CH511842A

CH511842A - Verfahren zur Herstellung von 3-substituierten Amino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazolen

Info

Publication number: CH511842A
Application number: CH395567A
Authority: CH
Inventors: Norman Schut Robert
Original assignee: Miles Lab
Priority date: 1966-03-25
Filing date: 1967-03-20
Publication date: 1971-08-31
Also published as: DK114623B; ES338416A1; GB1148123A; DE1695399A1; AT272335B; BE696061A; NL6704176A; FI48732C; FI48732B; NO122123B; DE1695399B2; SE327400B; NL151073B; FR1515629A

Description

Verfahren zur Herstellung von 3-substituierten Amino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazolen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Carbazol-Derivaten, insbesondere von 3-substituierten Amino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazolen mit pharmakologischen Eigenschaften. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen entsprechen der Formel
EMI1.1
worin R eine niedrige Alkylgruppe, R1 und Rt Wasser stqff oder eine niedrige Alkylgruppe sind oder R und R1 zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, eine monocyclische, heterocyclische Gruppe bilden und R3 Wasserstoff, die Hydroxylgruppe oder eine niedrige Alkoxygruppe ist. Die heterocyclische Gruppe kann ausser dem angegebenen Stickstoffatom ein weiteres Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefelatom enthalten.

Das erfindungsgemäss Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
EMI1.2
mit einer Verbindung der Formel
EMI1.3
zu einem substituierten Phenylhydrazin der Formel
EMI1.4
umgesetzt wird, und dass dieses substituierte Phenylhydrazon zum entsprechenden Tetrahydrocarbazol-Derivat cyclisiert wird.

Das erfindungsgemässe Verfahren verläuft in bequemer Weise nach der Fischerschen Indol-Synthese, indem das entsprechende Phenylhydrazin und Keton zur Bildung der Phenylhydrazon-Vorstufe verwendet werden, welche durch Ringschluss, vorzugsweise in Gegenwart von Säure oder durch Erhitzen, das gewünschte Carbazol-Derivat liefert.

Das saure Cyclisierungsmittel kann jedes gewöhnliche anorganische Wasserstoffhalogenid, wie HCI, HBr oder HJ oder jede gewöhnliche Mineralsäure, wie H2SO4 oder HSPO4, oder eine organische Säure, wie Essigsäure, oder eine Lewis-Säure wie BF3 oder ZnC12, sein.

Die entstehenden 3-substituierten-3-Amino41,2,3,4-te- trahydrocarbazole können in Form jedes gewünschten Salzes angewendet werden. beispielsweise als Hydrochlorid, Hydrobromid, Maleat, Oxalat oder dergleichen. Obwohl pharmakologisch akzeptable Salze bevorzugt sind, sind auch andere Salze, die toxisch sein können, nützlich, z. B. bei der Abtrennung der gewünschten Verbindungen aus Mischungen und für andere Zwecke als pharmakologische Anwendung.

Wenn die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen in der Form von pharmakologisch anwendbaren Säureadditionssalzen vorliegen, dann sind sie wertvolle Analgetika.

Das folgende Beispiel ist eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens.

Beispiel
3-Methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol Teil A. 4-MetS2ylaminocyclohexeznol
230 g p-Methylaminophenolsulfat wurden in 800 ml wässrigem Methanol (1: 3) aufgelöst. Die Hydrierung wurde bei 1000 und 105 kg/cm2 unter Verwendung von 1,0 g Rutheniumdioxyd als Katalysator durchgeführt. Die Hydrierung war nach ca. 2 Stunden vollendet. Der Katalysator wurde abfiltriert und der grösste Teil des Lösungsmittels wurde im Vakuum abdestilliert. Zu dem zurückbleibenden Sirup wurde 20%ige Natriumhydroxydlösung (200 ml) gegeben, und die entstehende Lösung wurde einen Tag lang mit CHCI3 kontinuierlich extrahiert.

Der Extrakt wurde getrocknet und konzentriert, und der Rückstand wurde im Vakuum destilliert und ergab 123 g eines Produktes vom Siedepunkt Kp.5 = 105 - 1100. Der Stoff wurde in wasserfreien Äther gegossen und bildete weisse Kristalle (108 g) vom Schmelzpunkt F. 78 - 793. In einem anderen Ansatz betrug der Smp. F. 88 -89 . Dieser unterschiedliche Schmelzpunkt kann auf unterschiedliche Mengenanteile des cis- und trans-Isomeren beruhen.

Analyse für C7H15NO:
Berechnet: N 10,85
Gefunden: N 10,59 Teil B. 4-Methylamilocyclohexanon
Zu einer Mischung von 12,9 g (0,10 Mol) 4-Methylaminocyclohexanol und 33 g Kalium-tert.butoxyd in 300 ml trockenem Benzol wurde eine Lösung von 90 g Benzophenon in 200 ml Benzol gegeben. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 3 Tage lang unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Wasser (200 ml) wurde dann zugegeben, und die Mischung wurde mehrere Minuten lang heftig gerührt. Die Benzolschicht wurde 4mal mit je 100 ml 10%iger Salzsäure extrahiert. Die vereinigten wässrigen Lösungen wurden dann im Gegenstrom mit Äther extrahiert. Nachdem die wässrige Lösung im Vakuum auf etwa die Hälfte eingedampft worden war, wurde festes Kaliumcarbonat zugegeben, um die freie Base zu erhalten. Die Lösung wurde einen Tag lang mit CHCl. kontinuierlich erxtrahiert.

Trocknen und Eindampfen des Extraktes bei Atmosphärendruck, und anschliessende Vakuumdestillation ergaben 5,09 g einer farblosen Flüssigkeit vom Siedepunkt Kp.ls = 105 bis 110 : jCpI,Jf13 = 1715 cm-1.

Teil C. 3-Methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
Eine Lösung von 15,4 g (0,121 Mol) 4-Methylaminocyclohexanon und 13,5 g (0,125 Mol) Phenylhydrazin in 200 ml Benzol, das 0 1 g p-Toluolsulfonsäure enthält, wurde 7 Stunden lang unter Rückflusskühlung erhitzt, wobei das gebildete Wasser in einer Dean-Stark-Falle aufgefangen wurde. Nach Verdampfen des Benzols wurde der Phenylhydrazon-Sirup (24,7 g) in 300 ml Essigsäure aufgelöst, und die Lösung wurde 3 Stunden lang auf 90 - 950 erhitzt. Die Essigsäure wurde im Vakuum ab; destilliert und der Rückstand wurde mit verdünnter NaOH-Lösung gerührt. Extraktion mit CHCI3, Trocknen und Konzentrieren im Vakuum ergab 20,1 g eines schmierigen Feststoffs, F. 125 - 1290.

Zur Analyse wurde eine Probe aus Benzol-Äther (Aktivkohlebehandlung) umkristallisiert; F. 134 - 1350; acHel3 = 3480 (Indol NH), 3410 (w., CH2NH-), Spitzen bei 1630 und 1600 cm-'; lMe H 226 mp (± = 18500) und 280 inlk (± = 5460).

Analyse für C13H16N2:
Ber.: C 78,00 H 8,05 N 14,00
Gef.: C 77,48 H 8.18 N 13,96 Teil D. 4-Methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol- -Maleat
11,3 g 3-Methylamino-l ,2,3,4-tetrahydrocarbazol (F.

125 - 1290) wurden in Aceton gelöst. Die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt, und das geklärte Filtrat wurde mit 1 Mol Maleinsäure in einer möglichst kleinen Menge Aceton behandelt. Etwa die Hälfte des Volumens an Äther wurde hinzugegeben und nach wenigen Minuten erfolgte Kristallisation. Das Produkt wurde gesammelt, mit Aceton-Äther gewaschen, pulverisiert und über Nacht in der Abderhalden-Pistole bei 600 getrocknet; Ausbeute 13,2g, F. 159 - 1600; )Me H 224 mg (# = 25600) und 279m,i( = 6040).

Analyse für C12H1N (CHCO2H):
Ber.: N (basisch) 4,43 N (total) 8,86
Gef.: N (basisch) 4,33 N- (total) 8,79
Insgesamt betrifft diese Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Reihe von 3 -su bstituierten-Amino- -1,2,3,4-tetrahydrocarbazolen, die durch die obige allgemeine Formel charakterisiert werden und die wertvolle Analgetika sind.

PATENTANSPR{JCH
Verfahren zur Herstellung von 3-substituierten-Amino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazolen der Formel
EMI2.1
worin R eine niedrige Alkylgruppe, R, und R. Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe bedeuten oder R und R1 zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, eine monocyclische, heterocyclische Gruppe bilden und R3 Wasserstoff, die Hydroxylgruppe oder eine niedrige Alkoxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
EMI2.2

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **.

Beispiel 3-Methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol Teil A. 4-MetS2ylaminocyclohexeznol 230 g p-Methylaminophenolsulfat wurden in 800 ml wässrigem Methanol (1: 3) aufgelöst. Die Hydrierung wurde bei 1000 und 105 kg/cm2 unter Verwendung von 1,0 g Rutheniumdioxyd als Katalysator durchgeführt. Die Hydrierung war nach ca. 2 Stunden vollendet. Der Katalysator wurde abfiltriert und der grösste Teil des Lösungsmittels wurde im Vakuum abdestilliert. Zu dem zurückbleibenden Sirup wurde 20%ige Natriumhydroxydlösung (200 ml) gegeben, und die entstehende Lösung wurde einen Tag lang mit CHCI3 kontinuierlich extrahiert.

Der Extrakt wurde getrocknet und konzentriert, und der Rückstand wurde im Vakuum destilliert und ergab 123 g eines Produktes vom Siedepunkt Kp.5 = 105 - 1100. Der Stoff wurde in wasserfreien Äther gegossen und bildete weisse Kristalle (108 g) vom Schmelzpunkt F. 78 - 793. In einem anderen Ansatz betrug der Smp. F. 88 -89 . Dieser unterschiedliche Schmelzpunkt kann auf unterschiedliche Mengenanteile des cis- und trans-Isomeren beruhen.

Analyse für C7H15NO: Berechnet: N 10,85 Gefunden: N 10,59 Teil B. 4-Methylamilocyclohexanon Zu einer Mischung von 12,9 g (0,10 Mol) 4-Methylaminocyclohexanol und 33 g Kalium-tert.butoxyd in 300 ml trockenem Benzol wurde eine Lösung von 90 g Benzophenon in 200 ml Benzol gegeben. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 3 Tage lang unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Wasser (200 ml) wurde dann zugegeben, und die Mischung wurde mehrere Minuten lang heftig gerührt. Die Benzolschicht wurde 4mal mit je 100 ml 10%iger Salzsäure extrahiert. Die vereinigten wässrigen Lösungen wurden dann im Gegenstrom mit Äther extrahiert. Nachdem die wässrige Lösung im Vakuum auf etwa die Hälfte eingedampft worden war, wurde festes Kaliumcarbonat zugegeben, um die freie Base zu erhalten. Die Lösung wurde einen Tag lang mit CHCl. kontinuierlich erxtrahiert.

Trocknen und Eindampfen des Extraktes bei Atmosphärendruck, und anschliessende Vakuumdestillation ergaben 5,09 g einer farblosen Flüssigkeit vom Siedepunkt Kp.ls = 105 bis 110 : jCpI,Jf13 = 1715 cm-1.

Teil C. 3-Methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol Eine Lösung von 15,4 g (0,121 Mol) 4-Methylaminocyclohexanon und 13,5 g (0,125 Mol) Phenylhydrazin in 200 ml Benzol, das 0 1 g p-Toluolsulfonsäure enthält, wurde 7 Stunden lang unter Rückflusskühlung erhitzt, wobei das gebildete Wasser in einer Dean-Stark-Falle aufgefangen wurde. Nach Verdampfen des Benzols wurde der Phenylhydrazon-Sirup (24,7 g) in 300 ml Essigsäure aufgelöst, und die Lösung wurde 3 Stunden lang auf 90 - 950 erhitzt. Die Essigsäure wurde im Vakuum ab; destilliert und der Rückstand wurde mit verdünnter NaOH-Lösung gerührt. Extraktion mit CHCI3, Trocknen und Konzentrieren im Vakuum ergab 20,1 g eines schmierigen Feststoffs, F. 125 - 1290.

Zur Analyse wurde eine Probe aus Benzol-Äther (Aktivkohlebehandlung) umkristallisiert; F. 134 - 1350; acHel3 = 3480 (Indol NH), 3410 (w., CH2NH-), Spitzen bei 1630 und 1600 cm-'; lMe H 226 mp (± = 18500) und 280 inlk (± = 5460).

Analyse für C13H16N2: Ber.: C 78,00 H 8,05 N 14,00 Gef.: C 77,48 H 8.18 N 13,96 Teil D. 4-Methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol- -Maleat 11,3 g 3-Methylamino-l ,2,3,4-tetrahydrocarbazol (F.

125 - 1290) wurden in Aceton gelöst. Die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt, und das geklärte Filtrat wurde mit 1 Mol Maleinsäure in einer möglichst kleinen Menge Aceton behandelt. Etwa die Hälfte des Volumens an Äther wurde hinzugegeben und nach wenigen Minuten erfolgte Kristallisation. Das Produkt wurde gesammelt, mit Aceton-Äther gewaschen, pulverisiert und über Nacht in der Abderhalden-Pistole bei 600 getrocknet; Ausbeute 13,2g, F. 159 - 1600; )Me H 224 mg (# = 25600) und 279m,i( = 6040).

Analyse für C12H1N (CHCO2H): Ber.: N (basisch) 4,43 N (total) 8,86 Gef.: N (basisch) 4,33 N- (total) 8,79 Insgesamt betrifft diese Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Reihe von 3 -su bstituierten-Amino- -1,2,3,4-tetrahydrocarbazolen, die durch die obige allgemeine Formel charakterisiert werden und die wertvolle Analgetika sind.

PATENTANSPR{JCH Verfahren zur Herstellung von 3-substituierten-Amino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazolen der Formel EMI2.1 worin R eine niedrige Alkylgruppe, R, und R. Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe bedeuten oder R und R1 zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, eine monocyclische, heterocyclische Gruppe bilden und R3 Wasserstoff, die Hydroxylgruppe oder eine niedrige Alkoxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel EMI2.2

mit einer Verbindung der Formel EMI3.1 zu einem substituierten Phenylhydrazin der Formel EMI3.2 umgesetzt wird, und dass dieses substituierte Phenylhydrazin zum entsprechenden Tetrahydrocarbazol-Derivat cyclisiert wird.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass R1, R2 und Ro Wasserstoff bedeuten.

2. Verfahren gemäss Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R die Methylgruppe ist.

3. Verfahren gemäss Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die so erhaltenen Verbindungen in ihre Säureadditionssalze umgewandelt werden.

4. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die von R und R1 gebildete monocyclische, heterocyclische Gruppe neben dem Stickstoffatom, an welches die beiden Reste R1 und R2 gebunden sind, ein weiteres Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält.