicylique ou un ester de celui-ci ayant la formule: EMI4.1

dans laquelle R, X, Y et n sont comme définis précédemment.

SOUS-REVENDICATION Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que Y est S et l'on traite le produit obtenu par un agent oxydant afin de transformer l'atome de soufre représenté par Y en un groupe sulfoxyde ou sulfone.

REVENDICATION II Utilisation des composés obtenus conformément au procédé selon la revendication I pour la préparation, par réduction, des composés de formule: EMI4.2 dans laquelle les différents symboles ont la signification donnée dans la revendication I.