CH511818A - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylsemicarbaziden - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylsemicarbaziden Es wurde gefunden, dass Verbindungen der Formel
EMI1.1     
 worin R (a) einen gegebenenfalls 1-, 2- oder 3-fach durch niedermolekulares Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alken oxy, Alkoxyalkoxy, Halogen oder durch eine
Methylendioxygruppe oder eine Trifluormethyl gruppe substituierten Phenylrest,  (b) einen Thienylrest, der gegebenenfalls 1- bis 2 fach durch Halogen, niedrigmolekulares Alkyl,
Alkoxy, Alkenyloxy, Alkoxyalkoxy,   Phenalkoxy    oder Aryl oder eine an beiden Enden mit dem
Thiophenrest verknüpfte Polymethylenkette mit
3-4 C-Atomen substituiert ist,  (c) einen gegebenenfalls durch eine Methylgruppe oder ein Halogenatom substituierten Furylrest,  (d) einen über eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome ent haltende, gegebenenfalls ungesättigte und/oder verzweigte Alkylenkette,

   in der eine   -CHz-Gnp-    pe durch Sauerstoff ersetzt sein kann, gebun denen, gegebenenfalls einen niedermolekularen
Alkyl- oder Alkoxyrest oder ein Halogenatom enthaltenden Phenylrest,  (e) einen Cyclohexyl- oder Cyclohexenylrest,  (f) einen gegebenenfalls ungesättigten Alkylrest mit
1-11 C-Atomen, Y eine   -CH2-CH2-    oder eine
EMI1.2     
   R1 (a)    einen Alkyleniminorest mit 3-7 C-Atomen, wobei die Alkylenkette gegebenenfalls durch 24 Me thylgruppen oder durch einen Alkyl- oder Alk oxyrest mit bis zu 3 C-Atomen substituiert oder, falls sie 5 C-Atome enthält, ungesättigt sein oder eine Endoalkylengruppe mit 1-3 C-Atomen, die gegebenenfalls durch niedermolekulares Alkyl oder Alkoxy substituiert sein kann,

   enthalten kann, (b) den Rest
EMI1.3     
 in welchem   R5    und   R2    für niedermolekulares Alkyl,    R    auch Benzyl steht, bedeutet, und deren Salze wertvolle Arzneimittel darstellen, die sich durch eine starke und insbesondere langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen.



   Man erhält die Verfahrenserzeugnisse durch Hydrolyse von Benzolsulfonylisosemicarbazidäthern,   Isothio    semicarbazidäthern oder Benzolsulfonyl-imino-parabansäuren.



   Die erhaltenen Benzolsulfonylsemicarbazide können gewünschtenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln oder mit physiologisch vorträglichen anorganischen oder organischen Säuren behandelt werden.



   Die als Ausgangsstoffe in Frage kommenden Benzol   sulfonylisosemicarbazidäther,    -isothiosemicarbazidäther oder -parabansäuren lassen sich durch Umsetzung von entsprechenden Isosemicarbazidäthern, Isothiosemicarbazidäthern oder Parabansäuren mit entsprechenden Benzolsulfochloriden gewinnen. Die Hydrolyse erfolgt vorteilhaft in alkalischem, bei Isosemicarbazidäthern auch in saurem Medium. Benzolsulfonylisosemicarbazid äther werden auch bei der Entschwefelung von Benzolsulfonylthiosemicarbaziden in Methanol gebildet.



   Als Rest R kommen beispielsweise folgende Gruppen in Betracht:  
EMI2.1     
   R1 kann beispielsweise bedeuten:
EMI3.1     

Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Sulfonylsemicarbazid-Derivate stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich durch eine starke und anhaltende blutzuckersenkende Wirkung auszeichnen.



  Dies gilt insbesondere für solche Verbindungen, in denen
R einen Phenylrest bedeutet, der in 2-Stellung eine
Alkoxygruppe trägt. Die blutzuckersenkende Wirkung der Verfahrensprodukte konnte z. B. am Kaninchen dadurch festgestellt werden, dass man die Verfahrensprodukte in Dosen von 10 mg/kg verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Ha gedorn-Jensen über eine längere Zeitdauer bestimmte.



   In der nachfolgenden Tabelle sind die blutzuckersen kenden Wirksamkeiten einiger verfahrens gemäss erhalte ner Verbindungen zusammengestellt:
Blutzuckersenkung am Kaninchen Grenzwert des blutzucker    nach nach Verabreichung von senkenden Wirksamkeit
Verbindung 10 mg/kg p.o. nach am Kaninchen   
3 h 24 h 48 h mg/kg   4-[4-(ss-{ss-phenylpropionamido}-äthyl)-benzol      26%      22%    - 0,15   sulfonyl]-l 1,1 -pentamethylen-semicarbazid      4-[4-(ss-{2-Propoxybenzamido}-äthylbenzolsulfonyl]-      17%      42%    - 0,07    1,1 -(y-methyl-pentamethylen) -semicarbazid       4-[4-(ss-{2-Methoxy-5-chlorbenzamido}-äthyi)      32X      20%    - 0,2 

   benzolsulfonyl]-l, l-pentamethylen-semicarbazid    4-[4-(B-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido) -äthyl)-    28   %      22X    31   %    0,06    benzolsulfonyl]-l ,1-hexamethylen-semicarbazid   
4-[4-(ss-{2-Methoxy-4-chlorbenzamido}-äthyl)- 26 % 29   %      7 %    0,15    benzolsulfonyl]-l    ,l-(y-methyl-pentamethylen) semicarbazid    4-[4-(ss-{2-Methoxy-5-methyl-benzamido}-äthyl)      30X    35 % - 0,05 benzolsulfonyl]-l   ,1-(y-methyl-pentamethylen)-    semicarbazid
4-[4-(ss-{2-Methoxyäthoxy-5-methylbenzamido}- 25 % 31   %      -    0,2    äthyl) -b enzolsulfonyl] - ,1 -(y-methyl-pentamethylen)-    

   semicarbazid
4-[4-(ss-{2-Methoxybenzamido}-äthyl)-benzol- 20% 7 % - 0,3    sulfonyl]-l ,1-pentamethylen-semicarbazid     
Demgegenüber zeigt beim Vergleichsversuch der als orales Antidiabetikum bekannte und als Arzneimittel verwendete   N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harn-    stoff bei einer Dosierung von 25 mg/kg keine Senkung des Blutzuckerspiegels mehr.



   Die Verfahrenserzeugnisse sollen verzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Alkalische Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate oder physiologisch verträgliche Säuren. Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant, Magnesiumstearat usw. enthalten.



   Beispiel 1   
4-[4-("'-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonylj-
1, 1 -pentamethylen-semicarbazid    a) 5,9 g   1-Pentamethylenamino-parabansäure    werden in
240 ml Benzol suspendiert. Nach Zugabe von 3 g
Trimethylamin geht das Gemisch in Lösung und wird unter Rühren mit 9,7 g   4-(ss-Benzamido-äthyl)-benzol-    sulfochlorid versetzt. Man lässt nach 3-stündigem
Kochen unter Rückfluss abkühlen und dekantiert vom schmierigen Rückstand ab. Dieser wird zur Ent fernung des gebildeten Triäthylamin-hydrochlorids mit Wasser digeriert und durch Verreiben mit Alko    holjWasser    zur Kristallisation gebracht. 

  Die so erhal tene   4 - 4- (fl Benzamido -      äthyl)-benzolsulfonyll-3-    pentamethylen-imino-parabansäure wird durch Aus kochen mit Methanol gereinigt und schmilzt bei 2280  (unter Zersetzung).



  b) 0,5 g des vorstehend erhaltenen Parabansäure-Deri vates werden mit 5 ml in Natronlauge 10 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Nach kurzer Zeit kristal lisiert das Salz des   4-[4-(ss-Benzamido-äthyl)-benzol-       sulfonyl]-l,l -pentamethylen-semicarbazids    aus. Durch
Ansäuern mit verdünnter Essigsäure wird daraus die freie Verbindung vom Schmelzpunkt 2180 erhalten. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylsemicarbaziden der Formel EMI4.1 worin R (a) einen gegebenenfalls 1-, 2- oder 3-fach durch niedermolekulares Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alken oxy, Alkoxyalkoxy, Halogen oder durch eine Methylendioxygruppe oder eine Trifluormethyl gruppe substituierten Phenylrest, (b) einen Thienylrest, der gegebenenfalls 1- bis 2 fach durch Halogen, niedrigmolekulares Alkyl, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkoxyalkoxy, Phenalkoxy oder Aryl oder eine an beiden Enden mit dem Thiophenrest verknüpfte Polymethylenkette mit 3-4 C-Atomen substituiert ist, (c) einen gegebenenfalls durch eine Methylgruppe oder ein Halogenatom substituierten Furylrest, (d) einen über eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome ent haltende, gegebenenfalls ungesättigte und/oder verzweigte Alkylenkette, in der eine -CH2-Grup- pe durch Sauerstoff ersetzt sein kann, gebun denen,

   gegebenenfalls einen niedermolekularen Alkyl- oder Alkoxyrest oder ein Halogenatom enthaltenden Phenylrest, (e) einen Cyclohexyl- oder Cyclohexenylrest, (f) einen gegebenenfalls ungesättigten Alkylrest mit 1-11 C-Atomen, Y eine -CH-CH oder eine EMI4.2 Rl (a) einen Alkyleniminorest mit 3-7 C-Atomen, wobei die Alkylenkette gegebenenfalls durch 2-4 Me thylgruppen oder durch einen Alkyl- oder Alk oxyrest mit bis zu 3 C-Atomen substituiert oder, falls sie 5 C-Atome enthält, ungesättigt sein oder eine Endoalkylengruppe mit 1-3 C-Atomen, die gegebenenfalls durch niedermolekulares Alkyl oder Alkoxy substituiert sein kann, enthalten kann, (b) den Rest EMI4.3 in welchem R2 und R5 für niedermolekulares Alkyl, R2 auch für Benzyl steht, bedeutet, und von deren Salzen,

   dadurch gekennzeichnet, dass man Benzolsulfonylisosemicarbazidäther, Isothiosemicarbazidäther oder Benzolsulfonyl-imino-parabansäuren hydrolysiert.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen mit alkalischen Mitteln bzw. mit physiologisch verträglichen Säuren in ihre Salze überführt.