CH511870A - Verfahren zur Herstellung neuer Naphthyridinderivate - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer Naphthyridinderivate

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CH511870A
CH511870A CH770467A CH770467A CH511870A CH 511870 A CH511870 A CH 511870A CH 770467 A CH770467 A CH 770467A CH 770467 A CH770467 A CH 770467A CH 511870 A CH511870 A CH 511870A
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Rudolf Dr Sueess
Adolf Dr Lindenmann
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Sandoz Ag
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer Naphthyridinderivate
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Naphthyridinderivate der Formel I (siehe Formelblatt), worin   Ri    eine niedere Alkylgruppe, die beiden Symbole R2 je niederes Alkoxy oder zusammen eine Methylendioxygruppe bedeuten, und ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, sowie deren Verwendung zur Herstellung neuer Naphthyridinderivate der Formel Ia, worin   Ri    und beide R2 obige Bedeutung besitzen, und ihre   Säure-    additionssalze.



   Die neuen Verbindungen weisen das Benzo[c][1,6]- naphthyridin-Geriist auf, dessen Numerierung aus der Formel XII ersichtlich ist, und stellen 1,2,3,4,4a,10b   Hexahydrobenzo[c] [1,6]naphthyridinderivate bzw.    1,2,3, 4,4a, 5, 6,10b-Oulahydrobenzo[c][1,6]aphtbyridindecivate dar, welche in den beiden Stellungen 4a und   10b    je ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen und deshalb in zwei Racematen auftreten   können.    Die Stereochemie der   Ringverkniipfung    (Stellungen 4a und   10b)    ist   aufgeklärt;    bei den vorliegenden Verbindungen liegt cis   Ringverkniipfung    vor.



   Das Herstellungsverfahren   gemäss    vorliegender Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man Formylverbindungen der Formel II, worin   Ri    und R2 obige Bedeutung besitzen, durch Umsetzung mit einem sauren, wasserabspaltenden Kondensationsmittel zu Verbindungen der Formel I cyclisiert und anschliessend gewiinsch   tenfalls    die Endprodukte der Formel I durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säutren in die entsprechenden Salze   iiberfflhrt.   



   Die Verwendung der so erhaltenen Verbindungen der Formel I zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia und ihrer Säurcadditionssalze ist dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der Formel I die Doppelbindung in der 5-6-Stellung reduziert, und anschliessend gewünschtonfalls die Endprodukte der Formel Ia durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze   über-    fübrt.



   Das crfindungsgemässo Verfahren kann beispielsweise folgendermassen   ausgefiihrt    werden:
Zur Cyclisierung erhitzt man die Formylverbindungen der Formel II mit Phosphoroxychlorid und/oder Phosphorpentoxid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittcl, z. B. in einem   cyclischen    Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol, Tetralin usw. oder in Chloroform, während einiger Zeit, z. B.   3-10    Stunden, am   Rückfluss    zum Sieden. Nach einer Variante des Verfahrens erfolgt der Ringschluss in einem   Qberschuss    an Phosphoroxychlorid oder auch in einem Gemisch von Phosphorpentoxid und siedendem Phosphoroxychlorid.



   Beispielsweise erhitzt man cis-4-Formylamino-3 (3,4-dimme(hoxyphenyl)-1-fuchylpiperidin mit cincm   flberschuss    von Phosphoroxychlorid in Chloroform während etwa 1 Stunde am   Riickfluss    zum Sieden, dekantiert nach   Abktihlen    des Reaktionsgemisches die   Fliissigkeit    vom ausgefallenen Niederschlag ab, nimmt den   Riickstand    in Wasser auf und erwärmt die   Ldsung    einige Zeit, z. B. 15 Minuten, auf dem siedenden Wasserbad und setzt aus der entstandenen klaren   Lösung    z.

  B. durch Zugabe von Kaliumkarbonat das entstandene cis-1,2,3,4,4a 10b-Hexahydro-8,9-dimethyoxy-2methylbenzo[c][1,6]naphthycidin frei,
An Stelle von Phosphoroxychlorid und/oder Phosphorpentoxid kommen aber als   Kondens ationsmittel    auch andere für die   verfahrensgemässe    Cyclisierung nach Bischler-Napieralski geeignete Reagenzien in Frage, insbesondere Phosphorpentachlorid oder auch Aluminiumchlorid, Zinkchlorid,   Polyphosphorsäure    usw.



   Die Verwendung der so erhaltenen Verbindungen der Formel I zur Herstellung von Verbindungen der   Formel Ia kann beispielsweise folgendermassen durch   gefüilrt    werden:
Die Reduktion kann durch katalytische Hydrierung   eriolgen,    z. B. iiber Platin in einem niederen Alkanol, wie   Athanol,    bei Raumtemperatur und unter Normaloder crhöhtern Druck. Die zu reduzierenden Hexahydrobenze[c][1,6] naphthéridinderivate der Formel I werden vorzugsweise als freie Basen eingesetzt, da unter diesen Bedingungen die Hydrierung nach Aufnahme eines Mols Wasserstoff, d. h. nach Sättigung der Doppelbindung in 5-6-Stellung zum Stillstand kommt.



   Nach beendeter Wasserstoffaufnahme filtriert man vom Katalysator ab, verdampft das Filtrat zur Trockne und reinigt die als   Riickstand    verbleibende rohe Octahydro-Verbindung nach bekannten Methoden.



   Nach einer Variante des Verfahrens verwendet man als Reduktionsmittel komplexeAlkalimetallhydride, z.B.



  Natriumborhydrid in einem niederen Alkohol wie Methanol oder Lithiumaluminiumhydrid in einem offenkettigen oder cyclischen Ather, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethyoxyäthan usw. In diesem Fall werden die Reduktionsprodukte nach Zersetzung des   iiberschiissigen    Reduktionsmittels und des entstandenen Komplexes durch Extraktion zwischen einer wässcrigen Lösung und einem damit nicht mischbaren unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, isoliert und anschliessend nach bekannten Methoden gereinigt.



     Schliesslich    kann man zur Reduktion auch naszierenden Wasserstoff verwenden, indem man die Hexa   hydrobenzo[cl[1,6]naphthyridinderivate    z. B. mit metallischem Zink oder Zinn in wässeriger Säure, mit metallischem Natrium in einem niederen Alkanol oder mit Natriumamalgam in Wasser behandelt.



   Vorzugsweise setzt man zur Cyclisierung Formylverbindungen der Formel II als cis-Racemate ein. Die Ringschluss-Reaktion, welche nach der bekannten Methode von   Bischler    und   Napieralski    erfolgt, verändert die   sterische    Anordnung der Substituenten am Piperidinring nicht, so dass die Stereochemie der beiden Asymmetriezentren in Stellung 4a und   10b    (Ringver   knflpfung)    in den entstehenden 1,2,3,4,4a, lOb-Hexa-   hydrobenzo[c] [1,6]naphthyridinderivaten    der Formel I mit derjenigen der Ausgangsprodukte   llbereinstimmt.   



  Man crhält somit, entsprechend der Zusammensetzung der Ausgangsprodukte, cis-Racemate oder optisch einheitliche cis-Verbindungen.



   Allällige Racemate künnen gewünschtenfakks in thre optisch aktiven Komponenten aufgespalten werden.



  Hierzu behandelt man diese z. B. mit optisch aktiven Säuren, wie   d-Weinsäure,      1-Apfelsäure,    d- oder 1-Mandelsäure usw., trennt die erhaltenen diastereoisomeren Salze durch fraktionierte Kristallisation und setzt gewüoschtenfalls die so gewonnenen optisch einheitlichen Basen mittels Alkali aus den entsprechenden Salzen wieder frei.



   Schliesslich können die Endprodukte der Formel I als Gemische von Racematen oder Epimeren, als sterisch einheitliche Racemate oder als reine optisch aktive Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren zu den entsprechenden Salzen umgesetzt werden; Beispiele solcher Salze sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate oder die Maleinate, Fumarate, Malate, Tartrate, Benzoate, Methansulfonate, p-Toluolsulfonate usw.



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten benzofel[1,6]naphthyridinderivate der Formel I und ihre   Säureadditionssalze    sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden und zeichnen sich durch interessante, therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften aus. Sie entfalten insbesondere ausgeprägte analgetische Eigenschaften und können daher als Arzneimittel Verwendung finden, vor allem zur Bekämpfung von Schmerzen verschiedener Genese.



   Die mittlere Tagesdosis kann 100-500 mg betragen.



   Als Heilmittel können die neuen Verbindungen der Formel I, bzw. ihre   wasserlöslichen,    physiologisch verträglichen Säurcadditionssalzc, allein oder in entsprechenden Arzneiformen enteral oder parenteral verabreicht werden. Zur Herstellung geeigneter Arzneiformen werden die Wirkstoffe mit anorganischen oder organischen pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet; man verwendet beispielsweise für Tabletten und Dragées : Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäsure usw. ; für Injckilonspräparate : Wasser, Alkohole Glycerin, pflanzliche   Ole    usw.; für Suppositorien: natürliche oder gehärtete   61e    oder Wachse und dgl.



   Ausserdem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel,   Lö-    sungsvermittler,   Süss-    oder Farbstoffe, Aromantien usw.



  enthalten.



   Die als Ausgangsprodukte   benbtigten    Formylverbindungen der Formel II sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden und können durch Formylierungen von Piperidylaminen der Formel III, worin   R1    und   R    obige Bedeutung besitzen, erhalten werden.



   Zur Formylierung kann man die Amine der Formel III z. B. mit Formamid, mit Amciscnsäure oder mit einem mederen Aikylester. der Ameisensäyure erwärmen oder bei Raumtemperatur mit einem Gemisch von Amclsensäure und Acetanhydrid umsetzen usw. Man erhitzt beispielsweise cis-3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-lmethyl-4-piperidylamin während ca. 4 Stunden unter Stickstoffatmosphäre mit einem   Qberschuss    von Formamid auf 100-130 , vordünnt das abgckühlte Rcaktionsgemisch mit Wasser und extrahiert mehrmals mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen und unter den herrschenden Bedingungen inerten   Lösungs-    mittel, wie Chloroform; die vereinigten organischen Phasen werden hierauf mit gesättigter wässeriger natrium   chloridlösung    gewaschen, getrocknet - z.

  B. iiber Natriumsulfat - und eingedampft, wobei rohes cis-4 Fomnylamino-3-(3,4-dimethyoxyphenyl)-1-methylpiperidin als   Riickstand    verbleibt.

 

   Die Formylverbindungen der Formel II weisen wie die Piperidylamine der Formel   III - in    den Stellungen 3 und 4 des Piperidinringes   cis-ständige    Substituenten auf und   kdnnen    als cis-Racemate oder als optisch einheitliche cis-Verbindungen vorliegen. Eine Aufspaltung der cis-Racemate in ihre optischen Antipoden ist sowohl auf der Formyl- wie auch auf der Aminstufe ruöglich ; vorzugsweise setzt man die Piperidylamine der Formel III als cis-Racemate ein, wobei die Formylverbindungen der Formel II ebenfalls als cis-Racemate anfallen.



   Die Aminopiperidine der Formel III, welche in der Literatur bisher nicht beschrieben sind, können beispielsweise folgendermassen hergestellt werden:
Man fiihrt   Phenylessigsäuren    der Formel IV, worin beide R2 obige Bedeutung besitzen, in ihre niederen   Alkylester iiber, z. B. mittels eines Oberschusses der entsprechenden niederen Alkanole in Gegenwart einer Säure, wie Chlonvasserstoff. Die entstandenen Ester setzt man mit   Oxalsäure-dialkylestern    in Gegenwart eines stark basischen Kondensationsmittels, wie Natrium   äthylat    in Toluol, zu Verbindungen der Formel V, worin beide R2 obige Bedeutung besitzen, um, behandelt diese mit Formaldehyd, z.

  B. mit wässeriger Formalinlösung in Gegenwart von Alkali, wie Kaliumkarbonat, und destilliert die erhaltenen Hydroxymethylverbindungen der Formel VI, worin beide R3 obige Bedeutung besitzen, wobei Zersetzung zu Phenylacrylsäureestern der Formel VII, worin beide R2 obige Bedeutung besitzen, stattfindet. An die Doppelbindung der Verbindungen der Formel VII lagert man nun Amino   saureester    der Formel VIII, worin   Ri    obige Bedeutung besitzt, an, cyclisiert die so erhaltenen Verbindungen der Formel IX, worin   Ri    und beide R2 obige Bedeutung besitzen, durch Erhitzen mit einem stark basischen Kondensationsmittel, z.

  B. mit Natriumhydrid in Toluol, und führt die entstandenen Produkte der Formel X, worin   R1    und beide R2 obige Bedeutung besitzen, durch Hydrolyse und Decarboxylierung in die entsprechenden Piperidone der Formel XI, worin   Ri    und beide R2 obige Bedeutung besitzen,   tiber,    z. B. durch Erhitzen in wässeriger Mincralsäure, wie 3-6 N Salzsäure.



   Die Piperidone der Formel XI setzt man schliesslich mit Hydroxylamin-hydrochlorid um und reduziert die entstandenen Oxime zu den entsprechenden Piperidylaminen der Formel IIIa, z. B. durch Hydrierung iiber einem Metallkatalysator, wie Raney-Nickel, durch Umsetzung mit komplexen Alkalimetallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, oder mit metallischem Natrium in einem niederen Alkanol.



  Dabei entstehen gewöhnlich Gemische der beiden jeweils   möglichen    Racemate, deren prozentuale Zusammensetzung je nach den Reduktionsbedingungen variie- ren kann. Die cis-Piperidylamine der Formel III werden aus diesen Gemischen als Racemate nach bekannten Methoden abgetrennt, z. B. fraktionierte Kristallisation ihrer SäureAdditionssalze, durch Adsorptionschromatographie usw.   Gewiinschtenfalls    werden die erhaltenen cis-Racemate in ihre optisch aktiven Komponenten auf übliche Wcise getrennt.



   Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.



   In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näber   erläutern,    ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.



   Beispiel 1 cis-1,2,3,4,4a, (Ob-Ilexahdro-8,9-dimethoxy-2 methylbenzo[c][1,6]naphthyridin
Eine Lösung von 31,0 g cis-4-Formylamino-3-(3,4   dimethoxyphenyl)-1-methylpiperidin    in 500 ml Chloroform wird mit 43,0 g Phosphoroxychlorid versetzt und während 1 Stunde am   Rtickfluss    zum Sieden erhitzt, wobei sich die Lösung bereits nach 15 Minuten triibt und ein kristalliner Niederschlag auszufallen beginnt.



  Nach dem   Abkiihlen    des Reaktionsgemisches dekantiert man die   Fliissigkeit    ab, nimrnt den   Riickstand    in 100 ml Wasser auf und erwärnt die entstandene klare Lösusng während 15 Minuten auf dem siedenden Wasserbad.



  Man kiihlt wiederum ab, gibt bis zur alkalischen Reaktion festes Kaliumkarbonat zu und extrahiert das sich abscheidende 01, 3 mal mit Chloroform. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit gesättigter   wässeri-    ger Natriunchloridlösung gewaschen, iiber Natrium   sulfa    getrocknet und eingedampft, wobei die im Titel genannte Verbindung als Racemat in Form eines kristallisicrenden Öhs zurückbleibt ; Smp. 108-110  nach Kristallisation aus Essigester.



   Das Ausgangsprodukt kann z. B. folgendermassen hergestellt werden: a) 2-(3,4 Dimethoxyphenyl)-acrylsäureathylester  (3,4-Ditncthoxyatropasäureäthylester)
Eine Aufschlämung von   Natriumäthylat    in 3000 ml Toluol (hergestellt aus 113 g metallischem Natrium) wird unter   Ruhren    innerhalb von 15 Minuten mit 1435 g Oxalsäurediäthylester versetzt, wobei Lösung eintritt.



  Nun gibt man während 25 Minuten bei einer Temperatur von 30 40  1000 g   2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-essig-    säureäthylester   (Homoveratrumsäureäthylester)    zu und erhitzt die entstandene dunkle Lösung unter Rühren während 2 Stunden am   Ruckfluss    zum Sieden. Hierauf kiihlt man auf -45  ab und lässt innerhalb von 3 Minuten bei einer Temperatur   von - 100    1230 ml 4 N Schwefelsäure zufliessen; schliesslich gibt man noch 0,5 g Hydrochinon zu.



   Zum obigen Reaktionsgemisch lässt man unter Riihren 400 g einer   Formalinlbsung    (36   @    Formaldehyd in Wasser) zufliessen und tropft anschliessend im Verlaufe einer Stunde 1280 ml einer gesättigten wässerigen Kaliumkaurbonatlösung zu. Man   rtihrt    das Gemisch   2t/2    Stunden bei Raumtemperatur und fiigt schliesslich weitere 200 g   Formalinlösung    bei. Das Reaktionsgemisch wird iiber Nacht bei Raumtemperatur geriihrt und hierauf mit 4000 ml Wasser   verdiinnt.    Die Toluolschicht wird abgetrennt, einmal mit Wasser gewaschen,   tiber    Natriumsulfat getrocknet und nach Zugabe von 0,5 g Hydrochinon im Vakuum eingedampft.

  Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei   anfänglich    eine Zersetzung erfolgt; der relativ unlxständige 2-(3,4 Dimethoxyphonyl)-acrylsäureäthylester geht als gelbes viskoses Öl bei 135-140 /0,06 Torr   tiber    und wird ohne Verzug weiter verarbeitet.



   b) S-Äthoxycarbonyl-3-(3,4 dimethoxyphoryl)-1 methyl-4-piperidon
Man versetzt 738 g des obigen 2-(3,4-Dimethoxy   phenyl)-acrylsäureäthylesters    innerhalb von 30 Minuten unter Kühren mit 412 g   3-Methylaminopropionsäure-      äthylester    und rührt das Gemisch 72 Stunden bei Raumtemperatur.

 

   Dann versetzt man 300 g einer 50 % Natriumhydridsuspension mit 2500 ml Toluol und lässt unter Stick   stoffatmosphäre    150 g des obigen Reaktionsgemisches zufliessen. Man erhitzt auf 800 und tropft nach Beginn der Reaktion die restlichen 1000 g des obigen Reaktionsgemisches im Verlaufe von 2 Stunden zu. Anschliessend erhitzt man während 4 Stunden am Riickfluss zum Sieden, kiihlt   auf - 100    ab, versetzt vorsichtig mit 376 ml Eisessig und lässt 340 ml Wasser unter gutem Rühren zufliessen, worauf sich   allmählich    ein kristalliner Niederschlag abscheidet, welcher durch Fil  tration abgetrennt wrd.

  Das Filtrat wird am Vakuum weitgehend vom Toluol befreit und unter Rühren und   outer    Kühlung   rnit      äthanolischer    Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Man impft an, versetzt nach 2 Stunden mit 2500 ml Äther, lässt, über nacht im   Kühlschrank    stehen und filtriert. Das erhaltene 5 Äthoxycarbonyl-3-(3,4-dimethoxyphcnyl)-1-methyl-4pipcridon-hydrochlorid schmilzt bei 190-192  (Zers.).



   c) 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-methyl-4-piperidon
1170 g 5-Äthoxycarbonyl-3-(3,4-dimethoxyphunyl)1-methyl-4-piperidon-hydrochlorid werden während   21/@    bis 3 Stunden in 5000 ml 4 N Salzsäure am Rücklluss zum Sieden erhitzt. Man dampft die Salzsäure am   Va-    kuum ab, versetzt mit 750 ml Wasser, fällt das 3-(3,4 Dinicthoxyphcuyl)-1-methyl-4-piperiklon durch Zugahe von viel Kaliumkarbonat als Öl aus und extrahiert mit 2500 ml Chloroform. Die   Chloroformlösung    wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei die im Titel genannte Verbindung als Rückstand verbleibt; Smp. des Pikrates 191-192  (Zers.) nach   Kri-    statlisAtion aus Äthanol.



   d) 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-I-methyl-=4-piperidonoxim
Das unter c) erhaltene rohe 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-methyl-4-piperidon wird in 800 ml Athanol aufgenommen und unter Rühren mit einer Aufschlämmung von 250 g   Hydroxylamin-hydrochlorid    in 2300 ml heissem Äthnol versetzt. Man erhitzt das Gemisch 4 Stunden am Rückifuss zum Sieden, rührt den Kristallbrei anschliessend noch 12 Stunden bei Raumtemperatur und filtriert. Das erhaltene rohe 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-methyl-4-piperidunoxim-hydrochloridschmitzt bei 220-221  (Zers.). Smp. der frelen Base 150  nach Kristallisation aus Äthanol.



   e)   3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-l-methyl-4-piperidylamin   
350 g 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-methyl-4-plpcri donoxim werden in 2500 ml Äthanol über Raney-Nikkel in einem Autoklaven während 6 Stunden bei 50   atü    und 80  hydriert. Nach dem Erkalten filtriert man vom Katalysator ab, engt das Filtrat auf ein Volumen von 500 ml ein und gibt 760 ml einer 3,53 N   äthanolischen      Chlor vasserstofflösung    zu; der farblose Niederschlag wird nach Abkühlen der Lösung auf   35     abfiltriert.



  Er besteht aus praktisch reinem Dihydrochlorid des cis Isomeren (Racemat) der im Titel genannten Verbindung. Das Dihydrochlorid des entsprechenden trans Isomeren verbleibt im Filtrat und kristallisiert dann ebenfalls.



   cis-Isomeres:
Dihydrochlorid: Smp.   321     (Zers.) nach Kristallisation aus 80 migem Athanol. Freie Base: Sdp.   135 /    0,04 Torr, Smp. 78-80  (aus Essigester/Petroläther).



   trans-Isomeres:
Dihydrochlorid: Smp.   280     (Zers.) nach Kristallisation aus 90%nigem Äthanol. Freie Base: Sdp. 146/0,09 Torr, Smp. 77-79 .



   f) cis-4-Formylamino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)    1 -methylpiperidin   
27,0 g cis-3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-methyl-4-p peridylamin (Racemat) werden zusammen mit 90 ml Formamid während 4 Stunden unter Stickstoffatmo   sphere    auf   130     erhitzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch   abgekühlt,    mit Wasser verdünnt und 3 mal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschichten werden je 1 mal mit   gesättigter    wässeriger Natrium   chloridlösung    gewaschen, vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

  Das als   gelbgefärbter,    harzartiger Rückstand verbleibende rohe cis-4-Formylamino-3-(3,4-dimethoxypheuyl)-1-methylpipcridin enthält gemäss   Dünnschichtchromatogramm    keine Verunreinigungen und wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.



   Beispiel 2 cis-1,2,3,4,4a,5,610b-Ocinhydre-8,9-dimethoxy
2-methylbenzol[c][1,6]namphihyridin
15,7 g cis-12,3,4,4a, 10b-Hcxahydro-8,9-dimethoxy2-methylhenzol[c][1,6]naphthyridibn (Racemat) werden in 300 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart von 300 mg vorhydriertem Platinoxid bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert, wobei die Wasserstoffaufnahme nach   3t/2    Stunden zum Stillstand kommt (Aufnahme 1480 ml = 98 % d.   Th.).    Man filtriert vom Katalysator ab, engt das Filtrat ein und filtriert den in geringer Menge ausgefallenen Niederschlag ab; hierauf versetzt man das Filtrat mit einer Lösung von 15,0 g Maleinsäure in 30 ml Methanol, lässt kristallisieren und isoliert den Niederschlag durch Filtration.

  Das erhaltene Bishydrogenmaleinat der im Titel genannten Verbindung (als Racemat) wird aus   Methanol/Wasser    umkristallisiert; Smp.   190     (Zers.), Sintern ab   175 .    Smp. des Dihydrochlorids   343     (Zers.),   Dunkelfärbung    und Sintern ab   320     (kristallisiert aus Wasser).



   Beispiel 3    (@)-cis1,2,3,44a,5,6,10b, Octahydro-8,9-       dimethoxy-2-methylbenzo[c][l    ,6]naphthyridin
Man   löst    100,0 g   cis-1,2,3,4,4a,5,6,10b-Octalzydro-      8,9-dimethoxy-2-methylbenzo c]    [1,6]naphthyridin (Racemat) in 900 ml   -2ithanol,    verdlinnt mit 1800 ml Wasser und gibt unter Rühren eine Lösung von 150,0 g   Dibenzoyl-d-weinsäure    in 900 ml Athanol zu. Man erwärmi auf   70     und lässt langsam auf   Raumtemperatur    abkühlen ; anschlissend lässat man während 24 Stunden im   Kühlschrank    stehen und filtriert. Den   Filterrück-    stand wäscht man mit wenig   Sithanol    aus.

  Beim Filterrückstand handelt es sich um das Salz der Dibenzoyl   d-weinsäure    mit der rechtsdrehenden Komponente des   cis-1,2,3,4,4a,5,6,10b-Octahydro-8,9-dimethoxy-2-me-    thylbenzo[c][1,6]naphthyridins, welches mit 1,5 Mol Kristallwasser kristallisiert. Man erhält farblose   Pris-    men vom Smp.   200     (Zers.). Das Salz wird mit über-   schüssigem,    in Wasser   aufgeschlämmtem    Kaliumkarbonat zerlegt, danach wird mit Chloroform extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels verbleibt ein farbloses zähes Produkt, welches im Hochvakuum unter Stickstoffatmosphäre   destilliers wird. Sdp. 164-166 /0,06 Torr, [a]20 - 4361 97  # 5  (c = 1 in Accton).   

 

   16,0 g des Destillates werden in 75 ml 99%igem Athanol gelöst und mit 21,5 ml einer 5,7 N   äthanoli-    schen   Chlorwasserstofflösung    versetzt, worauf spontane Kristallisation erfolgt. Nach 2 Stunden Kühlen. in Eiswasser wird filtriert; man   erhält    einen farblosen Filter     riickstand    vom Smp. 3100 (unscharf. Zers.); 20  [a] 430 +   15,2       +1     (c = 4 in Wasser).



   Der Filterrückstand wird umkristallisiert, indem man ihn in 1 Teil Wasser löst, mit Aktivkohle auf dem Wasserbad während 5 Minuten erwärmt und nach Filtration durch hochgereinigte Diatomeenerde mit 5 Teilen Athanol versetzt.



   Die zuerst anfallenden Kristalle (bei welchen es sich um das Dihydrochlorid der racemischen Base handelt, welches bedeutend schwerer löslich ist, als die entsprechenden Salze der optisch reinen Komponenten) werden durch Filtration abgetrennt. Durch   Zuftigen    von weiterem   Athanol    wird optisch reines (+)-cis-1,2,3,4, 4a, 5,6,10b-Octahydro-8,9-dimethoxy 2 methylbenzo [c] [1,6]naphthyridin-dihydrochlorid ausgefält. Nach 2 Stunden   Ktihlen    in Eiswasser wird filtriert und ge    trocknet. Smp. ca. 320  (Zers.), [α] 20  436 = + 17,3  # 0,3     (c = 4 in Wasser), Drehung der optisch reinen Basc;   [α]    20  436 = + 99    # 3    (c = 1 in Accton).



   Beispiel 4  (-)-cis-1,2,3,4,4a,5,6, 10b-Ocinhydro-8,9 dimethoxy-2-methylbenzol[c][1,6]naphthyridin
Man   lost    100,0 g   cis-1,2,3,4,4a,5,6,10b-Octahy-    dro-8,9-dimethoxy-2-methylbenzo[c][1,6]naphthyridin (Racemat) in 900 ml Athanol,   verdiinnt    mit 1800 ml Wasser und gibt unter Riihren eine   Ldsung    von 150,0 g Dibenzuyl-d-weinsäure in 900 ml Athanol zu. Man erwäurmt auf 70  und lässt langsam auf Kaumtemperatur abkühlen ; auschliessend lässt man während 24 Stnnden im   Kiihlschrank    stehen und filtriert. Den   Filterrii.ck-    stand wäscht man mit wenig Athanol aus.

  Das Filtrat, welches das Salz der Dibenzoyl-d-wcinsäure mit (-)   cis-1,2,3,4,4a,5,6, 10b-Octahydro-8,9-dimethoxy-2-me-    thyibonzo[c][1,6]naphthyridin enthält, wird zur Trockne eingedampft und dann mit überschüssigem, in Wasser aufgeschlämmtem Kaliumkarbonat zerlegt. Man extrahiert mit Chloroform, trocknet iiber Natriumsulfat, verdampft das Lösungstruttel und destilliert den Ein   dampfrickstand    unter Stickstoffatmosphäre im Hochvakuum. Sdp. 158-159 /0,05 Torr;
20  436 - 60  (c   @   1 in Aceton).



   Man   lost    47,0 g des mit dem linksdrehenden Antipoden stark angereicherten Destillats in 450 ml Athanol,   verdiinnt    mit 900 ml Wasser und gibt unter Rühren eine Lösung von 70,0 g Dibenzoyl-1-weinsäure in 450 ml Äthanol zu Man erwärmt auf 70  und lässt langans auf Raumtemperatur   abkiihlen;    anschliessend lässt man während 24 Stunden im   Kiihlschrank    stehen und filtriert. Den   Filterriickstand    wäscht man mit wenig Athanol aus; Smp.   199     (Zers.). Es handelt sich um das Salz der Dibenzoyl-1-wclnsäure mit (-)-=cis-1,2,3,4,4a, 5,6,106-Octahydro-8,9-dimethoxy-2-methylbenzol[c] [1,6]naphthyridin, welches mit 1,5 Mol Kristallwasser kristallisiert.



   Man zerlegt das Salz mit überschüssigem, in Wasser aulgeschlämmtern Kaliumkarbonat und extrahiert mit Chloroform. Nach Trocknen   tiber    Natriumsulfat und Verdampfen des Lösungsmittels wird der Ein   dampfriickstand    im Hochvakuum unter Stickstoffatmo   sphere    destilliert; Sdp. 165 168 /0.07 Torr; farbloses zählfüssiges Produkt, [a]   200,      -980    + 50 (c = 1 in Aceton). 436
29,0 g des Destillates werden in 100 ml 990/oigem Athanol gelöst und mit 40 ml einer 5,7 N äthanolf- schen Chlorwasserstofflösung versetzt, worauf spontane Kristallisation erfolgt. Nach 2 Stunden Kühlen in Eiswasser wird filtriert: man crhält einen farblosen Fil   terriickstand    vom Smp. ca. 3100 (Zers.), [a] 200 
436   - 15,20    +10 (c = 4 in Wasser).

  Der Filterrückstand wird umkristallisiert, indem man ihn in einem Teil Wasser löst, mit etwas Aktivkohle auf dem Wasserbad während 5 Minuten crwärmt und nach erfolgter Filtration durch hochgereinigte Diatomeenerde mit 5 Teilen Athanol versetzt. Die zuerst anfallenden Kristalle (bei welchen es sich um das Dihydrochlorid der racemischen Base handelt, welches bedeutend schwerer läslich ist als die entsprechenden Salze der optisch reinen Komponenten) werden durch Filtration abgetrennt. Durch Zufiigen von weiterem   Athanol    wird optisch reines   (-)-cis-      1,2,3,4,4a,5,6, 10b-Octahydro-8,9-dimethoxy-2-methyl-    benzo[c][1,6] naphthydridin-dihydrochlorid ausgefällt.

 

  Nach 2 Stunden Kählen in Eiswasser wird filtriert und 20  getrocknet. Smp. ca.   320     (Zers.);   [a]423 6=17,3        +0,3     (c = 4 in Wasser). Drehung der optisch reinen    Basor [a]20  436 = - 90  # 3  (c = 1 in Aceton).     
EMI6.1     
  
EMI7.1

Claims (1)

  1. PATENTANSPROCHE
    I. Verfahren zur Herstellung neuer Naphthyridinderivate der Formel I, worin Ri eine niedere Alkylgruppe bedeutet und beide R2 entweder je fir niederes Alkoxy stehen oder aber zusammen eine Methylendioxygruppe bedeuten, und ihrer Säyreadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Formylverbindungen der Formel II, worin Ri und beide R2 obige Bedeutung besitzen, durch Umsetzung mit einem sauren, wasserabspaltenden Kondensationsmittel zu Verbindungen der Formel I cyclisiert und anschliessend gewiinschtenfalls die Endprodukte der Formel I durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säyuren in die entsprechenden Salze tiberfiihrt.
    II. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin Ri eine niedere Alkylgruppe bedeutet und beide R2 entweder je für niederes Alkoxy stehen oder aber zusammen eine Methylendioxygruppe bedeuten, zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia, worin Ri und beide R2 obige Bedeutung besitzen, und ihrer Säu- readditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der Formel I die Doppelbindung in der 5-6-Stellung reduziert und anschliessend gewiinschtenfalls die Endprodukte der Formel Ia durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen S uren in die entsprechenden Salze überführt.
    UNTERANSPROCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als saures, wasserabspaltendes Kondensationsmittel Phosphoroxychlorid, Phosphorpentoxid oder ein Gemisch von Phosphoroxychlorid und Phosphorpentoxid verwendet.
    2. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel katalytisch erregten Wasserstoff verwendet.
    3. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel komplexe Alkalimetallhydride verwendet.
    4. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel nascierenden Wasserstoff verwendet.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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