CH513841A - Verfahren zur Herstellung neuer Östradiol-Derivate - Google Patents
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Description
Verfahren zur Herstellung neuer Östradiol-Derivate
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Östradiol-Derivate der Formel I, worin R1 für eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, R2 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen und R6 und R7 gleich oder verschieden sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Erfindungsgemäss kann man zu Verbindungen der Formel 1 gelangen, indem man Verbindungen der Formel II mit einem Alkylthiol mit 1-4 Kohlenstoffatomen unter alkalischen Bedingunpen umsetzt.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird vorzugsweise, wie nachfolgend beschrieben, durchgeführt:
Verbindung der Formel II werden in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, gelöst und in Gegenwart eine unter den Reaktionsbedingungen inerten und im verwendeten Lösungsmittel löslichen Base, beispielsweise Pyridin oder Triäthylamin, in Stickstoffatmosphäre mit einem Alkylthiol mit 1-4 Kohlenstoffatomen umgesetzt.
Hierbei ist es notwendig, darauf zu achten, dass bei der Reaktion Luftsauerstoff und Feuchtigkeit ausgeschlossen werden. Die Reaktionspartner werden im obigen Reaktionsmedium bei Temperaturen zwischen l00 und +5cm, vorzugsweise jedoch bei OOC, vermischt, und die Temperatur anschliessend langsam auf ca. 350C, vorzugsweise jedoch auf ca. 25ob, steigen gelassen.
Verbindungen der Formel I enthalten eine äthylenisch ungesättigte Seitenkette und können deshalb in cis- und/ oder transisomeren Formen auftreten. Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden die Verbindungen der Formel I jedoch als ein Gemisch dieser Isomere erhalten.
Zu den als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel II kann man gelangen, indem man Verbindungen der Formel III, worin X für ein aktives Metall oder Wasserstoff steht und R2b' Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, ein aktives Metall oder eine durch Hydrolyse abspaltbare Schutzgruppe bedeutet mit der Einschränkung, dass, falls X für Wasserstoff steht. R.7b' eine durch Hydrolyse abspaltbare Schutzgruppe bedeuten muss, hydrolysiert.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel II kann, beispielsweise wie nachfolgend beschrieben, durchgeführt werden.
Die Hydrolyse von Verbindungen der Formel III, worin X und Rob' für ein aktives Metall, beispielsweise Magnesium, Natrium, Kalium, vorzugsweise jedoch Lithium, stehen, kann in einer für die Freisetzung eines Alkohols aus einem Alkoholat üblichen Weise, beispielsweise durch Ansäuern des Salzes, d.i. Eintragen in ein saures Medium, das einen pK-Wert besitzt, der zwischen dem des t-Butanols und 1, vorzugsweise jedoch zwischen 3 und 6 steht, mit Hilfe von Eisessig unter Kühlung durchgeführt werden. Falls R2b' für eine Schutzgruppe steht, kann diese in einer für die Abspaltung einer Schutzgruppe üblichen Weise, beispielsweise durch Ansäuern, d.i. Eintragen in ein saures Medium, das einen pK-Wert besitzt, der sich zwischen 1 und 8, vorzugsweise zwischen 3 und 6 bewegt, und in Gegenwart von Wasser entfernt werden.
Das im Zusammenhang mit dieser Reaktion verwendete Wort Hydrolyse beinhaltet die Freisetzung einer alkoholischen Hydroxygruppe aus ihrem Salz und die Abspaltung der Schutzgruppen, die sowohl in Gegenwart als auch in Abwesenheit von Wasser durchgeführt werden können. Falls R2b' für eine durch Hydrolyse abspaltbare Schutzgruppe steht und X ein aktives Metall bedeutet, kann die Hydrolyse in einer oder in zwei Stufen durchgeführt werden. Falls die Hydrolyse in einer Stufe durchgeführt wird, werden die o.e. Schutzgruppen und das Metall gleichzeitig entfernt, falls die Hydrolyse in zwei Stufen durchgeführt wird, spaltet man in der ersten Stufe das Metall und in der zweiten Stufe die o.e. Schutzgruppen ab.
Zu den im obigen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel III kann man gelangen, indem man Verbindungen der Formel VII, worin R.b' nicht für ein aktives Metall stehen kann, mit Verbindungen der Formel VIII, worin M ein aktives Metall bedeutet, umsetzt. Bei dieser Umsetzung bedeutet aktives Metall Magnesium, Natrium, Kalium, vorzugsweise jedoch Lithium.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel VII mit Verbindungen der Formel VIII wird unter wasserfreien Bedingungen in einem cyclischen oder offenkettigen Äther, z.B. Tetrahydrofuran oder Diäthyläther, bei Temperaturen zwischen -78 und 0oC durchgeführt. Bei der Umsetzung werden vorzugsweise Verbindungen der Formel VIII und Verbindungen der Formel VII in einem Verhältnis von 5 bis 15 : 1 verwendet. Nach beendeter Umsetzung wird das erhaltene Reaktionsgemisch auf ca.
0 C erwärmt. Das so erhaltene, die Verbindungen der Formel III enthaltende Reaktionsgemisch kann anschliessend direkt zur o. e. Hydrolyse verwendet werden.
Falls man Verbindungen der Formel II herstellen will worin R. für Wasserstoff steht, ist es günstig, von Verbindungen der Formel III auszugehen, worin die 3-Hy droxy-Funktion durch eine Schutzgruppe geschützt ist.
Zu so geschützten Verbindungen der Formel III kann man gelangen, indem man diese unter Verwendung von entsprechend geschützten Verbindungen der Formel VII herstellt. Zu an der 3-Hydroxy-Gruppe geschützten Verbindungen der Formel VII kann man gelangen, indem man die 3-Hydroxygruppe dieser Verbindungen beispielsweise in einen 3-(2'-Tetrahydropyranyl)-äther oder in einen 3-(2'-Tetrahydrofuranyl)-äther auf an sich bekannte Weise überführt. Die an der 3-Hydroxy-Gruppe geschützten Verbindungen der Formel VII werden mit Verbindung gen der Formel VIII umgesetzt, und das hierbei erhaltene Salz anschliessend in der oben beschriebenen Weise in einer oder in zwei Stufen zu Verbindungen der Formel II hydrolysiert.
Falls die Hydrolyse in nur einer Stufe durchgeführt werden soll, ist es günstig, diese unter Be Bedingungen durchzuführen, die auch die Schutzgruppe entfernen, beispielsweise im Falle des Tetrahydropyranyl äthers unter Zusatz von Wasser zum Hydrolysiermedium, und das erhaltene Reaktionsgemisch anschliessend während mindestens einer 1/,Stunde bei Temperaturen zwei schen 0 und 400C, vorzugsweise jedoch zwischen 8 und 24 Stunden bei Temperaturen zwischen 15 und 300C, stehen zu lassen.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel VII und der grösste Teil der Verbindungen der Formel VIII sind bekannt.
Eine beispielsweise Methode zur Herstellung von (Li) (-CmC-COOCH), einer Verbindung der Formel VIII besteht darin, dass man n-Butyllithium mit Methylpropiolat in einem cyclischen oder offenkettigen Äther, beispielsweise Tetrahydrofuran, unter wasserfreien Bedingungen zwischen - 80 und - 500C umsetzt.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I besitzen günstige pharmakodynamische, insbesondere östrogene Eigenschaften. Einige der hergestellten Verbindungen der Formel I, beispielsweise der 3'-Re- thylthio-3'-(3-methoxy- 17 - hydroxy - 1,3,5(10) - östratien -17:w-yl)-propensäuremethylester, zeigen sowohl eine progestationale als auch eine östrogene Wirkung und können deshalb als Ovulationshen?mer und zur Behandlung von Menstruationsbeschwerden verwendet werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I können zusammen mit pharmazeutisch verträgli c;en festen oder flüssigen Trägerstoffen in eine für die orale Verabreichung geeignete Form, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Suspensionen oder Emulsionen, oder in eine für die parenterale Verabreichung geeignete Form, beispielsweise Injektionslösungen, Suspensionen oder Emulsionen, gebracht werden. Die täglich zu verabreichende Menge hängt von der Art der Verabreichung und von der jeweils verwendeten Verbindung ab. Im allgemeinen erhält man jedoch günstige Resultate, betref fend die progestationale und östrogene Aktivität, wenn man 1-10 mg einer Verbindung der Formel I verabreicht.
Von Verbindungen, die nur eine östrogene Aktivität besitzen, sollen täglich zwischen 0,1 und 30 mg verabreicht werden. Diese Tagesdosen werden vorzugsweise mehrmals täglich in kleineren Dosen oder in Retardform verabreicht.
Eine beispielsweise Tablettenzusammensetzung besteht aus 0,5 g 3'-Methylthio-3'-(3-methoxy-17B-hydroxy- -1,3,5(10)-östratrien-17sc-yl)-propensäuremethylester, 2 g Tragacanth, 89 g Lactose, 5 g Maisstärke, 3 g Talk und 0,5 g Magnesiumstearat.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. MMR-Daten wurden bei 60 mgHz in cDC13-Lösung unter Verwendung von Tetramethylsilan als Standard erhalten. Die Vinylproton-Werte werden in ppm angegeben.
EMI2.1
EMI3.1
Beispiel 1
3'-Methylthio-3'-(3-methoxy-175-hydroxy-1,3,5(10)- -östratrien-17α-yl)-propensäuremethylester
Ein Gemisch von 2 g (5,6 mMol) 17sc-Carbomethoxy- äthinyl-3, 17p-östradiol-3-methyläther, 30 ml Methanol u.
0,16 ml (1,12 mMol) Triäthylamin wird homogenisiert und in Stickstoffatmosphäre auf 0OC abgekühlt. Danach werden 0,62 ml (11,2 mMol) kalten flüssigen Methanthiols eingespritzt. Das Gemisch wird während 1 Stunde bei 0OC und danach während 2 Tagen bei 250C gerührt. Die flüchtigen Anteile werden im Vakuum unter 250C entfernt und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert.
Hierbei erhält man den 3'-Methylthio-3'-(3-methoxy-17p- -hydroxy- 1,3,5(10)-östratrien- 17 -yl)- propensäuremethyl- ester vom Smp. (1 10)-1 14-1220C. Zur weiteren Reinigung wird die Verbindung aus Methanol umkristallisiert, Smp.
(106)-113-1180C.
NMR-Spektrum: Vinylproton: cis isomer = 5,60 ppm trans isomer = 6,23 ppm
Beispiel 2
3'-Äthylthio-3'-(3-meth,oxy-17fi-hydroxy-1,3,5(10- -östratrien-17α-yl)-propensäuremethylester
Unter Verwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Ersatz des dort verwendeten Methanthiols durch Äthanthiol, erhält man den 3'-Äthylthio-3'-(3-methoxy- 17p-hydroxy-1,3,5(10)- östratrien- 17- -yl)-propensäuremethylester als öl.
Zur Charakterisierung dienen die folgenden Daten des NMR-Spektrums: Vinylproton: cis isomer = 5,59 ppm trans isomer = 6,21 ppm
Beispiel 3
3'-Methylthio-3'-(3,17p-dShydroxy-1,3,5(10)-östratrien- -170c-yl)-propensäuremethylester
Unter Verwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Ersatz des darin verwendeten 17α-Carbomethoxyäthinyl-3,17ss-östradiol-3 -methyläthers durch eine äquivalente Menge des 17,sc-Carbomethoxy- äthinyl-3,17p-östradiol gelangt man zum 3'-Methylthio -3'-(3,17fi-dihydroxy- 1,3,5(10)-östratrien- 17,, - yl)-propen- säuremethylester.
Dieser Ester ist ölig und kann durch folgende Daten des NMR-Spektrums charakterisiert werden: Vinylproton cis isomer = 5,58 ppm trans isomer = 6,20 ppm
Beispiel 4 3'-Äthylthio-3'-(3,170-dShydroxy-1,3,5(10)-östratrien-17x- -yl)-propensäuremethylester
Unter Verwendung des im Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Ersatz des darin verwendeten Methanthiols durch Äthanthiol, gelangt man zum 3' -Äthylthio-3'- (3 ,17p - dihydroxy-1,3,5(10) - östratrien-17x- -yl)-propensäuremethylester, der als öl erhalten wird und durch folgende Daten des NMR-Spektrums charakterisiert werden kann: Vinylproton:
cis isomer = 5,60 ppm trans isomer = 6,21 ppm
Die Herstellung der in den vorstehenden Beispielen verwendeten Ausgangsverbindungen wird in den nachfolgenden Beispielen A und B beschrieben:
Beispiel
17,o:-Carbomethoxyäthinyl-3,17lS-östrl2diol-3-methyläther
In einem Reaktionsgefäss wird die Luft durch Stickstoff ersetzt, 100 ml abs. Tetrahydrofuran eingefüllt und das Gefäss in einem Trockeneis-Bad (78C) gekühlt.
Anschliessend wird tropfenweise unter Rühren zuerst eine
1,6 molare n-Butyllithiumlösung (200 mMol) in 125 ml Hexan und danach während ungefähr 10 Minuten eine Lösung von 16,8 g (200 mMol) Methylpropiolat in 50 ml abs. Tetrahydrofuran hinzugefügt (hierbei wird das Lithiummethylpropiolat gebildet), wobei die Temperatur der Gemisches zwischen - 780 und - 500 gehalten wird.
Die Temperatur wird danach während 10 Minuten auf - 550 bis - 500 ansteigen gelassen, durch eine Gefässöffnung, aus welcher der eingeleitete Stickstoff entweicht, 5,68 g (20 mMol) pulveriger Östronmethyläther dem gerührten Gemisch hinzugefügt und das Rühren fortgesetzt, wobei die Badtemperatur während 3 Stunden auf 0 ansteigt. Das Gemisch (das das gebildete 170-Lithiumsalz des 17 - Carbomethoxyäthinyl-3,17ss-östradiol-3-methyl- äthers enthält) wird anschliessend in einem Eisbad gekühlt, während 1 Stunde gerührt und 20 ml Eisessig tropfenweise unter weiterer Kühlung zugegeben.
Das Reak tionsgemisch wird anschliessend sofort im Vakuum bei 400 eingedampft, wobei die flüchtigen Bestandteile weitgehend entfernt werden. Der Rückstand (ein dickflüssiges Öl) wird in 200 ml Benzol aufgenommen und mit 300 ml Wasser, enthaltend 10 g Natriumbicarbonat, extrahiert.
Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und der Filter-Kuchen mit Benzol gewaschen. Die kombinierten Filtrate werden anschliessend im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml Benzol gelöst und auf einer Säule von 125 g Silicagel chromatographiert. Die Säure wird anschliessend zuerst mit 250 ml Benzol und dann mit 600 ml Benzol eluiert. Dieses zweite Benzoleluat liefert nach Eindamp fen den rohen 17α-Carbomethoxyäthinyl-3,17ss-östradiol- 17a-Carbomethoxyäthinyl-3,17y-östradiol -3-methyläther, welcher nach Kristallisieren aus 100 ml Heptan bei (132 )-136 -137 schmilzt. Nach weiterer Reinigung (zweifache Umkristallisation aus Äther) beträgt der Smp. (139 )-139,5 -140 .
Beispiel B 17c,-Carbomerhxyäthinyl-3.173 -östradiol
Die Herstellung erfolgt analog dem in Beispiel A beschriebenen Verfahren, jedoch unter Ersatz des darin verwendeten Östronmethyläthers durch eine äquivalente Menge des Östron-3-(2'-tetrahydropyranyl)-äthers, wobei man das 17h-Lithiumsalz des 17sc-Carbomethoxyäthinyl- 3,173-östradiol -3-(2' tetrahydropyranyl) -äthers erhält.
Der nach Eluierung von der Silicagel-Säule erhaltene 171a- -Carbomethoxyäthinyl -3,17ss- östradiol-3-(2' - tetrahydropyranyl)-äther wird im Vakuum eingedampft und das Konzentrat mit dem 100fachen Volumen einer Lösung von Wasser/Eisessigsäure/Methanol (im Verhältnis 1:1: 10) gemischt. Das erhaltene Gemisch wird während 18 Stunden bei 250 gerührt und im Vakuum eingedampft.
Nach Umkristallisation des Rückstandes aus Benzol erhält man das 17α-Carbomethoxyäthinyl-3,17ss-östradiol vom Smp. 164-166 .
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung neuer Östradiol-Derivate der Formel I, EMI4.1 worin RX für eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen und R2 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen und R6 und R7 gleich oder verschieden sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II EMI4.2 mit einem Alkylthiol mit 1-4 Kohlenstoffatomen unter alkalischen Bedingungen umsetzt.UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II mit einem Alkylthiol in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, in Gegenwart einer Base, unter Ausschluss von Luftsauerstoff und Feuchtigkeit zwischen - 100 und +50 umsetzt und die Temperatur anschliessend auf ca. 350 steigen lässt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US73733968A | 1968-06-17 | 1968-06-17 | |
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Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH513841A true CH513841A (de) | 1971-10-15 |
Family
ID=25689473
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1855770A CH513841A (de) | 1968-06-17 | 1969-02-12 | Verfahren zur Herstellung neuer Östradiol-Derivate |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH513841A (de) |
-
1969
- 1969-02-12 CH CH1855770A patent/CH513841A/de not_active IP Right Cessation
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