CH513859A - Verfahren zur Herstellung von substituierten Bicyclo-(2,2,2)-octanen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von substituierten Bicyclo-(2,2,2)-octanen

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CH513859A
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Adelman Gregory Walter
Charles Kauer James
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E I De Pont De Nemours & Compa
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von substituierten Bicyclo-(2,2,2)-octanen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen gegebenenfalls am Pyridinring substituierten   l-Aminobicyclo-(2,2,2)-octanen, 1-Amino-4-pyridylbicy-    clo-(2,2,2)-octanen und den entsprechenden l-Amin-l' -oxyden, sowie deren Verwendung als antidepressive Mittel.



   Die neuartigen, nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Verbindungen sind wertvolle Arzneimittel. Die Verbindungen sind insbesondere antidepressive Mittel, was sich in ihrer Fähigkeit ausdrückt, die durch Tetrabenazin induzierte Sedierung bei Mäusen aufzuheben, den Norepinephrin-Druckeffekt bei ganglionblockierten, anästhetisierten Hunden zu potenzieren u. den Phenyläthylamin-Druckeffekt bei ganglionblockierten, anästhetisierten Hunden aufzuheben.



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen haben die Formeln
EMI1.1     
 worin Y Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy oder Äthoxy bedeutet.



   Auch die Salze der Verbindungen der Formel 1 oder 2 fallen unter die Erfindung. Diese Salze entsprechen den Formeln  
EMI2.1     
 worin Y die obige Bedeutung hat.



   In den obigen Formeln 3 bis 5 ist A ein von einer Säure abgeleitetes, nichttoxisches Anion. Beispiele für diese Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Propionsäure, Weinsäure, Zitronensäure und Kohlensäure. Besonders bevorzugt sind die Salze mit Anionen der Chlorwasserstoff-, der Essig- und der Bernsteinsäure.



   Besondere Bedeutung unter den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben diejenigen, in denen Y Wasserstoff ist. Y kann vorzugsweise auch Fluor oder Trifluormethyl oder Alkoxygruppe sein.



   Die erfindungsgemässen freien Amine sind im allgemeinen farblose, kristalline Feststoffe, die in polaren Lösungsmitteln löslich sind. Als Stoffe von mässig basischer Reaktion sind sie in dieser Beziehung den Alkylaminen vergleichbar.



   Die Salze sind gewöhnlich farblose, hochschmelzende kristalline Stoffe, die in Wasser sehr gut löslich, in organischen Lösungsmitteln unlöslich sind.



   Das erfindungsgemässe Verfahren istdadurchgekennzeichnet, dass eine entsprechende 4-Pyridylbicyclo-(2,2,2)octancarbonsäure-(l) oder ein entsprechendes   N"Oxyd    mit einem Alkalimetallazid und Schwefelsäure umgesetzt wird.



   Die erfindungsgemässen Produkte der Formel 1 haben zweibasischen Charakter und können in ihre sauren oder neutralen (Mono- oder Di-)Salze übergeführt werden. So stellt man beispielsweise das Monohydrochlorid her indem man die Base in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, löst und ein Äquivalent trockenen Chlorwasserstoff zugibt. Bei Zugabe von zwei Äquivalenten bildet sich das Dihydrochlorid.



   Die für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens als Ausgangsstoffe erforderlichen Pyridyl-N -oxyde können durch Umsetzung einer   4-Pyridylbicyclo-    -(2,2,2)octan-l-carbonsäure oder ihres Äthylesters mit einer Persäure, wie z.B. Peressigsäure oder Perbenzoesäure, oder mit wässrigem Wasserstoffperoxyd hergestellt werden, wobei man eine Verbindung der folgenden Struktur erhält:
EMI2.2     
 worin R Wasserstoff oder die Äthoxygruppe bedeutet.



   Die Säuren werden dann erfindungsgemäss mittels der Schmidt-schen Reaktion in die entsprechenden Amine übergeführt. Die Amine kann man in das entsprechende Salz überführen, indem man in einem organischen Lösungsmittel, wie Äthanol,. die entsprechende Säure zufügt.



   Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch mit Hilfe einer Reihe von Reaktionen dargestellt werden, bei denen man von dem entsprechenden Pyridyl-2 -propanon ausgeht. Bei dieser Synthese wird das Pyridyl -2-propanon mit 2 Mol Acrylnitril kondensiert und zwar mit Hilfe einer Base, wie dem  basischen Ionenaustau   scherharz ,    und darauffolgende Hydrolyse mit wässriger Base zur 4-Acetyl-4-Pyridyl-Pimelinsäure nach folgendem Schema:  
EMI3.1     

Diese Säure hält man dann zusammen mit Essigsäureanhydrid unter Rückfluss, wobei man über eine Füllkörperkolonne langsam Essigsäure abdestilliert, bis keine Entwicklung von Kohlendioxyd mehr erfolgt. Das Produkt dieser Umsetzung ist 4-Acetyl-4-pyridyl-cyclohexanon.
EMI3.2     




   Das 4-Acetyl-4-pyridyl-cyclohexanon wird durch Umsetzung mit einer starken Base, wie Kaliumhydroxyd, gelöst, in absolutem Äthanol, zu einem 4-Hydroxy-l-pyridyl-bicyclo-(2,2,2)octan-2-on cyklisiert.
EMI3.3     




   Das so erhaltene Pyridyl-l-bicyclo (2,2,2)octan-4-ol-2 -on wird dann einer   Wolf- Kisher- Reduktion    unterworfen, die darin besteht, dass mit Hilfe von Hydrazinhydrat das Hydrazon gebildet wird, woraus man durch Behandeln mit einer starken Base bei   120-16O0C    4-Pyridyl -Bicyclo   (2,2,2)octan-1-ol    erhält.
EMI3.4     




   Eine Lösung des   4-Pyridyl-bicyclo(2,2,2)octan-1-ols    in Acetonitril wird gebildet; wenn konzentrierte Schwefelsäure zugegeben wird. Die Temperatur wird zwischen 40 und   80 C    gehalten und die Reaktion   1-5    h fortgeführt.



  Das resultierende Gemisch wird in Wasser gegossen, wobei sich das Produkt als kristalliner Feststoff ausscheidet.



  Das Produkt aus dieser Umsetzung ist l-Acetamido-4 -pyridyl-bicyclo(2,2,2)octan. Bei dieser Umsetzung kann man das Acetonitril ersetzen durch ein anderes aliphatisches Nitril, oder durch Cyanwasserstoff. Man erhält dann an Stelle der Acetamidoverbindung ein dem verwendeten Nitril entsprechendes Acylaminoprodukt.  
EMI4.1     




   Das 1-Acylamido-4-pyridyl-bicyclo(2,2,2)octan wird hydrolisiert. indem man es mit konzentrierter Lösung von Natriumhydroxyd in Wasser, oder in einem Gemisch aus Wasser und Diäthylenglykol unter Rückfluss hält und ergibt das 4-Pyridyl-bicyclo(2.2.2)octan-1-amin.
EMI4.2     




   Als Beispiele für erfindungsgemässe Verbindungen seien die folgenden genannt, wobei auch deren nicht toxische Salze in Betracht kommen:   4-(4-Pyridyl)bicyclo(2.2,2)octan 1 -amin N-Methyl-4(4-pyridyl )bicyclo(2,2,2)octan- 1 -amin N.N-Dimethyl-4-(4-pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan- l-amin 4-(3- Pyridyl)bicyclo(2.2.2)octan- 1 -amin N-Methyl-4-(3-pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan- 1 -amin N*N-Dimetlayl-4-(3-pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan- 1 -amin 4(2-Pyridyl)bicyclo(2,2,2)octanl 1 -amin      N-Methyl-4-(2-pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan-    1 -amin   N.N-Dimethyl-4-(2-pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan- 1 -amin N-Äthyl-4-(4-pyridyl)bicyclo(2 2,2)octan- 1 -amin    N-Äthyl-N-methyl-4-(4-pyridyl)bicyclooctan- 1 -amin   N.N- Diäthyl-4-(4-pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan- 1 -amin    N- Propyl-4-(4-pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan 1 -amin  <RTI  

    ID=4.5> N-Methyl-N-propyl-4-(4-pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan- 1-     -amin   N-Äthyl-4-(3-pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan-    1 -amin   N-Äthyl-4-(2-pyridyl)bicyclo(2 2,2)octan-1-amin    N,N-Diethyl.4-(3 -pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan 1 -amin   N,N-Diethyl-4-(2-pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan-    1 -amin   N-Äthyl-N-methyl-4-(3-pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan- 1 -     -amin   N-Äthyl-N-methyl-4-(2-pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan- 1 -     -amin 4-(2-Methyl-4-pyAdyl)bicyclo(2,2,2)octan- 1 -amin   4-(3-Methyl-4-pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan-    1-amin   4-(2-Methyl-3-pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan-    1 -amin   4-(4-Methyl-3-pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan.    1 -amin   4-(5-Methyl-3-pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan-    1 -amin  

     4-(6-Methyl-3-pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan-    1 -amin 4-(3 -Methyl-2-pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan- 1 -amin   4-(4-Methyl-2-pyndyl)bicyclo(2,2,2)octan    1 -amin   4-(5-Methyl-2-pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan- 1 -amin      4-(6-Methyl-2-pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan-    1 -amin   4-(2-Äthyl-4-pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan    1 -amin   4-(3-Äthyl-4-pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan-    l-amin 4-(6-Äthyl-3 -pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan- 1 -amin   4-(5-Äthyl-2-pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan-    1 -amin 4-(3-Chlor-4-pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan- 1 -amin   4-(5-Chlor-2-pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan    1 -amin   4-(3-Brom-4-pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan-    1 -amin  <RTI  

    ID=4.24> 4-(3-Fluor-4-pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan-    1 -amin   4-(3-Fluor-2-pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan- 1 -amin    4-(6-Fluor-3-pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan- 1 -amin   4-(3-Trifluormethyl-4-pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan-    1 -amin   4-(6-Trifluormethyl-3-pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan-    1-amin   4-(6-Hydroxy-3-pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan-    1-amin   4-(2-Methoxy-4-pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan- 1 -amin 4-(5-Methoxy-2-pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan- 1 -amin 4-(6-Methoxy-3-pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan- l-amin    4- (2-Äthoxy-4-pyridyl)bicyclo(2.2,2)octan- 1-amin   4-(3-Äthoxy-4-pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan- 1 -amin 4-(5-Äthoxy-2-pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan- l-amin 4-(6-Äthoxy-3-pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan-1-amin    4-(4-Pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan-  <RTI  

    ID=4.31> 1 -amin, 1 ' -oxid      N,N-Dimethyl-4-(4-pyndyl)bicydo(2,2,2)octan    1 -amin, l'-oxid   4-(3 -Pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan- 1 -amin, l'-oxid 4-(2-Pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan-1-amin,l '-oxid N-Methyl-4-(2-pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan-1 -amin-l '-oxid      N-Äthyl-4-(4-pyridyl)bicyclo(2.2,2)octan    1 -amin, 1   -oxid      4-(2-Methyl-3-pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan- 1 -amin,l '-oxid      4-(6-Methyl-3-pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan-    1 -amin, 1 '-oxid 4-(5-Methyl-2-pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan-1   -amin,1 '-oxid      4-(3-Äthyl-4-Pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan    1 -amin, 1 '-oxid 4-(3-Fluor-4-pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan- 1 -amin, 1 -oxid 4-(3-Fluor-2-pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan- 1 -amin,

   1 '-oxid   4-(2-Methoxy-4-pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan- 1 -amin,1'-  -oxid    4-(5-Methoxy-2-pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan- 1 -amin, 1'-  -oxid
Im folgenden werden an Hand von Beispielen bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung näher erläutert, wobei Teile bzw. Prozent, falls nichts anderes angegeben, als Gewichtsteile bzw. Gewichtsprozent zu verstehen sind.

 

   Beispiel I
Man schüttelt eine Lösung von 100 g 4-(4-Pyridyl)   bicyclo(2,2,2)oct-2-en- 1 -Carbonsäureäthylester    in 300 ml Wasser und 100 ml Essigsäure mit 7 g   4%igem    Platin auf Holzkohle in einer Wasserstoffatmosphäre bis   die Wasser-    stoffabsorption beendet ist. Die Lösung wird filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und die Lösung durch Zugabe von 40%iger Natronlauge alkalisch gemacht. Das Produkt scheidet sich in Form weisser Kristalle ab, wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Ausbeute beträgt 95 g; Fp.:   83-880C.    Es handelt sich um den Äthylester der 4-(4-Pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan- 1 -Carbonsäure.  



   90 g des Esters werden 15 h in 2000 ml 2n-Natronlauge unter Rückfluss gehalten. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das gleiche Volumen 2n-Salzsäure zugegeben. Das Produkt scheidet sich in Form feiner Kristalle ab, wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen.



  Ausbeute 69 g. Zusätzliches Produkt kann durch Einengen des Filtrats gewonnen werden. Diese Verbindung, die   4-(4-Pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan- 1 -Carbonsäure, ist ist unlös-    lich in den meisten Lösungsmitteln, löst sich jedoch in wässrigen Säuren oder Basen und kann daraus durch Einstellen des pH-Wertes auf den isoelektrischen Punkt wiedergewonnen werden.



   Eine Lösung von 60 g der Säure in 500 ml konzentrierter Schwefelsäure und 800 ml Chloroform wird unter langsamer Zugabe von 30 g Natriumazid bei 40-500C gerührt. Die Reaktion ist exotherm und verläuft unter Gasentwicklung. Wenn alles Natriumazid zugegeben ist, wird das Reaktionsgemisch noch 1 h auf 450C gehalten, dann gekühlt und auf Eis gegossen, worauf die Chloroformschicht abgetrennt und verworfen wird. Die wässrige Schicht wird gut gekühlt, stark basisch gemacht, und das Produkt mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit einem Gemisch aus Kaliumhydroxyd und Kaliumcarbonat getrocknet. Nach Entzug des Äthers durch Verdampfen im Vakuum erhält man   4-(4-Pyridyl)bicyclo-      (2.2,2)octyl- 1    -amin, Fp.:   84-900C.    Es kann sublimiert werden und ergibt dann weisse Kristalle vom Fp.: 90930C.



   Soll das Amin in das Dihydrochlorid überführt werden, so löst man es in absolutem Alkohol auf und fügt trockenes Chlorwasserstoffgas bis zu einem leichten   Überschuss    hinzu. Das Produkt scheidet sich als kristalliner Feststoff ab; Fp.:  >    3500C.   



   Beispiel 2
Man rührt in eine Lösung von 0,10 Mol 4-(4-Pyridyl)   bicyclo(2,2.2)octan-l-amin    in 46,3 g (1,0 Mol)   98-lOOpro-    zentiger Ameisensäure 20,4 g (0,20 Mol) Essigsäureanhydrid ein, wobei die Temperatur zwischen 0 und 100C gehalten wird. Die Mischung lässt man 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen und giesst sie dann auf 500 g Eis. Wenn das Eis geschmolzen ist, stellt man die Lösung mit 50-prozentiger Natronlauge auf einen pH-Wert von 8-9 ein. Der sich abscheidende Niederschlag von    1 -Formamido-4-(4-pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan    wird abfiltriert und getrocknet.



   In einen 250-ml-Kolben mit Rückflusskühler, Trokkenrohr und Rührwerk bringt man 0,10 Mol 1 -Formamido - 4 - (4 -pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan, 100 ml Diäthylenglykoldimethyläther und 5,7 g (0,15 Mol) Lithium-Aluminiumhydrid ein. Das Gemisch wird erhitzt und 8 h bei 600C und weitere 2 h bei 1200C gerührt.



  Nach dem Abkühlen wird es mit den berechneten Mengen Wasser und 2n-Natronlauge versetzt, um das überschüssige Lithium-Aluminiumhydrid zu zersetzen. Die unlöslichen Aluminiumsalze werden abfiltriert und das Filtrat über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet.



  Das getrocknete Filtrat wird mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und im Vakuum eingedampft. Man erhält als Rückstand   N-Methyl-4-(4-pyridyI)bicyclo(2,2,2)octa 1-    -amin-dihydrochlorid.



   Beispiel 3
Einer Lösung von 0,10 Mol 4-(4-Pyridyl)bicyclo   (2,2,2)octan- 1 -amin    in 75 ml trockenem Pyridin fügt man unter Rühren tropfenweise 7,85 g (0,10 Mol) Acetylchlorid mit einer solchen Geschwindigkeit zu, dass die Temperatur nicht über 600C ansteigt. Das Gemisch wird 1/2 h unter Rückfluss gehalten, abgekühlt und in 500 ml kaltes Wasser gegossen. Der sich abscheidende Niederschlag wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es handelt sich um das   l-Acetamido-4-(4-    -pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan.



   Verwendet man 0,10 Mol l-Acetamido-4-(4-pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan anstelle des in Beispiel 2 verwendeten   l-Formamido-4-(4-pyridyl)bicyclo(2,2,2)octans,    so erhält man   N-Äthyl-4-(4- pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan-l-    -amin.



   Beispiel 4
Man erhitzt ein Gemisch aus 0,10 Mol 4-(4-Pyridyl)   bicyclo(2,2,2)octan-1-amin    und 0,10 Mol Methylbutyrat unter einer Füllkörperkolonne am Rückfluss, bis kein Methanol mehr abdestilliert werden kann und kühlt dann ab. Der Inhalt des Destillationskolbens wird in Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren 0,10 Mol Lithium Aluminiumhydrid zugefügt. Nach Zufügen der ganzen Menge wird das Gemisch noch 4 h unter Rückfluss gehalten und nach Abkühlen das überschüssige Lithium Aluminiumhydrid mit einer geringen Zugabe von Äthanol zerstört. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt, mit 50-prozentiger Natronlauge stark alkalisch gemacht und mit Äthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Kaliumhydroxydplätzchen getrocknet und der Äther im Vakuum abgedampft. Man erhält als Rückstand N-Butyl-4-(4-pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan- 1 -amin.



   Beispiel 5
Man erhitzt ein Gemisch aus 0,03 Mol 4-(4-Pyridyl)   bicyclo(2,2.2)octan- 1-amin,    8 ml 98-prozentiger Ameisensäure und 5 ml 37-prozentigem Formaldehyd 13 h auf dem Dampfbad unter Rückfluss. Nach Abkühlen werden dem Gemisch unter Kühlung 50 ml Wasser und 25 ml 50-prozentige Natronlauge zugefügt und es wird dreimal mit je 25 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Kaliumhydroxydplätzchen getrocknet und dann mit trockenem Chlorwasserstoffgas behandelt bis die Ausfällung vollständig ist. Das N,N-Di   methyl-4-(4 - pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan - 1- amiadihydro-    chlorid wird abfiltriert und getrocknet. Zusätzliche Mengen können durch Eindampfen des Filtrates zur Trockene erhalten werden.



   Beispiel 6
In einer Lösung von 0,10 Mol l-Formamido-4-(4-pyridyl(bicyclo(2,2,2)octan (Beispiel 2) in 200 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden 0,10 Mol Natriumhydrid eingerührt. Nach beendeter Wasserstoffentwicklung fügt man langsam 0,10 Mol Allylbromid zu. Das Gemisch wird noch 10 h bei Raumtemperatur weitergerührt und dann in Wasser gegossen. Nun wird das Gemisch mit 50-prozentiger Natronlauge stark basisch gemacht und dreimal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Kaliumhydroxydplätzchen getrocknet und man erhält nach Abdampfen des Äthers im Vakuum   N-Allyl-4-(4-pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan- 1 -amin.   

 

   Beispiel 7
Man schüttelt eine Lösung von 128,5 g (0,50 Mol) 4-(3-pyridyl)bicyclo(2,2.2)oct- 2 -en - 1 - carbonsäureäthylester in 300 ml Wasser und 100 ml Essigsäure mit 8 g 4-prozentigem Platin auf Holzkohle so lange in einer Wasserstoffatmosphäre, bis kein Wasserstoff mehr absorbiert wird. Die Lösung wird filtriert, zur Trockene ein     beengt    der Rückstand wieder in Wasser gelöst und die Lösung mit 40-prozentiger Natronlauge basisch gemacht.



  Die basische Lösung wird mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Äthers im Vakuum erhält man 4-(3-Py   ridyl)bicyclo(2,2,2)octan- 1    -carbonsäureäthylester.



   129.5 g dieses Esters werden 15 h in 2000 ml 2n Natronlauge unter Rückfluss gehalten. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur fügt man das gleiche Volumen 2n-Salzsäure zu, worauf sich das Produkt als kristalliner Feststoff abscheidet. Es handelt sich um   4-(3-Pyridyl)bi    cyclo(2,2,2)octan- 1 -carbonsäure.



   Einer Lösung von 115,5 g (0,50 Mol) dieser Säure in einem Gemisch aus 1000 ml konzentrierter Schwefelsäure und 1600 ml Chloroform werden unter Rühren bei 40-500C 65 g (1,0 Mol) Natriumazid langsam zugefügt. Wenn alles Natriumazid zugegeben ist, wird das Reaktionsgemisch noch 1 h auf 450C gehalten, dann abgekühlt und in Eis ausgegossen, worauf die Chloroformschicht abgetrennt und verworfen wird. Die wässrige Schicht wird gekühlt und stark basisch gemacht, worauf das Produkt mit Äther extrahiert wird. Der Ätherextrakt wird über Kaliumhydroxyd getrocknet, filtriert und mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt. Das 4-(3-Pyri   dyl)bicyclo(2,2,2)octan- 1 -amin    scheidet sich als kristalliner Feststoff ab.



   Beispiel 8
Man schüttelt eine Lösung von 128,5 g (0,50 Mol)   4-(2-Pyridyl)bicyclo(2,2,2)oct-    2 - en - 1 - carbonsäureäthylester in einer Mischung aus 300 ml Wasser und 100 ml Essigsäure mit 8 g 4-prozentigem Platin auf Holzkohle in einer Wasserstoffatmosphäre, bis kein Wasserstoff mehr absorbiert wird. Die Lösung wird abfiltriert, zur Trockene eingeengt und der Rückstand in Wasser gelöst. Die mit 40-prozentiger Natronlauge basisch gemachte Lösung wird mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Äthers im Vakuum erhält man den 4-(2-Pyridyl)   bicyclo(2.2.2)octan-    1 -carbonsäureäthylester.



   129.5 g (0.5 Mol) dieses Esters werden 15 h in 2000 ml 2n-Natronlauge unter Rückfluss gehalten. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur fügt man ein gleiches Volumen 2n-Salzsäure zu, worauf sich in Form eines kristallinen Feststoffes die 4-(2- Pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan- 1 -carbonsäure abscheidet.



   Einer Lösung von 115,5 g (0,50 Mol) dieser Säure in einer Mischung von 1000 ml konzentrierter Schwefelsäure und 1600 ml Chloroform werden bei 40-500C unter Rühren 65 g (1,0 Mol) Natriumazid langsam zugefügt. Wenn das ganze Natriumazid zugegeben ist, wird das Reaktionsgemisch noch 1 h auf 450C gehalten, dann abgekühlt und auf Eis ausgegossen, worauf die Chloroformschicht abgetrennt und verworfen wird. Die wässrige Schicht wird unter Kühlen stark basisch gemacht und das Produkt mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Kaliumhydroxyd getrocknet, filtriert und mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt. Es scheidet sich das   4-(2-Pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan-1-amin    als kristalliner Feststoff ab.



   Beispiel 9
Man hält 0,10 Mol   4-[2-(5-Äthylpyfl'dyl)bicydo(2,2,-    2)octan-1 -carbonsäureäthylester in 2000 ml 2n-Natronlauge 18 h unter Rückfluss. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur fügt man noch ein gleiches Volumen 2n-Natronlauge zu. Das Produkt scheidet sich als kristalliner Feststoff ab. Die Kristalle der gebildeten 4-[2-(5-Äthylpy   ridyl)]bicyclo(2,2,2)octan-1-carbonsäure    werden abfiltriert und getrocknet. Dann löst man die Säure in 200 ml konzentrierter Schwefelsäure und fügt 400 ml Chloroform hinzu. In das Gemisch werden bei 40-500C unter   lang-    samer Zugabe 17 g Natriumazid eingerührt. Man hält das Reaktionsgemisch noch 1 h auf 450C und giesst es nach Abkühlen auf Eis. Die Chloroformschicht wird abgetrennt und verworfen.

  Die wässrige Schicht wird gekühlt, stark basisch gemacht und das Produkt mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Kaliumhydroxyd getrocknet, filtriert und so lange Chlorwasserstoffgas zugeführt, bis sich kein Niederschlag mehr abscheidet. Der Niederschlag ist das Dihydrochlorid des 4-[2-(5-Äthylpy   ridyl)]bicyclooctan- -amin. 1 -amins.   



   Beispiel 10
Man hält O,1OMol   4-[5-(3-Chlorpyridyl)]bicyclo(2,2,2)      octan-l -carbonsäureäthylester    20 h in 2000 ml 5n-Schwefelsäure unter Rückfluss. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur fügt man ein gleiches Volumen 2n-Natronlauge zu. Das Produkt, die   4-[5-(3-Chlorpyridyl)]bicyclo-    (2,2,2)octan-1-carbonsäure, scheidet sich als kristalliner Feststoff ab. Die Säure wird getrocknet und dann in einer Mischung aus 100 ml konzentrierter Schwefelsäure und 150 ml Chloroform gelöst und bei 40-500C gerührt, wobei man langsam 20 g Natriumazid zufügt. Das Rühren wird noch 1 h bei 450C fortgeführt, dann wird das Gemisch gekühlt, auf Eis gegossen und die Chloroformschicht abgetrennt und verworfen. Die wässrige Schicht wird gekühlt und stark basisch gemacht, worauf das Produkt mit Äther extrahiert wird.

  Der Ätherextrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt. Es scheidet sich das kristalline Dihydrochlorid des   4-[5 -(3 -Chlorpyridyl)] bicy-    clo(2,2,2)octan-1-amins aus, das abfiltriert und getrocknet wird.



   Beispiele   11 - 14   
Die Alkalihydrolyse-Stufe nach Beispiel 1 wird wiederholt, wobei jedoch der dort verwendete Ester durch die unten aufgeführten Ester ersetzt wird. Die jeweils erzielten Produkte sind angegeben.  



  Beispiel Ausgangsmaterial Ester (0,50 Mol) Produkt
11 4-[4-(3-Fluorpyridyl)]-bicyclo(2,2,2)-octan-1- 4-[4-(3-Fluorpyridyl)]-bicyclo(2,2,2,)octan-  -carbonsäure-äthylester - 1 -carbonsäure
12   4-[4-(2-Trifluormethylpyridyl)]bicyclo(2,2,2)-      4-[4-(2-Trifluormethylpyridyl)]bicyclo(2,2,2)-       octan-l -carbonsäure-äthylester    octan- l-carbonsäure
13   4-[2-(3 Methoxypyridyl)]bicyclo(2,2,2)octan-      4-[2-(3-Methoxypyridyl)]bicyclo2,2,2)octan-1-     - 1 -carbonsäureäthylester -carbonsäure
14   4-[3(-SÄthoxypyridyl)]bicyclo(2,2,2)octan-    1-   4-[3-(5-Äthoxypyridyl)]-bicyclo(2,2,2)octan-     -carbonsäureäthylester - 1 -carbonsäure
Beispiele 11 - 14
Die Hydrierungsstufe von Beispiel 1 wurde wiederholt,

   wobei jedoch der dort verwendete Ester durch die unten aufgeführten ersetzt wurde. Die jeweils erhaltenen Produkte sind angegeben.



  Beispiel Ausgangsmaterial Ester (0,50 Mol) Produkt
11   4-J4-(3-Fluorpyridyl)]bicyclo(2,2,2)oct-2-en-      4-[4-(3-Fluorpyridyl)]bicyclo(2,2,2)octan-1-       - 1    -carbonsäure-äthylester -carbonsäureäthylester
12   4-[4-(2-Trifluormethylpyridyl)]bicyclo(2,2,2)-      4-[4-(2-Trifluormethylpyridyl)]bicyclo(2,2,2)-     -oct-2-en- 1 -carbonsäure-äthylester - 1 -octan- 1 -carbonsäureäthylester
13   4-[2-(3-Methoxypyridyl)]bicyclo(2,2,2)oct-2-      4-[2-(3-Methoxypyridyl)]bicyclo(2,2,2)octan- 1 -     -en- l-carbonsäureäthylester -carbonsäureäthylester
14   4-[3-(5-Äthoxypyridyl)]bicyclo(2,2,2)oct-2-en-      4-[3-(5-Äthoxypyridyl)]bicyclo(2,2,2)octan- 1 -       - 1    

   -carbonsäureäthylester -carbonsäureäthylester
Beispiele 11 - 14
Die letzte Stufe von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch die dort verwendete Säure durch die unten aufgeführten ersetzt wurde. Die jeweils erhaltenen Produkte sind angegeben.



      Ausgangsmaterial Säure; Beispiel Produkt aus Beispiel (0,50 Mol) Produkt   
11   4-[4-(3 -Fluorpyridyl)]bicyclo(2,2,2)octan- 1 -      4-[4-(3-Fluorpyridyl)]bicyclo(2,2,2)octan- 1-     -carbonsäure -amin Dihydrochlorid
12   4- [4-(2-Trifluormethylpyridyl)]bicyclo(2,2,2)      4- [4-(2-Trifluormethylpyridyl)]bicyclo(2,2,2)-     -octan- l-carbonsäure   -octan- l-amin    Dihydrochlorid
13   4-[2-(3 -Methoxypyridyl)]bicyclo(2,2,2)octan      4- [2-(3 -Methoxypyridyl)lbicyclo(2,2,2)octan-     - 1 -carbonsäure - 1 -amin Dihydrochlorid
14   4-[3-(5-Äthoxypyridyl)]bicyclo(2,2,2)octan-      4-[3-(5-Äthoxypyridyl)]bicyclo(2,2,2)octan-1-       - 1 -carbonsäure    -amin  

   Dihydrochlorid
Beispiel 15
Zu einer Lösung von 0,10 Mol   l-Formamido-4-(4-    -pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan (Beispiel 2) in Essigsäure werden unter Rühren 18 ml 40-prozentige Peressigsäure zugegeben. Die Lösung erwärmt sich. Nach beendeter Zugabe wird die Temperatur 2 Stunden auf 80-900C gehalten. Das Gemisch wird in eine Eis-Wassermischung gegossen und durch Zugabe von Natriumbicarbonat der  pH-Wert auf 8 erhöht. Das entstandene   1 -Formamido-4-      -(4-pyridyUbicyclo(2,2,2)octan-l'-oxyd    wird mit Chloroform extrahiert, welch letzteres im Vakuum abgedampft wird.



   Das 1   -Formamido-4.(4-pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan-    1' -oxyd wird in 2000 ml 2n-Schwefelsäure gelöst und 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Bariumhydroxyd behandelt, bis alles Sulfat ausgefallen ist. Nach Abfiltrieren des Bariumsulfates und Eindampfen des Filtrates im Vakuum erhält man einen Rückstand von 4-(4-pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan-   1 -amin- 1 ' -oxyd.   



   Beispiel 16
Einer Äthanollösung von 0,10 Mol 4-(4-pyridyl)bi   cyclo(2,2,2)octan- 1 -amin    werden unter Rühren 0,10 Mol trockener Chlorwasserstoff in Äthanol zugeführt. Der sich abscheidende Niederschlag wird abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Er erweist sich als 4-(4   -pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan-1-amin    Hydrochlorid.



   Beispiel 17
Einer Äthanollösung von 0,10 Mol 4-(4-pyridyl)bicy   clo(2,2,2)octan- 1 -amin    werden unter Rühren 0,10 Mol Essigsäure zugeführt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und mit Äthyläther verdünnt. Das auskristallisierende Produkt wird abfiltriert, mit Äthyläther gewaschen und getrocknet. Es erweist sich als 4-(4-pyridyl)bicyclo (2,2,2)octan- 1 -aminacetat.



   Beispiel 18
Einer Lösung von 0,10 Mol 4-(2-pyridyl)bicyclo   (2,2,2)octan- 1 -amin    (Beispiel 5) in absolutem Äthanol werden unter Rühren 0,10 Mol Bernsteinsäure zugeführt.



  Durch Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man das kristalline   4-(2-pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan-      - 1 -aminsuccinat   
Die vorangehenden Beispiele können wiederholt werden unter Ersatz der Ausgangsmaterialien durch entsprechende andere in äquivalenten Mengen, so dass man andere erfindungsgemässe Verbindungen erhält, einschliesslich der in obiger Aufzählung aufgeführten.



   Die erfindungsgemässen Verbindungen können auf beliebige Weise verabreicht werden, um eine antidepressive Wirkung zu erzielen. So kann die Verabreichung beispielsweise parenteral, d.h. subkutan, intravenös, in tramuskulär oder intraperitonal erfolgen. Anstatt dessen (oder zusätzlich) kann die Verabreichung über den oralen Weg erfolgen.



   Die verabreichte Dosis hängt ab vom Alter, vom Ge wicht und vom Gesundheitszustand des Patienten, sowie gegebenenfalls von der zusätzlichen Behandlung, der Häufigkeit der Behandlung und der Art der zu erzielenden Wirkung. Im allgemeinen sollte eine Tagesdosis des
Wirkstoffes von 0,05 bis 50 mg je Kilo Körpergewicht gewählt werden, obgleich auch niedrigere (zum Beispiel
0,01 mg/kg) oder höhere Dosierungen angewandt werden können. Gewöhnlich sind 0,1 bis 20, vorzugsweise 0,1 bis 5 mg/kg täglich, in einer oder mehreren Portionen verabreicht, genügend wirksam, um das gewünschte Resultat zu erreichen.



   Der erfindungsgemässe Wirkstoff kann in zur praktischen Verwendung geeigneten Zubereitungen angewandt werden, z.B. in Dosierungsformen wie Tabletten, Kapseln, Pulverpäckchen oder flüssig als Lösung, Suspension oder Syrup (elixirs) zur oralen Verabreichung oder in gewissen Fällen auch als Suspension zur parenteralen Verwendung (jedoch nicht intravenös). In derartigen Zubereitungen ist der Wirkstoff im allgemeinen stets in einer Menge von mindestens 0,02 Gewichtsprozent bezogen auf das Gesamtgewicht der Mischung und höchstens 99 Gewichtsprozent anwesend. Ausser dem erfindungsgemässen Wirkstoff enthalten derartige Zubereitungen noch einen flüssigen oder festen, nicht toxischen Träger für den aktiven Bestandteil.



   Gemäss einer Ausführungsform für eine pharmazeutische Mischung mit einem Gehalt an erfindungsgemäss hergestellten Arzneimitteln ist der feste Träger eine Kapsel, z.B. eine übliche Gelatine-Kapsel. Sie enthält etwa 1-50 Gewichtsprozent an erfindungsgemässer Verbindung und 99-50 Prozent Träger. Gemäss einer anderen Ausführungsform ist der Wirkstoff mit oder ohne Zusätze tablettiert. Gemäss einer weiteren Ausführungsform wird der Wirkstoff in Pulverpäckchen   ( Briefchen )    eingebracht und so verwendet. Derartige Kapseln, Tabletten oder Pulver enthalten im allgemeinen etwa 1 bis 95 Gewichtsprozent, vorzugsweise 1-50 Gewichtsprozent aktiven Wirkstoff. Diese Dosierungsformen enthalten etwa 1 bis etwa 500 mg, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 100 mg, Wirkstoff.



   Der pharmazeutische Träger kann, wie bereits ausgeführt, eine sterile Flüssigkeit, wie Wasser oder ein   ö1,    sein, einschliesslich der Öle, die aus Erdöl stammen oder tierischer, pflanzlicher oder synthetischer Herkunft sind, z.B. Erdnussöl, Soyabohnenöl, Mineralöl, Sesamöl u. dergleichen. Im allgemeinen sind Wasser, Salzlösungen, wässrige Dextrose (Glukose) und verwandte Zuckerlösungen sowie Glykose, wie Propylenglykol oder Poly äthylenglykose als flüssige Träger bevorzugt, insbesondere für injizierbare Lösungen. Sterile Injektionslösungen, wie physiologische Kochsalzlösung, enthalten gewöhnlich etwa 0,05 bis 10, vorzugsweise etwa 0,1 bis 1 Gewichtsprozent Wirkstoff.

 

   Wie bereits erwähnt, kann die orale Verabreichung in Form einer geeigneten Suspension oder eines Syrups erfolgen, worin dann der Wirkstoff im allgemeinen 0,02 bis 10, vorzugsweise 0,1 bis 1 Gewichtsprozent, ausmacht.



  Der Arzneimittelträger in solchen Zubereitungen kann ein wässriges Transportmittel, wie aromatisches Wasser, ein Syrup oder ein pharmazeutischer Schleim sein.



   Geeignete pharmazeutische Träger sind beschrieben in  Remington's Practice of   Pharmacy > y    von E.W. Martin und E.F. Cook, einem auf diesem Gebiet sehr bekannten Werk.



   PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von substituierten   l-Ami-    nobicyclo-(2,2,2)-octanen der Formeln (1) oder (2)
EMI8.1     
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

  1. **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. pH-Wert auf 8 erhöht. Das entstandene 1 -Formamido-4- -(4-pyridyUbicyclo(2,2,2)octan-l'-oxyd wird mit Chloroform extrahiert, welch letzteres im Vakuum abgedampft wird.
    Das 1 -Formamido-4.(4-pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan- 1' -oxyd wird in 2000 ml 2n-Schwefelsäure gelöst und 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Bariumhydroxyd behandelt, bis alles Sulfat ausgefallen ist. Nach Abfiltrieren des Bariumsulfates und Eindampfen des Filtrates im Vakuum erhält man einen Rückstand von 4-(4-pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan- 1 -amin- 1 ' -oxyd.
    Beispiel 16 Einer Äthanollösung von 0,10 Mol 4-(4-pyridyl)bi cyclo(2,2,2)octan- 1 -amin werden unter Rühren 0,10 Mol trockener Chlorwasserstoff in Äthanol zugeführt. Der sich abscheidende Niederschlag wird abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Er erweist sich als 4-(4 -pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan-1-amin Hydrochlorid.
    Beispiel 17 Einer Äthanollösung von 0,10 Mol 4-(4-pyridyl)bicy clo(2,2,2)octan- 1 -amin werden unter Rühren 0,10 Mol Essigsäure zugeführt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und mit Äthyläther verdünnt. Das auskristallisierende Produkt wird abfiltriert, mit Äthyläther gewaschen und getrocknet. Es erweist sich als 4-(4-pyridyl)bicyclo (2,2,2)octan- 1 -aminacetat.
    Beispiel 18 Einer Lösung von 0,10 Mol 4-(2-pyridyl)bicyclo (2,2,2)octan- 1 -amin (Beispiel 5) in absolutem Äthanol werden unter Rühren 0,10 Mol Bernsteinsäure zugeführt.
    Durch Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man das kristalline 4-(2-pyridyl)bicyclo(2,2,2)octan- - 1 -aminsuccinat Die vorangehenden Beispiele können wiederholt werden unter Ersatz der Ausgangsmaterialien durch entsprechende andere in äquivalenten Mengen, so dass man andere erfindungsgemässe Verbindungen erhält, einschliesslich der in obiger Aufzählung aufgeführten.
    Die erfindungsgemässen Verbindungen können auf beliebige Weise verabreicht werden, um eine antidepressive Wirkung zu erzielen. So kann die Verabreichung beispielsweise parenteral, d.h. subkutan, intravenös, in tramuskulär oder intraperitonal erfolgen. Anstatt dessen (oder zusätzlich) kann die Verabreichung über den oralen Weg erfolgen.
    Die verabreichte Dosis hängt ab vom Alter, vom Ge wicht und vom Gesundheitszustand des Patienten, sowie gegebenenfalls von der zusätzlichen Behandlung, der Häufigkeit der Behandlung und der Art der zu erzielenden Wirkung. Im allgemeinen sollte eine Tagesdosis des Wirkstoffes von 0,05 bis 50 mg je Kilo Körpergewicht gewählt werden, obgleich auch niedrigere (zum Beispiel 0,01 mg/kg) oder höhere Dosierungen angewandt werden können. Gewöhnlich sind 0,1 bis 20, vorzugsweise 0,1 bis 5 mg/kg täglich, in einer oder mehreren Portionen verabreicht, genügend wirksam, um das gewünschte Resultat zu erreichen.
    Der erfindungsgemässe Wirkstoff kann in zur praktischen Verwendung geeigneten Zubereitungen angewandt werden, z.B. in Dosierungsformen wie Tabletten, Kapseln, Pulverpäckchen oder flüssig als Lösung, Suspension oder Syrup (elixirs) zur oralen Verabreichung oder in gewissen Fällen auch als Suspension zur parenteralen Verwendung (jedoch nicht intravenös). In derartigen Zubereitungen ist der Wirkstoff im allgemeinen stets in einer Menge von mindestens 0,02 Gewichtsprozent bezogen auf das Gesamtgewicht der Mischung und höchstens 99 Gewichtsprozent anwesend. Ausser dem erfindungsgemässen Wirkstoff enthalten derartige Zubereitungen noch einen flüssigen oder festen, nicht toxischen Träger für den aktiven Bestandteil.
    Gemäss einer Ausführungsform für eine pharmazeutische Mischung mit einem Gehalt an erfindungsgemäss hergestellten Arzneimitteln ist der feste Träger eine Kapsel, z.B. eine übliche Gelatine-Kapsel. Sie enthält etwa 1-50 Gewichtsprozent an erfindungsgemässer Verbindung und 99-50 Prozent Träger. Gemäss einer anderen Ausführungsform ist der Wirkstoff mit oder ohne Zusätze tablettiert. Gemäss einer weiteren Ausführungsform wird der Wirkstoff in Pulverpäckchen ( Briefchen ) eingebracht und so verwendet. Derartige Kapseln, Tabletten oder Pulver enthalten im allgemeinen etwa 1 bis 95 Gewichtsprozent, vorzugsweise 1-50 Gewichtsprozent aktiven Wirkstoff. Diese Dosierungsformen enthalten etwa 1 bis etwa 500 mg, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 100 mg, Wirkstoff.
    Der pharmazeutische Träger kann, wie bereits ausgeführt, eine sterile Flüssigkeit, wie Wasser oder ein ö1, sein, einschliesslich der Öle, die aus Erdöl stammen oder tierischer, pflanzlicher oder synthetischer Herkunft sind, z.B. Erdnussöl, Soyabohnenöl, Mineralöl, Sesamöl u. dergleichen. Im allgemeinen sind Wasser, Salzlösungen, wässrige Dextrose (Glukose) und verwandte Zuckerlösungen sowie Glykose, wie Propylenglykol oder Poly äthylenglykose als flüssige Träger bevorzugt, insbesondere für injizierbare Lösungen. Sterile Injektionslösungen, wie physiologische Kochsalzlösung, enthalten gewöhnlich etwa 0,05 bis 10, vorzugsweise etwa 0,1 bis 1 Gewichtsprozent Wirkstoff.
    Wie bereits erwähnt, kann die orale Verabreichung in Form einer geeigneten Suspension oder eines Syrups erfolgen, worin dann der Wirkstoff im allgemeinen 0,02 bis 10, vorzugsweise 0,1 bis 1 Gewichtsprozent, ausmacht.
    Der Arzneimittelträger in solchen Zubereitungen kann ein wässriges Transportmittel, wie aromatisches Wasser, ein Syrup oder ein pharmazeutischer Schleim sein.
    Geeignete pharmazeutische Träger sind beschrieben in Remington's Practice of Pharmacy > y von E.W. Martin und E.F. Cook, einem auf diesem Gebiet sehr bekannten Werk.
    PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von substituierten l-Ami- nobicyclo-(2,2,2)-octanen der Formeln (1) oder (2) EMI8.1
    worin Y Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Chlor, Brom, Fluor Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy oder Äthoxy bedeu tet, oder von nichttoxischen Salzen dieser Verbinden gen, dadurch gekennzeichnet, dass eine entsprechend 4-Pyridylbicyclo-(2,2,2)-octancarbonsäure-(1) oder eir entsprechendes N-Oxid mit einem Alkalimetallazid unc Schwefelsäure umgesetzt wird.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass Y Wasserstoff bedeutet.
    2. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass die so erhaltenen primären Amine ir wässrigem Medium, vorzugsweise mit einem Alkylhalo genid oder -sulfat, alkyliert werden.
    3. Verfahren gemäss Patentanspruch I oder Unteran spruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindunger der Formel la EMI9.1 worin R und R1, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, hergestellt werden.
    4. Verfahren gemäss Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die so erhaltenen Verbindungen in ihre Mono- oder Disalze übergeführt werden, indem sie mit Säuren, vorzugsweise Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Bernstein-, Propion-, Wein-, Citronen- oder Kohlensäure, umgesetzt werden.
    5. Verfahren gemäss Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die so erhaltenen Verbindungen in ihre Mono- oder Disalze übergeführt werden, indem sie mit Säuren, vorzugsweise Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Bernstein-, Propion-, Wein-, Citronen- oder Kohlensäure, umgesetzt werden.
    PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I hergestellten Verbindungen der Formel (1) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib EMI9.2 worin R und Rl, die gleich oder verschieden sind, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und R ausserdem Wasserstoff sein kann, -dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der Formel (1) entsprechend acyliert werden und dass die so erhaltenen N-Acylderivate reduziert werden.
    UNTERANSPRUCHE 6. Verwendung gemäss Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass die Acylierung mit Ameisensäure in Gegenwart von Essigsäureanhydrid durchgeführt wird.
    7. Verwendung gemäss Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass die Acylierung mit einem entsprechenden Säurechlorid durchgeführt wird.
    8. Verwendung gemäss Patentanspruch II oder einem der Unteransprüche 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel lc EMI9.3 worin R, R, und Y die gleiche Bedeutung wie im Patentanspruch II haben, hergestellt werden.
    9. Verwendung gemäss Patentanspruch II oder einem der Unteransprüche 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass die so erhaltenen Verbindungen in ihre Mono- oder Disalze übergeführt werden, indem sie mit Säuren, vorzugsweise Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Bernstein-, Propion-, Wein-, Citronen- oder Kohlensäure, umgesetzt werden.
    10. Verwendung gemäss Unteranspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die so erhaltenen Verbindungen in ihre Mono- oder Disalze übergeführt werden, indem sie mit Säuren, vorzugsweise Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Bern stein-, Propion-, Wein-, Citronen- oder Kohlensäure, umgesetzt werden.
CH297569A 1964-06-22 1966-06-01 Verfahren zur Herstellung von substituierten Bicyclo-(2,2,2)-octanen CH513859A (de)

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