CH512459A - Verfahren zur Herstellung neuer Cyclopentenoperhydrophenanthren-Antibiotika - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer Cyclopentenoperhydrophenanthren-Antibiotika

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CH512459A
CH512459A CH1348167A CH1348167A CH512459A CH 512459 A CH512459 A CH 512459A CH 1348167 A CH1348167 A CH 1348167A CH 1348167 A CH1348167 A CH 1348167A CH 512459 A CH512459 A CH 512459A
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CH
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acid
hydroxy
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fusidadien
transform
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CH1348167A
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Ole Godtfredsen Wagn
Daehne Welf Von
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Leo Pharm Prod Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer Cyclopentenoperhydrophenanthren-Antibiotika
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Cyclopentenoperhydrophenanthren Antibiotika. Diese Verbindungen weisen einen Cyclopentenoperhydrophenanthrenkern auf und können als Antibiotika verwendet werden. Sie stellen Derivate der   13(17)    -Fusiden-21-säure dar.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen weisen die folgende Formel auf, in welcher die Stereochemie bei C-20 bis jetzt noch nicht genau feststeht:
EMI1.1     
 worin X und Y jeweils =C=O oder
EMI1.2     
 bedeuten, in welcher Gruppe R die   z-    oder   ss-Hydroxylgruppe    oder eine gegebenenfalls mit einer Carboxyl-, einer primären, sekundären oder tertiären Aminogruppe substituierte   oc-    oder   p-Acyloxygruppe    mit nicht mehr als 4 C-Atomen in der Kohlenstoffkette ist, und R1 die Hydroxylgruppe oder eine gegebenenfalls mit einer Carboxyl-, einer primären, sekundären oder tertiären Aminogruppe substituierte Alkoxygruppe mit nicht mehr als 4 C-Atomen im Alkylrest ist.

  Man kann ebenfalls die Salze der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen mit nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säuren und Basen herstellen. In allen Formeln, die in dieser Beschreibung angegeben sind, befinden sich die   CH,-Gruppen    an den Kohlenstoffatomen 4 und 8 in   a-Stdlung.   



   Die genannten Verbindungen können von einem bekannten Steroid-Antibiotikum, nämlich Fusidinsäure, abgeleitet werden, unterscheiden sich aber von dieser sowohl hinsichtlich der Struktur als auch hinsichtlich der Aktivität. Beispielsweise haben Versuche gezeigt, dass zwischen den nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen und Fusidinsäure keine Resistenzbeziehung besteht, was äusserst bemerkenswert ist.



   Fusidinsäure, die früher als Antibiotikum ZN-6 bezeichnet wurde, und ihre Herstellung sind in der britischen Patentschrift 930 786 beschrieben, in der auch das antibakterielle Spektrum von Fusidinsäure angegeben ist.



  Fusidinsäure wird vorzugsweise für die Behandlung von Staphylokokkeninfektionen, wie Furunkulose, verwendet und es ist für sie unter anderem kennzeichnend, dass zwischen ihr und den bisher bekannten Antibiotika, deren Wirkung versagt, wenn die Infektion durch pathogene Mikroorganismen verursacht ist, die eine Resistenz gegen die häufig verwendeten, bekannten Antibiotika erlangt haben, keine Resistenzbeziehung besteht.



   Es ist zwar möglich, im Laboratorium Stämme von Staphylokokken zu gewinnen, die gegen Fusidinsäure resistent sind, doch sind solche Stämme in der Praxis noch immer sehr selten zu beobachten; bei der weitverbreiteten und steigenden Verwendung von Fusidinsäure muss aber natürlich beachtet werden, dass die Fähigkeit des Erlangens einer Resistenz ein Faktor ist, der berücksichtigt werden muss.



   Als Beispiel für ein weiteres Steroid-Antibiotikum, das von Fusidinsäure abgeleitet ist, kann   24,25-Dihydro-    fusidinsäure erwähnt werden, die, ebenso wie ihre Herstellung, in der britischen Patentschrift 963 499 beschrieben ist.  



   In Dihydrofusidinsäure ist die isolierte Doppelbindung von Fusidinsäure hydriert, und dadurch ergeben sich eine grössere chemische Stabilität und Änderungen in toxikologischer und mikrobiologischer Hinsicht. Es ist jedoch vor allem festgestellt worden, dass zwischen Fusidinsäure und Dihydrofusidinsäure eine Resistenzbeziehung besteht, und dies zeigt eine verhältnismässig enge Analogie im Wirkungsmechanismus dieser Verbindungen im Gegensatz zu dem, was bei den nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Fall ist, an.



   Dieser zuletzt erwähnte interessante Tatbestand ergibt sich mit grösserer Klarheit aus der folgenden Tabelle I, in der die Aktivität der Verbindung   3α 11α-Dihydroxy-      -#1@(17).2@(22)-fusidadien-21-säure,    die im folgenden als A bezeichnet ist, und der Verbindung   3α 11α-Dihydroxy-      -#18(17)-fusiden-21-säure,    die als B bezeichnet ist, mit der Aktivität von Fusidinsäure, im folgenden als F bezeichnet, gegen eine Anzahl von Mikroorganismen verglichen ist. Die Aktivität ist in Form der Menge des in Frage stehenden Antibiotikums in mg/l ausgedrückt, die eine   ziege    Hemmung des in Frage stehenden Organismus bewirkt   (IC5..).   



  säure in Fällen bestimmt, in welchen die Infektionskrankheit durch Mikroorganismen hervorgerufen ist, die eine Resistenz gegen diese Antibiotika erlangt haben, sondern sie sind auch für eine Verwendung in Form von kombinierten Präparaten bestimmt, die Fusidinsäure oder 24,25 Dihydrofusidinsäure oder andere Antibiotika und eine oder mehrere erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen enthalten.



   Wenn R1 in Verbindungen der Formel II eine Hydroxylgruppe bedeutet, dann sind die Verbindungen schwache Säuren, die als solche für pharmazeutische Zwecke verwendet werden können, jedoch vorzugsweise in Form ihrer Salze mit nicht-toxischen, pharmazeutischen Basen eingesetzt werden.



   In Hinblick auf die Form der Anwendung, eine geeignete Resorbierbarkeit und Verteilung in dem Organismus sowie ähnliche Faktoren können Amino- oder Carboxylgruppen als Substituenten in Alkoholen, mit welchen die Carboxylgruppe bei   C2    verestert sein kann, oder in Säuren, mit welchen die Hydroxylgruppen bei Ca und C11 verestert sein können, vorhanden sein.

  Von solchen Derivaten, die verhältnismässig starke Carboxyl
TABELLE I
F A B Corynebacterium   diphtheriae gravis    0,01 1,2 1,2 Corynebacterium xerosis 0,006 1,2 1,2 Sarcina lutea 0,2 1,6 1,6 Bacillus subtilis 0,3 0,4 0,6 Staph. aureus    < Fusidinsäure    - sensitiver Stamm) 0,05 1,6 1,6 Staph. aureus (Fusidinsäure - resistenter Stamm) 190 1,6 1,6   Streptococcus    faecalis 5 1,6 Streptococcus pyogenes 2 20   Dip'ocsccuspileui.loniae,T;

  ;tpe    1 2 50   Dipl@coceus    pneumoniae, Type 3 10 80   Neissena    gonorrhocae 1,6  >  100 Haemophilus influenzae 50  >  100 Bordetella pertussis 0,1  >  100
Weitere mikrobiologische Untersuchungen haben ferner auch noch andere Unterschiede hinsichtlich des Wir   kunj,smechanismus    der Verbindungen gezeigt, beispielsweise, dass die Verbindungen A und B im wesentlichen eine bakterizide Wirkung haben, die, wie wohlbekannt ist, eine besonders vorteilhafte Eigenschaft eines Antibio   tikums    darstellt, wogegen Fusidinsäure und viele andere bekannte Antibiotika, wie die Tetracycline, in erster Linie bakteriostatisch wirkende Verbindungen sind. Es ist ferner festgestellt worden, dass die Wirkung der Verbindungen im Gegensatz zu vielen Antibiotika von der Grösse des Impfsubstrats unabhängig ist.

 

   Die nach dem   erflndungsgemässen    Verfahren erhaltenen Verbindungen sind nicht bloss für ein Verwendung als Ersatz für Fusidinsäure oder 24,25-Dihydrofusidinoder Aminogruppen enthalten, ist es möglich, mit Hilfe von Basen bzw. Säuren Salze mit in pharmazeutischer und pharmakologischer Hinsicht vorteilhaften Eigenschaften zu erhalten.  



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI3.1     
 worin die zwei Sterne eine   C2t-C25-Cisform    anzeigen, zu einer Verbindung der Formel
EMI3.2     
 in der Transform insomerisiert und diese anschliessend hydriert.



   In den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann die an C2n gebundene freie Carboxylsäuregruppe anschliessend verestert werden oder, wenn diese Gruppe in der Esterform vorliegt, kann man sie verseifen.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel II, die in 3- und/oder   11-Stellung a-    oder p-Hydroxygruppen aufweisen, können dazu verwendet werden, um Verbindungen mit Hydroxylgruppen in 3- und/ oder   ll-Stellung    herzustellen, aber mit entgegengesetzter Konfiguration der Hydroxylgruppen. Diese Verwendung ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine oder beide Hydroxylgruppen in 3- und/oder   ll-Stellung    zu Ketogruppen oxydiert und diese anschliessend zu Hydroxylgruppen in 3- und/oder   ll-Stellung    reduziert, wobei man, ausgehend   vonla-Hydroxylgruppen,    diese in p-Hydroxylgruppen und ausgehend von   p-Hydroxylgruppen,    diese in   a-Hydroxylgruppen    überführt.



   Eine oder beide der Hydroxylgruppen in 3- und 11 Stellung kann bzw. können acyliert werden, oder, wenn sie bereits acyliert ist bzw. sind, verseift werden.



   Die Isomerisierung kann mit Hilfe verschiedener, an sich bekannter Reaktionen bewirkt werden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird jedoch als Ausgangsmaterial vor allem eine Verbindung verwendet, in der die Carboxylsäuregruppe, die an C20 gebunden ist, verestert ist, wodurch die Isomerisation leicht erfolgt, wenn der Ester alkalischen Bedingungen ausgesetzt wird.



   Die Umsetzung kann in verdünnten Lösungen, zum Beispiel durch Lösen des Ausgangsstoffes in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, oder einer Mischung von Lösungsmitteln, wie Aceton/Wasser, wobei eine geeignete Base, wie Natriumhydroxyd, od. eine schwächere Base, wie Ammoniak, oder eine organische Base zugesetzt ist, durchgeführt werden, worauf die Reaktionsmischung bei einer geeigneten Temperatur zumindest so lange stehengelassen wird bis die Isomerisation bewirkt ist.



   Wenn auch die Isomerisation ziemlich rasch erfolgen kann, kann es doch in bestimmten Fällen zweckmässig sein, die Umsetzung beträchtlich länger durchzuführen, und zwar aus dem Grunde, weil gleichzeitig eine Verseifung der Estergruppe in mehr oder weniger starkem Umfang erfolgen kann; daher kann es wünschenswert sein, die Verseifung vollständig durchzuführen, um ein wohl definiertes Reaktionsprodukt zu erhalten.



   Die Addition von Wasserstoff an die   C20(22'-Doppel-    bindung erfolgt in Form einer Hydrierung vorzugsweise in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators wie Pt, Pd oder Ru oder eines modifizierten Edelmetallkatalysators: ferner ist auch Raney-Nickel als Katalysator geeignet.



   Ebenfalls können vorhandene Ketogruppen in 3- und/ oder 11-Stellung direkt zu einer Hydroxylgruppe bzw. zu Hydroxylgruppen in   y,-    oder   ss-Stellung    reduziert werden, gewünschtenfalls selektiv, indem eine der Ketogruppen vorübergehend geschützt wird.



   Diese Verfahrensschritte sind im einzelnen in der britischen Patentschrift   992276    beschrieben.



   Die Veresterung einer freien Carboxylgruppe an   C26    und die Acylierung einer Hydroxylgruppe oder von Hydroxylgruppen in 3- und/oder 11-Stellung kann in willkürlicher Reihenfolge und auf an sich bekannte Weise erfolgen.



   Die Ausgangsverbindungen der Formel III sind 3und   1 1-substituierte      A13'l7) 20(22)-Fusidadien-21-säuren    in der C21-C23-Cisform, die in der Regel aus   24,25-Diliydro-    fusidinsäure und gewissen Derivaten derselben erhalten werden. Diese Verbindungen haben die Formel
EMI3.3     
  in der X. Y und R die oben angeführte Bedeutung besitzen.



   Durch Erhitzen einer Verbindung der Formel IV oder eines Salzes einer solchen Verbindung wird in der Regel unter Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel III Essigsäure abgespaltet.



   Das Erhitzen kann in Gegenwart eines Mediums mit einem hohen Siedepunkt, vorzugsweise eines polaren Mediums, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder   Kollidin,    durchgeführt werden und ferner ist festgestellt worden, dass vor allem die Abspaltung von Essigsäure durch die Gegenwart von Lithiumchlorid erleichtert wird.



   Die Herstellung von 24,25-Dihydrofusidinsäure und deren Derivaten der Formel IV ist in den britischen Patentschriften 963 499 und 992 276 beschrieben.



   Die Ausgangsstoffe der Formel III können zweck- mässig durch die im folgenden angeführten Verfahrensweisen erhalten werden.



   Präparat I Herstellung der C21-C23-Cisform von   3&alpha;,11&alpha;-Dihydroxy-      #12(17),20(22)-fusidadien-21-säure:   
Eine Mischung des Natriumsalzes von 24,25-Dihydrofusidinsäure (44 g). Lithiumchlorid (88 g) und wasserfreiem Dimethylformamid (380 ml) wurde   21/2    Stunden lang auf eine Temperatur von 135 bis   1400 C    erhitzt.



  Nach dem Abkühlen wurde die Mischung in Wasser (etwa 1 Liter) gegossen und dann wurde der dabei ge bildete amorphe Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der Niederschlag wurde dann in 250 ml Äther gelöst und die ätherische Lösung heftig mit 50 ml 2n-NaOH geschüttelt. Der auf diese Weise erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser und Aceton und anschliessend mit Äther gewaschen. Es wurden 22 g des kristallinen Natriumsalzes von   3&alpha;,11&alpha;-Dihy-       droxy-#1@(17),20(22)-fusidadien-21-säure (C21-C23-Cisform)    erhalten.



   Die entsprechende Säure wurde durch Neutralisieren einer Methanollösung des Natriumsalzes und anschliessendes Ausfällen aus Wasser gewonnen. Diese Säure zeigte nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Wasser einen Fp. 181 bis 182  C.   [&alpha;]D20    -90 ,   #max    (Äthylalkohol) =   209      m      (±    12 600) und 252   m    (E 7750).



   Der entsprechende Methylester wurde durch Umsetzung einer   ätherischen    Lösung der Säure mit Diazomethan   erh.llten.    Fp. 129 bis 1300 C,   [&alpha;]D20      -770.      #max    (Äthylalkohol) = 209   m (#    13 200) und 252 m    (#    6600).



   Präparat   2    Herstellung der C21-C23-Cisform von   3-Keto,11&alpha;-hydroxy-       -#13(17)-20(22)-fusidadien-21-säure:   
Eine Mischung der bekannten 3-Keto-24,25-dihydrofusidinsäure (20 g). Lithiumchlorid (40 g) und wasserfreiem Dimethylformamid (200 ml) wurde   114    Stunden lang unter Rühren auf 135 bis 1400 C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf etwa 1000 C wurde die Mischung in 1 Liter Wasser gegossen und der dabei gebildete amorphe Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der Nie   derschlag    wurde dann in 200 ml Äther gelöst und die sauren Verbindungen der Reaktionsmischung wurden mit n-NaOH (2 X 60 ml) extrahiert.

  Die vereinigten basischen Auszüge wurden mit 4n-Salzsäure angesäuert, der gebildete ölige Niederschlag wurde mit Äther (2 X
100 ml) extrahiert und der Ätherauszug mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der sich ergebende Rückstand (16 g) wurde auf einer Säule von Silikagel (320 g) chromatographiert. Die Säule wurde mit Methylenchlorid, das steigende Mengen von Methanol enthielt, eluiert. Die Fraktionen, die entsprechend der Dünnschichtchromatographie die gewünschte Verbindung enthielten, wurden vereinigt und eingeengt, wobei 4 g eines amorphen Rückstandes erhalten wurden.

  Durch neuerliches Chromatographieren dieses Rückstandes auf Silikagel auf die beschriebene Weise wurde reine   3-Keto,11&alpha;-hydroxy-#13(17),20(22)-fu-    sidadien-21-säure   (C21-C23-Cisform),      #max    (Äthylalkohol)  = 207   m  (@    11 200), erhalten. Der entsprechende Methylester wurde durch Umsetzung einer Ätherlösung der Säure mit Diazomethan in Form eines viskosen Öles,    #max (Äthylalkohol)    = 207 mu   (±    12200) und   252 mm    (E 6200), gewonnen.



   Das erfindungsgemässe Verfahren wird anhand der folgenden Beispiele, aus welchen die Einzelheiten der Ausführungsformen zu ersehen sind, die aber in keiner Weise einschränkend aufzufassen sind, näher erläutert.



   Beispiel I   
3&alpha;11&alpha;-Dihydroxy-#13(17),20(22)-fusidadien-21-säure  (COI -C ,-Transform)   
4 Gramm des Methylesters von   3,1 la-Dihydroxy-       -#13(17),20(22)-fusidadien-21-säure    (C21-C23-Cisform) wurden in 40 ml   5 0igem    methanolischem Kaliumhydroxyd gelöst. Die Lösung wurde 4 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt und die erhaltene Mischung nach Kühlen in 200 ml Eiswasser gegossen. Nach Extrahieren mit Äther wurde die Lösung mit   4n-Salzsäure    angesäuert und mit Äther ausgeschüttelt. Der Ätherauszug wurde mit Wasser so lange gewaschen, bis das Waschwasser neutral war, und hierauf wurde der Auszug getrocknet und im Vakuum eingeengt.

  Der Rückstand (2,8 g) wurde aus Äther umkristallisiert, wobei die Verbindung in einer Ausbeute von 1,8 g mit Fp. 188 bis 1900 C erhalten wurde. Durch Umkristallisieren aus Äther konnte der Fp. auf 192 bis 1940 C erhöht werden;   [D2      820,      #max    (Äthylalkohol) 209   mtL      (±    18 800).



  Analyse für C29H46O4:
Berechnet: C 75,94 H 10,11
Gefunden: C 75,71 H 10,03
Beispiel 2    3&alpha;,11&alpha;-Dihydroxy-#13(17)-fusiden-21-säure   
400 mg   3&alpha;,11&alpha;-Dihydroxy-#13(17),20(22)-fusidadien-21-    -säure   (C21-C22-Transform),    die auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise hergestellt worden waren, wurden in
16 ml Äthanol gelöst und mit   10%    Pd/CaCO3 (200 mg) bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur hydriert.

 

  Nach Aufnahme von 40 ml Wasserstoff kam die Hydrierung zum Stillstand. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand kristallisierte aus Methanol/Acetonitril und ergab farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 173 - 174 C   [&alpha;]D20 -184 , #max    $Äthylalkohol) 204 m    (±    8100).



  Analyse für   C'5H45O4:   
Berechnet: C 75,60 H 10,50
Gefunden: C 75,30 H 10,25  
Beispiel 3    3&alpha;-Acetoxy,11&alpha;-hydroxy-#13(17),20(22)-fusidadien-21-säure     (C21-C23-Transform)
Einer Lösung von   3&alpha;,11&alpha;-Dihydroxy-#13(17),20(22)-fu-    sidadien-21-säure in der   C21-C23-Transform    (2 g) in trokkenem Pyridin (8 ml) wurde Essigsäureanhydrid (2 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen und dann in Eiswasser gegossen; der auf diese Weise gebildete Niederschlag wurde mit Äther extrahiert. Der Ätherauszug wurde mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene amorphe Rückstand (2 g) wurde aus Acetonitril kristallisiert und ergab 1,4 g der gewünschten Verbindung (Fp. 123 bis 1240 C).

  Durch Umkristallisieren aus Äther/Acetonitril stieg der Fp. auf 125 bis 126  C,   [&alpha;]D20      -660,      )smax    (Äthylalkohol) =   209  (#    19 250).



   Die Bestimmung der IC50 dieser Verbindung gegen über Staph. aureus ergab 1,6   ,ug/ml.   



   Beispiel 4    3&alpha;-Acetoxy,11&alpha;-hydroxy-#13(17)-fusiden-21-säure   
Eine Lösung von   3&alpha;-Acetoxy,11      &alpha;-hydroxy-      -#13(17),20(22)-fusidadien-21-säure    in der   C2l-C23-Trans-    form (0,4 g) in Äthanol (20 ml) wurde unter Verwendung von 10% Pd/CaCO3 (100 mg) bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur hydriert. Nach Aufnahme von 44 ml Wasserstoff kam die Hydrierung zum Stillstand und der Katalysator wurde durch Filtrieren abgetrennt.



  Beim Einengen des Filtrates im Vakuum wurden 0,4 g der gewünschten Verbindung als farbloser, amorpher Rückstand   erhalten; [&alpha;]D20    -149 ,   #max    (Äthylalkohol)  = 204   my,      (#   7250).



   Die IC,o dieser Verbindung gegenüber Staph. aureus betrug   1,6 g/ml.   



   Beispiel 5    3-Keto,11&alpha;-hydroxy-#13(17),20(22)-fusidadien-21-säure     (C21-C23-Transform)
1,38 g des Methylesters von 3-Keto,lla-hydroxy   -#13(17),20(22)-fusidadien-21-säure    (C21-C23-Cisform) wurden in 20 ml 5%igem methanolischem Kaliumhydroxyd gelöst und die Lösung wurde 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung in Wasser gegossen, mit Äther extrahiert, und die   wässe-    rige Schicht mit 4n-Salzsäure angesäuert. Der dabei gebildete Niederschlag wurde mit Äther extrahiert, der Auszug mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand (1,20 g) wurde auf Silikagel (48 g) chromatographiert. Die Fraktionen, die ent sprechend der Dünnschichtchromatographie die gewünschte Verbindung enthielt, wurden vereinigt und eingeengt.

  Dabei wurden 0,58 g amorphes Material erhal ten;   )umax    (Äthylalkohol) = 208 m  (E 16 200).



   Die IC50 dieser Verbindung gegenüber Staph. aureus betrug 5   llg/ml.   



   Beispiel 6   
3-Keto,11&alpha;-hydroxy-#13(17)-fusiden-21-säure
Eine Lösung von 3-Keto,11&alpha;-hydroxy-#13(17),20(22).   



   -fusidadien-21-säure in der   C21-C28-Cisform    (0,56 g) in  Äthanol (20 ml) wurde mit 10%   Pd/CaCO3    (0,28 g) bei
Atmosphärendruck und Raumtemperatur hydriert. Die
Hydrierung kam nach Aufnahme von 62 ml Wasserstoff zum Stillstand. Der Katalysator wurde abfiltriert und das
Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei die gewünschte Verbindung als farbloser amorpher Rückstand erhalten wurde;   i.max    (Äthylalkohol) = 204 m    (s    7000).



   Die IC50 dieser Verbindung gegenüber Staph.aureus betrug 5  g/ml.



   Beispiel 7   
3ss,11&alpha;-Dihydroxy-#13(17),20(22)-fusidadien-21-säure  (C21-C2@-Transform)   
Einer Lösung von   3-Keto,11&alpha;-hydroxy-#13(17),20(22)¯    -fusidadien-21-säure (0,30 g) in der   C21-C25-Transform    in
10 ml Methanol wurden unter Rühren 0,30 g Natrium borhydrid in kleinen Portionen im Verlauf von 10 min zugesetzt. Während des Zusatzes wurde die Temperatur durch Kühlen mit Eiswasser auf unter 50 C gehalten.



   Nach 30 min langem Stehenlassen wurde die Mischung mit Essigsäure neutralisiert, in Wasser gegossen und der erhaltene Niederschlag mit Äther extrahiert. Der Auszug wurde sorgfältig mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Die gewünschte
Verbindung wurde in Form einer amorphen Substanz in einer Menge von 0,26 g erhalten;   man    (Äthylalkohol)    = 208 m  (#    16 500).



   Die   ICso    dieser Verbindung gegenüber Staph. aureus betrug 5   llg/ml.   



   Beispiel 8   
Diäthylaminoathylester von 3a,lla-Dihydroxy-L'9''r,- jusiden-21 -säure   
Eine Mischung des Kaliumsalzes von   3&alpha;,11&alpha;-Dihy-       droxy-A13(l7)-fusiden-21-säure    (250 mg) und 0,75 ml Di  äthylaminoäthylchlorid wurde 16 Stunden lang in einer
Mischung von 10 ml Aceton und 0,1 ml Wasser unter
Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde das bei der
Umsetzung gebildete Kaliumchlorid abfiltriert und dem
Filtrat ein Überschuss an 4n-äthanolischem Chlorwasser stoff zugesetzt. Das kristalline Hydrochlorid der ge wünschten Verbindung, das ausfiel, wurde abfiltriert, mit
Aceton gewaschen und getrocknet, wobei 250 mg der
Verbindung mit einem Fp. 237,5 bis 238,50 C erhalten wurden. Durch Umkristallisieren aus abs. Äthylalkohol stieg der Fp. auf 239,5 bis 2400 C.

 

   Die Bestimmung der   ICso    dieser Verbindung gegen  über Staph. aureus ergab 1,6  g/ml.



   PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung neuer Cyclopentenoper hydrophenanthren-Antibiotika der Formel
EMI5.1     
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

  1. **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. Beispiel 3 3&alpha;-Acetoxy,11&alpha;-hydroxy-#13(17),20(22)-fusidadien-21-säure (C21-C23-Transform) Einer Lösung von 3&alpha;,11&alpha;-Dihydroxy-#13(17),20(22)-fu- sidadien-21-säure in der C21-C23-Transform (2 g) in trokkenem Pyridin (8 ml) wurde Essigsäureanhydrid (2 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen und dann in Eiswasser gegossen; der auf diese Weise gebildete Niederschlag wurde mit Äther extrahiert. Der Ätherauszug wurde mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene amorphe Rückstand (2 g) wurde aus Acetonitril kristallisiert und ergab 1,4 g der gewünschten Verbindung (Fp. 123 bis 1240 C).
    Durch Umkristallisieren aus Äther/Acetonitril stieg der Fp. auf 125 bis 126 C, [&alpha;]D20 -660, )smax (Äthylalkohol) = 209 (# 19 250).
    Die Bestimmung der IC50 dieser Verbindung gegen über Staph. aureus ergab 1,6 ,ug/ml.
    Beispiel 4 3&alpha;-Acetoxy,11&alpha;-hydroxy-#13(17)-fusiden-21-säure Eine Lösung von 3&alpha;-Acetoxy,11 &alpha;-hydroxy- -#13(17),20(22)-fusidadien-21-säure in der C2l-C23-Trans- form (0,4 g) in Äthanol (20 ml) wurde unter Verwendung von 10% Pd/CaCO3 (100 mg) bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur hydriert. Nach Aufnahme von 44 ml Wasserstoff kam die Hydrierung zum Stillstand und der Katalysator wurde durch Filtrieren abgetrennt.
    Beim Einengen des Filtrates im Vakuum wurden 0,4 g der gewünschten Verbindung als farbloser, amorpher Rückstand erhalten; [&alpha;]D20 -149 , #max (Äthylalkohol) = 204 my, (# 7250).
    Die IC,o dieser Verbindung gegenüber Staph. aureus betrug 1,6 g/ml.
    Beispiel 5 3-Keto,11&alpha;-hydroxy-#13(17),20(22)-fusidadien-21-säure (C21-C23-Transform) 1,38 g des Methylesters von 3-Keto,lla-hydroxy -#13(17),20(22)-fusidadien-21-säure (C21-C23-Cisform) wurden in 20 ml 5%igem methanolischem Kaliumhydroxyd gelöst und die Lösung wurde 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung in Wasser gegossen, mit Äther extrahiert, und die wässe- rige Schicht mit 4n-Salzsäure angesäuert. Der dabei gebildete Niederschlag wurde mit Äther extrahiert, der Auszug mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand (1,20 g) wurde auf Silikagel (48 g) chromatographiert. Die Fraktionen, die ent sprechend der Dünnschichtchromatographie die gewünschte Verbindung enthielt, wurden vereinigt und eingeengt.
    Dabei wurden 0,58 g amorphes Material erhal ten; )umax (Äthylalkohol) = 208 m (E 16 200).
    Die IC50 dieser Verbindung gegenüber Staph. aureus betrug 5 llg/ml.
    Beispiel 6 3-Keto,11&alpha;-hydroxy-#13(17)-fusiden-21-säure Eine Lösung von 3-Keto,11&alpha;-hydroxy-#13(17),20(22).
    -fusidadien-21-säure in der C21-C28-Cisform (0,56 g) in Äthanol (20 ml) wurde mit 10% Pd/CaCO3 (0,28 g) bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur hydriert. Die Hydrierung kam nach Aufnahme von 62 ml Wasserstoff zum Stillstand. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei die gewünschte Verbindung als farbloser amorpher Rückstand erhalten wurde; i.max (Äthylalkohol) = 204 m (s 7000).
    Die IC50 dieser Verbindung gegenüber Staph.aureus betrug 5 g/ml.
    Beispiel 7 3ss,11&alpha;-Dihydroxy-#13(17),20(22)-fusidadien-21-säure (C21-C2@-Transform) Einer Lösung von 3-Keto,11&alpha;-hydroxy-#13(17),20(22)¯ -fusidadien-21-säure (0,30 g) in der C21-C25-Transform in 10 ml Methanol wurden unter Rühren 0,30 g Natrium borhydrid in kleinen Portionen im Verlauf von 10 min zugesetzt. Während des Zusatzes wurde die Temperatur durch Kühlen mit Eiswasser auf unter 50 C gehalten.
    Nach 30 min langem Stehenlassen wurde die Mischung mit Essigsäure neutralisiert, in Wasser gegossen und der erhaltene Niederschlag mit Äther extrahiert. Der Auszug wurde sorgfältig mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Die gewünschte Verbindung wurde in Form einer amorphen Substanz in einer Menge von 0,26 g erhalten; man (Äthylalkohol) = 208 m (# 16 500).
    Die ICso dieser Verbindung gegenüber Staph. aureus betrug 5 llg/ml.
    Beispiel 8 Diäthylaminoathylester von 3a,lla-Dihydroxy-L'9''r,- jusiden-21 -säure Eine Mischung des Kaliumsalzes von 3&alpha;,11&alpha;-Dihy- droxy-A13(l7)-fusiden-21-säure (250 mg) und 0,75 ml Di äthylaminoäthylchlorid wurde 16 Stunden lang in einer Mischung von 10 ml Aceton und 0,1 ml Wasser unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde das bei der Umsetzung gebildete Kaliumchlorid abfiltriert und dem Filtrat ein Überschuss an 4n-äthanolischem Chlorwasser stoff zugesetzt. Das kristalline Hydrochlorid der ge wünschten Verbindung, das ausfiel, wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet, wobei 250 mg der Verbindung mit einem Fp. 237,5 bis 238,50 C erhalten wurden. Durch Umkristallisieren aus abs. Äthylalkohol stieg der Fp. auf 239,5 bis 2400 C.
    Die Bestimmung der ICso dieser Verbindung gegen über Staph. aureus ergab 1,6 g/ml.
    PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung neuer Cyclopentenoper hydrophenanthren-Antibiotika der Formel EMI5.1
    worin X und Y jeweils =C=O oder EMI6.1 bedeuten, in welcher Gruppe R die - oder 43-Hydroxylgruppe oder eine gegebenenfalls mit einer Carboxyl- einer primären, sekundären oder tertiären Aminogruppe substituierte aoder ,3-Acyloxygruppe mit nicht mehr als 4 C-Atomen in der Kohlenstoffkette ist, und R1 die Hydroxylgruppe oder eine gegebenenfalls mit einer Carboxyl-, einer primären, sekundären oder tertiären Aminogruppe substituierte Alkoxygruppe mit nicht mehr als 4 C-Atomen im Alkylrest ist, sowie von Salzen dieser Verbindung mit Säuren und Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI6.2 worin die zwei Sterne eine C21-G3-Cisform anzeigen, zu einer Verbindung der Formel EMI6.3 in der Transform isomerisiert und diese anschliessend hydriert.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung katalytisch durchgeführt wird.
    2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel II freie, an C20-gebundene Carboxylgruppen verestert.
    3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel II an C20-gebundene veresterte Carboxylgruppen verseift.
    PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen der Formel II die in 3- und/oder ll-Stellung eine - oder ,8-Hydroxyl- gruppe aufweisen, zur Herstellung von Verbindungen mit Hydroxylgruppen in 3- und/oder 11-Stellung, abel mit entgegengesetzter Konfiguration der Hydroxylgruppen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine oder beide Hydroxylgruppen in 3- und/oder ll-Stellung zu Ketogruppen oxydiert und diese anschliessend zu Hydroxylgruppen in 3- und/oder 11-Stellung reduziert, wobei man, ausgehend von z-Hydroxylgruppen, diese in droxylgruppen und ausgehend von B-Hydroxyigruppen, diese in x-Hydroxylgruppen überführt.
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