CH512443A

CH512443A - Verfahren zur Herstellung neuer basisch substituierter Phenylacetonitrile

Info

Publication number: CH512443A
Application number: CH1329167A
Authority: CH
Inventors: Nat Dengel Ferdinand Dr Rer
Original assignee: Knoll Ag
Priority date: 1967-09-22
Filing date: 1967-09-22
Publication date: 1971-09-15
Also published as: CH510642A

Description

Verfahren zur Herstellung neuer basisch substituierter Phenylacetonitrile
Die Schweizer Patente Nrn. 418 346, 484 070 und 501 596 betreffen Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile, welche infolge ihrer pharmakologischen Wirksamkeit wertvolle Arzneimittel darstellen und als Herzsympaticolytica und als Coronardilatatoren Verwendung finden können.

Es wurde nun gefunden, dass auch basisch substituierte tPhenylaceto- nitrile der Formel I
EMI1.1
bzw. deren Salze, in welcher A, B und C Wasserstoffoder Halogenatome, Hydroxyl- oder niedermolekulare Alkoxygruppen, wobei im letzteren Falle zwei benachbarte Gruppen auch gemeinsam eine Methylendioxygruppe bilden können, R und R1 niedermolekulare aliphatische Reste, n die Zahl 3 und m die Zahl 1 oder 2 bedeuten, bei geringer Toxizität gute coronarerweilernde Wirksamkeit besitzen und darum ebenfalls als wertvolle Arzneimittel Verwendung finden können. Von den Phe nylacetonitrilen der eingangs genannten Patente unterscheiden sich die neuen Verbindungen demnach dadurch, dass die beiden Phenylgruppen zusammen mindestens eine und höchstens vier Hydroxylgruppen als Substituenten aufweisen.

Von den Verbindungen der Formel I sind die folgenden bereits bekannt.
EMI1.2

EMI2.1

Die übrigen Verbindungen sind neu.

Das Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man den Phenoläther einer Verbindung der Formel I einer 22ither- spaltung durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse unterwirft.

Zur Herstellung der neuen basisch substituierten Phenylacetonitrile geht man zweckmässig so vor, dass man die entsprechenden Alkoxy-Verbindungen gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels mit starken Mineralsäuren behandelt. Als starke Mineralsäure sind konzentrierte Halogenwasserstoffsäuren wie beispielsweise Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure besonders gut geeignet. Man kann die Ätherspaltung auch mit Chlorsulfonsäure oder konzentrierter Schwefelsäure durchführen. Als Lösungsmittel haben sich Eisessig und Essigsäureanhydrid bewährt. Die Reaktionstemperatur ist in weiten Grenzen variierbar und richtet sich ebenso wie die Reaktionsdauer nach der verwendeten Säure. Meist wird die Reaktion bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.

Im Gegensatz zu Phenoläthern mit rein aliphatischen Alkylgruppen werden Aryl-benzyläther besonders leicht unter milden Reaktionsbedingungen schon durch Salzsäure gespalten. Es ist daher ohne Schwierigkeiten möglich, in basisch substituierten Phenylacetonitrilen der Formel I, die gleichzeitig Benzyloxy- und Alkoxygruppen besitzen, nur die ersteren zu verseifen.

Eine andere Möglichkeit der Verfahrensdurchführung besteht in der Verwendung gebundener Halogenwasserstoffsäuren in Form von Salzen, wie beispielsweise Pyridinhydrochlorid. Dabei verfährt man in der Weise, dass man Reaktionskomponenten gegebenenfalls unter Zusatz eines Lösungsmittels wie Eisessig oder Essigsäureanhydrid bei erhöhter Temperatur zusammenschmilzt.

Man kann die Ätherspaltung auch mit organischen Säurehalogeniden bei Abwesenheit oder in Gegenwart von Katalysatoren durchführen, wobei die Reaktionsfähigkeit in der Reihenfolge Säurechlorid-Säurebromid Säurejodid zunimmt. Als Katalysatoren verwendet man Metall- bzw. Nichtmetallhalogenide. Zinkchlorid, Zinn (IV)-chlorid und Bortrifluorid sind besonders gut geeignet.

Eine weitere Möglichkeit der Ätherspaltung besteht in der Verwendung elektrophiler Metallhalogenide, wie beispielsweise Aluminiumchlorid oder -bromid.

Schliesslich kann man zur Herstellung der neuen Verbindungen in der Weise vorgehen, dass man Lösungen von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen mindestens einer der Substituenten A, B oder C eine Benzyloxygruppe bedeutet, in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren der Hydrierung unterwirft. Als Hydrierungskatalysator ist fein verteiltes Palladium besonders gut geeignet, man kann auch dessen Salze oder Oxyde einsetzen. Als Lösungsmittel haben sich Eisessig oder Alkohole wie beispielsweise Methanol oder Athanol besonders gut bewährt, aber auch Essigsäureäthylester, Cyclohexan oder Benzol sind verwendbar. Die Wahl des Lösungsmittels ist in weiten Grenzen variierbar. Unter den genannten Reaktionsbedingungen erfolgt die Hydrogenolyse bereits bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck, sie ist aber auch bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck durchführbar.

Da Alkoxygruppen durch Wasserstoff nicht verändert werden, ist es auch auf diese Weise möglich, basisch substituierte Phenyl acetomtnle darzustellen, die neben freien Hydroxylgruppen Alkoxygruppen enthalten.

Die verfahrensgemäss erhaltenen Verbindungen wurden pharmakologisch mit ss-Oxyäthyltheophyllin und Dipyridamol verglichen. Die beiden letztgenannten Verbindungen werden als Arzneimittel in der Herztherapie verwendet. Zur pharmakologischen Prüfung der genannten Verbindungen wurden nachstehende Versuche durchgeführt, deren Ergebnisse in Tabelle 1 zusammengestellt sind.

a) Bestimmung der akuten Toxizität nach Litchfield und Wilooxon an Albinomäusen nach intravenöser Applikation [J. Pharmacol. exp. Therapeut., 96, 99 (1949)1.

b) Bestimmung der coronardilatierenden Wirkung am isolierten Meerschweinchenherzen.

Die Wirkung der verschiedenen Verbindungen auf die Coronargefässe wurde mit der Methode von H. Ryser u. W. Wilbrandt [Arch. int. Pharmacodyn 96, 131 (1953)] gemessen.

In Spalte II der Tabelle ist diejenige Dosis angegeben, deren Produkt aus Wirkungsintensität und Wirkungsdauer den Wert von 100 ergab.

In Spalte III der Tabelle ist unabhängig von der Wirkungsintensität die Wirkungsdauer aufgeführt, die bei Arzneimitteln von besonderer Bedeutung sein kann.

c) Bestimmung der Blutdruckwirkung am narkotisierten Hund mit der Quecksilber-Manometer Methode.

Der Blutdruck wurde in Abhängigkeit von der Dosis an mindestens 3 Tieren gemessen. Aus den so erhaltenen Dosiswirkungskurven wurde diejenige mittlere Dosis bestimmt, die zu einer 5 % igen Blutdrucksenkung führte. Die Ergebnisse sind in Spalte IV der Tabelle zusammengestellt.

d) Therapeutischer Index
Spalte V der Tabelle zeigt den therapeutischen Index als Quotient der EDiooCoronarwirkung und akuten Toxizität.

Substanzschliissel
1: a-Isopropyl-a-{[N-methyl-N-(ss-3,4-dihydroxy- phenyläthyl)]-&gamma;-aminopropyl}-3,4-dihydroxyphenyl- acetonitril 2: a-Isopropyl-a-t [N-methyl-N-3 -hydroxy- 4-methoxybenzyl)-y-aminopropyl] -3 ,4-dimethoxy phenylacetonitril 3: a-Isopropyl-a-4 [N-methyl-N- (ss-3 -hydroxy- 4-methoxy-phenyläthyl)]-y-aminopropyl}
3 ,4-dihydroxyphenylacetonitril 4:

Dipyridanol 5. ss-Oxyäthyltheophyllin
Tabelle I Substanz Akute Toxizität Coronarwirksamkeit am Langendorff- Blutdrucksenkung Therapeutischer Index der
Nr. LD50 i.v. Herzen des Meerschweinchens 50% Coronarwirksamkeit
Albinomaus ED1oo Maximale Wirkungsdauer Hund (1:11) mg/kg ztg mm mg/kg
I I III IV V
1 110 13 12 0,007 8,5
2 50 40 29 3,0 1,3
3 57 5,0 20 1,5 11,4
4 150 7 8 2,5 21,4
5 400 25 000 5,5 125 0,016
Der verfahrensmässige Teil der Erfindung wird nach- stehend anhand von Ausführungsbeispielen beschrieben (Schmelzpunktangaben korrigierte Werte).

Beispiel 1 ,,!-Isopropyl-a-{[N-methyl-N-(ss-3-hydroxy-4-methoxy- phenyläthyl]-&gamma;-aminopropyl}-3,4-dimethoxy- phenylacetonitril
1. 70 g (0,135 Mol) u-lsopropyl-f-[N-(/S-3-benzyl- oxy-4-methoxyphenyläthyl)-y-aminopropyl]- 3,4- dimeth- oxyphenylacetonitril-Base erhalten nach Patent Nummer 501 596 werden in 600 ml Eisessig gelöst und in Gegenwart von 4 g vorhydriertem Palladium-Mohr mit Wasserstoff geschüttelt. Nach 16 Stunden ist die berechnete Wasserstoffmenge aufgenommen. Anschliessend wird der Katalysator abgetrennt, das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst. Nach Ansäuern mit Salzsäure, einmaligem Ausschütteln mit Benzol, versetzt man die Reaktionsmischung mit verdünntem Ammoniakwasser bis zur alkalischen Reaktion und extrahiert die Base mit Chloroform.

Nach Abdestillieren des Lösungsmittels aus den vereinigten organischen Extrakten erhält man 59 g &alpha;-Isopropyl-&alpha;-[N-(ss-3-hydrox-4-methoxyphenyl- äthyl)-y-aminopropyl]-3 -3,4-dimethoxyphenyl- acetonitril.

Kp.o,ool 2202400 C, n2D 1,5642.

Bioxalat F 168-1690 C (Athanol).

2. 4,3 g (0,01 Mol) der nach 1 erhaltenen Base werden in 50 ml Athanol gelöst und mit 0,73 g (1,6 X 0,01 Mol) Ameisensäure versetzt. Man fügt 0,85 g 35 gewichtsprozentige Formalinlösung (0,01 Mol) hinzu, lässt 12 Stunden bei 200 C stehen und erhitzt noch 2 Stunden zum Sieden. Anschliessend wird die Reaktionslösung mit Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt, mit Ather extrahiert und die Base als Pikrat isoliert. F. 1540 C.

Beispiel 2 rr-Isopropyl-a { [N-methyl-N-(ss-3-hydroxy-4-methoxy- phenyläthyl)]-y-aminopropyl}-3 ,4,dimethoxy phenylacetonitril
40 g (0,077 Mol) a-Isopropyl-a-{[N-methyl-N-(ss-3- benzyloxy-4-methoxy-phenyläthyl)]-y-aminopropyl} -3,4- dimethoxyphenylacetonitril-hydrochlorid, erhalten nach Patent Nr. 501 596, werden in die freie Base übergeführt, diese wird in 200 cm5 Eisessig gelöst und in Gegenwart von 1 g vorhydriertem Palladium-Mohr mit Wasserstoff geschüttelt. Innerhalb von 12 Stunden ist die theoretische Menge (1700 cm5) Wasserstoff aufgenommen und die Hydrierung beendet. Der Katalysator wird abgetrennt, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit 500 cm3 Wasser versetzt.

Die Lösung wird mit Salzsäure angesäuert, mit Benzol geschüttelt, mit verdünntem Ammoniak bis zur alkalischen Reaktion versetzt und anschliessend die Base mit einer Mischung aus Benzol und Chloroform extrahiert. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 268 g (88 % der Theorie) Ö1 Kp.o ool 2202300 C, n2D 1,5558; Pikrat F 154-1550 C (Äthanol).

Die Abspaltung der Benzylgruppe lässt sich auch durch Eintropfen der konzentrierten alkoholischen Lösung der Benzyloxybase in siedende 20%ige wässrige Salzsäure und laufendes Abdestillieren des entstandenen Benzylchlorids bewirken.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung neuer basisch substituierter Phenylacetonitrile der Formel EMI4.1 bzw. deren Salze, in denen A, B und C Wasserstoffoder Halogenatome, Hydroxyl- oder niedermolekulare Alkoxygruppen, wobei im letzteren Falle zwei benachbarte Gruppen auch gemeinsam eine Methylendioxygruppe bilden können, R und R1 niedermolekulare aliphatische Reste, n die Zahl 3, m die Zahl 1 oder 2 bedeuten und wobei die beiden Phenylgruppen zusammen mindestens eine und höchstens vier Hydroxylgruppen als Substituenten aufweisen, dadurch gekennzeichnet, dass man den Phenoläther einer Verbindung der Formel I einer Ätherspaltung durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse unterwirft.

UNTER ANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man den Phenoläther mit einer starken Mineralsäure spaltet.

2..Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Phenoläther, bei dem mindestens einer der Substituenten A, B und C eine Benzyloxygruppe bedeutet, mit Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren entbenzyliert.