CH513904A

CH513904A - Verfahren zur Herstellung von Morpholinderivaten

Info

Publication number: CH513904A
Application number: CH1760370A
Authority: CH
Inventors: Blakeney Mallion Keith; William Turner Ralph; Henry Todd Alexander
Original assignee: Ici Ltd
Priority date: 1966-12-28
Filing date: 1967-12-01
Publication date: 1971-11-30
Also published as: MY7200092A; FI47373B; DK120543B; YU247567A; YU57473A; AT281853B; YU57573A; PL69864B1; AT274826B; YU34794B; IL29033A; NO126021B; YU35130B; YU32606B; ES348087A1; SE334157B; FI47373C

Description


  Verfahren     zur    Herstellung von     Morpholinderivaten       Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel  lung von neuen     Morpholinderivaten,    die     wertvolle    the  rapeutische Eigenschaften besitzen. Sie haben z. B.  eine beruhigende Wirkung auf das Zentralnervensy  stem von     Warmblütlern,    wie z. B. die Verringerung der  autonomen Beweglichkeit von Mäusen und die Verhin  derung von durch     elektrische    Schläge hervorgerufenen  Krämpfen bei Mäusen zeigt, und sie sind deshalb für  die Behandlung von Angstzuständen, neurotischen Zu  ständen und Epilepsie bei Menschen geeignet.

   Auch  haben einige der Verbindungen eine     thymoleptische     (erregende)     Wirkung    bei Warmblütlern, wie die Um  kehrung von durch     Reserpin        hervorgerufener    Hypo  thermie bei Mäusen zeigt, und diese Verbindungen  sind daher für die Behandlung oder Prophylaxe von  Depressionskrankheiten bei Menschen geeignet.  



  Gemäss der Erfindung werden neue     Morpholinderi-          vate    der     Formel:     
EMI0001.0014     
    hergestellt, in welcher     R1    und     R2,   <I>die gleich oder ver-</I>  schieden sein können, jeweils Wasserstoff oder     Alkyl-          reste    mit höchstens 3     C-Atomen    und X einen     Phenyl-          oder        Naphthylrest,    der durch ein oder mehrere Halo  genatome oder     Alkyl-,

          Alkoxy-    oder     Alkylthioradikale     mit höchstens 10     C-Atomen,        Halogenalkyl-    oder     Halo-          genalkoxyradikale    mit höchstens 5     C-Atomen,        Alke-          nyl-,        Alkenyloxy-,        Alkynyloxy-    oder     Cycloalkoxyradi-          kale    mit höchstens 6     C-Atomen,        Aryl-,        Aryloxy-,          Alkylaryloxy-,

          Aralkyl-    oder     Aralkoxyradikale    mit    höchstens 10     C-Atomen,    durch     Alkoxyradikale    mit  höchstens 5     C-Atomen    substituierte     Alkylradikale    mit  höchstens 5     C-Atomen,    oder     Hydroxy-    oder     Methylen-          dioxygruppen    substituiert sein kann, oder einen     Inda-          nyl-    oder     Tetrahydronaphthylrest,

      der durch ein oder  mehrere Halogenatome oder     Alkyl-    oder     Alkoxyradi-          kale    mit höchstens 3     C-Atomen    substituiert sein kann,  darstellen.  



  Die obige Definition von     Morpholinderivaten        um-          fasst    alle möglichen     Stereoisomere    und Mischungen  davon.  



  Stellt R, oder     R=    ein     Alkylradikal    dar, so kann die  ses z. B. das     Methylradikal    sein.  



  Das Radikal X kann ein     Phenyl-    oder     Naphthylra-          dikal    sein, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren       Substituenten,    insbesondere mit einem oder zwei, aus  den folgenden gewählten     Substituenten        substituiert    ist:  Halogenatome, z. B.  



  Fluor-, Chlor- und Bromatome;       Alkyl-,        Alkoxy-    und     Alkylthioradikale     mit höchstens 10     C-Atomen,    z. B.  
EMI0001.0075     
  
     
EMI0002.0001     
  
    Alkynyloxy- <SEP> und <SEP> Cycloalkoxyradikale
<tb>  mit <SEP> höchstens <SEP> 6 <SEP> C-Atomen, <SEP> z. <SEP> B.
<tb>  Allyl-,
<tb>  Allyloxy-,
<tb>  Propargyloxy- <SEP> und <SEP> Cyclopentyloxyradikale;
<tb>  Aryl-,
<tb>  Aryloxy-,
<tb>  Alkylaryloxy,
<tb>  Aralkyl- <SEP> und <SEP> Aralkoxyradikale
<tb>  mit <SEP> jeweils <SEP> höchstens <SEP> 10 <SEP> C-Atomen, <SEP> z. <SEP> B.
<tb>  Phenyl-,
<tb>  Phenoxy-,
<tb>  4-Tolyloxy-,
<tb>  Benzyl- <SEP> und <SEP> Benzyloxyradikale;

  
<tb>  Alkylradikale <SEP> mit <SEP> höchstens <SEP> 5 <SEP> C-Atomen, <SEP> die <SEP> mit <SEP> Alk  oxyradikalen <SEP> mit <SEP> höchstens <SEP> 5 <SEP> C-Atomen <SEP> substituiert
<tb>  sind, <SEP> z. <SEP> B.
<tb>  Methoxymethyl-,
<tb>  Äthoxymethyl- <SEP> und
<tb>  n-Propoxymethylradikale;

  
<tb>  und <SEP> Hydroxy- <SEP> und <SEP> Methylendioxyradikale.
<tb>  Andererseits <SEP> kann <SEP> das <SEP> Radikal <SEP> X <SEP> ein <SEP> Indanyl- <SEP> oder
<tb>  Tetrahydronaphthylradikal, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> das
<tb>  4-Indanyl-,
<tb>  5-Indanyl-,
<tb>  5,6,7,8-Tetrahydro-l-naphthyl- <SEP> oder
<tb>  5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthylradikal
<tb>  sein, <SEP> wobei <SEP> diese <SEP> Radikale <SEP> gegebenenfalls <SEP> einen <SEP> oder
<tb>  mehrere <SEP> Substituenten, <SEP> insbesondere <SEP> einen <SEP> oder <SEP> zwei,
<tb>  nämlich <SEP> Halogen-, <SEP> z. <SEP> B.
<tb>  Chlor- <SEP> oder <SEP> Bromatome, <SEP> oder
<tb>  Alkyl- <SEP> oder <SEP> Alkoxyradikale
<tb>  mit <SEP> jeweils <SEP> höchstens <SEP> 3 <SEP> C-Atomen, <SEP> beispielsweise
<tb>  Methyl-,
<tb>  Äthyl,
<tb>  Methoxy- <SEP> oder <SEP> Äthoxyradikale       tragen können.  



  Eine bevorzugte Gattung von Verbindungen, die  eine     thymoleptische    (erregende) Wirkung ausüben, be  steht aus den Verbindungen der o. a. Formel, bei de  nen     R1    und R2 jeweils ein Wasserstoffatom darstellen  und X ein     Phenylradikal    darstellt, das einen einzigen       Substituenten    in der     2-Stellung    des Kerns trägt, sowie  aus den     Säureadditionssalzen    davon. Besonders bevor  zugte Verbindungen dieser Gattung sind diejenigen der  o. a.

   Formel, bei denen     R1    und     R2    jeweils ein Wasser  stoffatom darstellen und X ein     Phenylradikal        darstellt,     das einen einzigen     Substituenten    in der     2-Stellung     trägt, der ein Halogenatom, z. B. das Chloratom, oder  ein     Alkyl-,        Alkoxy-    oder     Alkenyloxyradikal    mit jeweils  höchstens 6     C-Atomen,    z.

   B. das  
EMI0002.0018     
  
    Methyl-,
<tb>  Äthyl-,
<tb>  Methoxy-,
<tb>  Äthoxy-,
<tb>  n-Propoxv- <SEP> oder <SEP> Allvloxvradikal,       oder das     Phenyl-    oder     Phenoxyradikal    ist.  



  Eine ganz besonders bevorzugte Verbindung mit       thymoleptischen    Eigenschaften ist     2-(o-.Äthoxyphenoxy-          methyl)morpholin.     



  Bestimmte Beispiele für die neuen     Morpholinderi-          vate    sind die folgenden Verbindungen und deren     Säu-          readditionssalze:     
EMI0002.0028     
  
    2-(Naphth-1-yloxymethyl)morpholin,
<tb>  2-(o-Äthoxyphenoxymethyl)morpholin,
<tb>  2-(o-Methoxyphenoxymethyl)morpholin,
<tb>  2-(o-Phenoxyphenoxymethyl)morpholin,     
EMI0002.0029     
  
    2-(o-Tolyloxymethyl)morpholin,
<tb>  2-(o-Propoxyphenoxymethyl)morpholin,
<tb>  2-Phenoxymethylmorpholin,
<tb>  2-(p-Methoxyphenoxymethyl)morpholin,
<tb>  2-(m-Methoxyphenoxymethyl)morpholin,
<tb>  2-(2,6-Dimethoxyphenoxymethyl)morpholin,
<tb>  2-(o-Hydroxyphenoxymethyl)morpholin,
<tb>  2-(o-n-IIeptyloxyphenaxymethyl)morpholin,
<tb>  2-(o-Isopropoxyphenoxymethyl)morpholin,
<tb>  2-(o-Allyloxyphenoxymethyl)

  morpholin,
<tb>  2-(o-Äthoxyphenoxymethyl)-3-methylmorpholin,
<tb>  2-(o=Chlorphenoxymethyl)morpholin,
<tb>  2-(o-Methylthiophenoxymethyl)morpholin <SEP> und,
<tb>  2-(o-Allylphenoxymethyl)morpholin.       Als Beispiele für geeignete     Säureadditionssalze    der       Morpholinderivate    kann man folgende     erwähnen:          Säureadditionssalze,    die von einer anorganischen  oder organischen Säure     stammen,    z. B.

    
EMI0002.0035     
  
    Hydrochloride,
<tb>  Phosphate,
<tb>  Hydrobromide,
<tb>  Sulfate,
<tb>  Oxalate,
<tb>  Lactate,
<tb>  Tartrate,
<tb>  Acetate,
<tb>  Glukonate,
<tb>  Salicylate,
<tb>  Citrate,
<tb>  Ascorbate,
<tb>  Benzoate,
<tb>  ss-Naphthoate,
<tb>  Adipate <SEP> oder
<tb>  1,1-Methylen-bis-(2-hydxoxy-3-naphthoate), <SEP> oder
<tb>  Säureadditionssalze,       die von     acidischen    synthetischen Harzen, z. B.     sulfu-          rierten        Polystyrolharzen,    beispielsweise      Zeo-Karb      225 (e. Wz.), stammen.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin,  dass man eine Verbindung der Formel  
EMI0002.0041     
    in welcher     R1,        R2    und X obige Bedeutung besitzen  und     R4    einen     a-Arylalkylrest    darstellt, mit einem       Alkylchlorformiat    der Formel         R"0-CO-CI       in welcher     RS    einen     Alkylrest    darstellt, umsetzt und  das entstandene     Alkoxycarbonylderivat    der Formel  
EMI0002.0051     
      in welcher     R1,        R2,        R5    und X obige Bedeutung besitzen,  einer Hydrolyse unterwirft.  



  Das Produkt in Form der freien Base kann gegebe  nenfalls mit einer Säure umgesetzt werden, um ein       Säureadditionssalz    zu bilden.  



  Das     Radikal    R4 kann zweckmässig z. B. das     Ben-          zylradikal    sein. Ein geeignetes     Alkylchlorformiat    ist  beispielsweise das     Methyl-    oder     Äthyl-chlorformiat.     



  Die Reaktion des     a-Arylalkylderivats    mit dem       Alkylchlorformiat    kann in einem     Verdünnungs-        oder     Lösungsmittel, z. B. Benzol,     durchgeführt        und    durch  Wärmezufuhr, z. B. durch Erwärmung auf die Siede  temperatur des     Verdünnungs-    bzw. Lösungsmittels, be  schleunigt werden.  



  Die Hydrolyse     des        Alkoxycarbonylderivats    kann  mit einem Alkali, z. B. Natrium- oder     Kaliumhydro-          xyd,    bewirkt und     gegebenenfalls    in einem wässrigen       Verdünnungs-    oder Lösungsmittel, z. B. Wasser,     wäss-          rigem    Methanol oder wässrigem Äthanol, durchgeführt  werden. Die Hydrolyse kann durch Wärmezufuhr, z. B.  durch Erwärmung auf -die Siedetemperatur des     Ver-          dünnungs-    bzw. Lösungsmittels, beschleunigt oder zum  Abschluss gebracht werden.  



  Das als Ausgangsstoff für das erwähnte Verfahren  verwendete     a-Arylalkylderivat    kann selbst durch  Reduktion des entsprechenden     Morpholin-5-on-Deri-          vats    mit einem     Komplexmetallhydrid,    z. B.     Lithiumalu-          miniumhydrid,    hergestellt werden. Das     Morpholin-          5-on-Derivat    kann durch die Reaktion einer Verbin  dung der Formel:         X-O-CH2.        CHOH.        CHRI.        NHR4       wobei     R1,        R4    und X die o. a.

   Bedeutungen haben, mit  einer Verbindung der     Formel:        ZCHR2COZ1,    wobei       R2    die o. a. Bedeutung hat und Z und     Z1,    die einander  gleich oder voneinander verschieden sein können,  Halogenatome, z. B. Chlor- oder Bromatome, darstel  len mit     anschliessender        Cyclisierung    der so erhaltenen  Verbindung der Formel:         X-O-CH2.        CHOR.        CHRI.        NR4.        COCHR2Z       erzeugt werden.

   Die Verbindung der Formel:         X-O-CH2.        CHOH.        CHRl.        NHR4       kann selbst durch Reaktion eines Phenols der Formel:  X-OH, wobei X die o. a. Bedeutung hat, mit einem       Epihalogenhydrin    der Formel:  
EMI0003.0058     
    wobei     R1    und Z die o. a. Bedeutungen haben, mit     an-          schliessender    Reaktion des so     erhaltenen    Produkts mit  einem Amin der Formel:     R4NH2,    wobei     R4    die o. a.  Bedeutung hat, erzeugt werden, wie in den britischen  Patentschriften 994 918, 1023 214 und 1069 345 all  gemein beschrieben.  



  Die Erfindung ist im folgenden anhand von Aus  führungsbeispielen näher     erläutert,    wobei     die        Teile    auf  das Gewicht bezogen sind.    <I>Beispiel</I>  Es werden 0,33 Teile     Äthylchlorformiat    zu einer  Lösung von 1 Teil     4-Benzyl-2-(2-äthoxyphenoxyme-          thyl)morpholin    in 20 Teilen Benzol zugegeben, und die  Mischung wird 17     Stunden    unter Rückfluss erhitzt und  dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in  10 Teilen Methanol gelöst, und die Lösung wird zu  einer Lösung in 2 Teilen     Kaliumhydroxyd    in 30 Teilen  Methanol zugegeben.

   Die Mischung wird 24 Stunden  unter Rückfluss erhitzt und dann zur Trockne einge  dampft. Der Rückstand wird mit 100 Teilen einer       10%igen        wässrigen        Salzsäurelösung        und        100        Teilen     Äther geschüttelt, und die wässrige Phase wird abge  trennt, mit einer     45o/oigen    wässrigen     Natriumhydroxyd-          lösung        alkalisiert    und     mit    100 Teilen Äther     extrahiert.     Der ätherische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, ge  trocknet und zur Trockne eingedampft.

   Der Rückstand  wird in 10 Teilen Äther gelöst, und die Lösung     wird:    zu  einer Lösung von 0,3 Teilen Essigsäure in 10 Teilen  Äther zugegeben. Das Gemisch wird gefiltert, und der  feste Rückstand wird aus einem     Methanol/Äther-          Gemisch    umkristallisiert. Somit erhält man     2-(2-Äth-          oxyphenoxymethyl)morpholinacetat,        Smp.    111-114  C.  



  Das oben beschriebene Verfahren wird     unter    Ver  wendung anderer Ausgangsprodukte wiederholt, wobei  die in folgender Tabelle angeführten Verbindungen er  halten werden.  
EMI0003.0092     
  
EMI0003.0093     
  
    X <SEP> Salz <SEP> Smp. <SEP> (  <SEP> C)
<tb>  2-Äthoxyphenyl <SEP> Hydrogenoxalat <SEP> 106-108
<tb>  2-Methoxyphenyl <SEP> Oxalat <SEP> 192-194
<tb>  4-Methoxyphenyl <SEP> Hydrogenoxalat <SEP> 146-149,5
<tb>  3-Methoxyphenyl <SEP> Hydrogenoxalat <SEP> 159-161
<tb>  2,

  6-Dimethoxyphenyl <SEP> Hydrogenoxalat <SEP> 153-156
<tb>  2-Hydroxyphenyl <SEP> Freie <SEP> Base <SEP> 157-158
<tb>  2-n-Heptyloxyphenyl <SEP> Hydrogenoxalat <SEP> 97- <SEP> 99
<tb>  2-Phenoxyphenyl <SEP> Hydrogenoxalat <SEP> 158-160
<tb>  2-Tolyl <SEP> Hydrogenoxalat <SEP> 117-120
<tb>  2-n-Propoxyphenyl <SEP> Hydrogenoxalat <SEP> 133-135
<tb>  Phenyl <SEP> Hydrogenoxalat <SEP> 132-134
<tb>  1-Naphthyl <SEP> Hydrogenoxalat <SEP> 160-162
<tb>  2-Allyloxyphenyl <SEP> Hydrogenoxalat <SEP> 115-118
<tb>  2-Isopropoxyphenyl <SEP> Hydrogenoxalat <SEP> 96-103
<tb>  mit <SEP> 1 <SEP> Mol
<tb>  Kristallmethanol       
EMI0004.0001     
  
EMI0004.0002     
  
    <U>X <SEP> Salz</U> <SEP> Smp.

   <SEP> (  <SEP> C)
<tb>  2-Chlorphenyl <SEP> Hydrogenoxalat <SEP> 144-147
<tb>  2-Methylthiophenyl <SEP> Hydrogenoxalat <SEP> 180 <SEP> (Zers.)
<tb>  2-AllyIphenyl <SEP> Hydrogenoxalat <SEP> 87- <SEP> 94       Auf ähnliche Weise erhält man auch das 2-(o-     Äth-          oxyphenoxymethyI)-3-methylmorpholin    in Form eines  Öls.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Morpholinderivaten der Formel: EMI0004.0006 in welcher R' und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder Alkylreste mit höch stens 3 C-Atomen und X einen Phenyl- oder Naph- thylrest, der durch ein oder mehrere Halogenatome oder Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthioradikale mit höch stens 10 C-Atomen,

Halogenalkyl- oder Halogenalk- oxyradikale mit höchstens 5 C-Atoxnen, Alkenyl-, Alkenyloxy-, Alkynyloxy- oder Cycloalkoxyradikale mit höchstens 6 C-Atomen;

Aryl-, Aryloxy-, Alkylaryl- oxy-, Aralkyl- oder Aralkoxyradikale mit höchstens 10 C-Atomen, durch Alkoxyradikale mit höchstens 5 C-Atomen substituierte Alkylradikale mit höchstens 5 C-Atomen, oder Hydroxy- oder Methylendioxygrup- pen substituiert sein kann,

oder einen Indanyl- oder Tetrahydronaphthylrest, der durch ein oder mehrere Halogenatome oder Alkyl- oder Alkoxyradikale mit höchstens 3 C-Atomen substituiert sein kann, darstel len, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbin dung der Formel:

EMI0004.0049 in welcher RI, R2 und X obige Bedeutung besitzen und R4 einen a-Arylalkylrest darstellt, mit einem Alkyl- chlorformiat der Formel R5--O--CO--CI in welcher R5 einen Alkylrest darstellt, umsetzt und das entstandene Alkoxycarbonylderivat der Formel EMI0004.0060 in weicher RI, R2, R5 und X obige Bedeutung besitzen, einer Hydrolyse unterwirft. UNTERANSPRÜCHE 1.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass erhaltene freie Basen mit einer Säure zu SäureadditionssaIzen umgesetzt werden. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass R4 den Benzylrest darstellt. 3. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteran spruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Alkylchlor- formiat Methyl- oder Äthylchlorformiat verwendet wird. 4.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die Hydrolyse des als Zwischenpro dukt erhaltenen Alkoxycarbonylderivats mit einem Alkali in einem wässrigen Verdünnungs- oder Lösungsmittel ausgeführt wird. 5. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass im Ausgangs produkt RI und R2 je Wasserstoff und X einen in 2-Stellung einfach substituierten Phenylrest bedeuten. 6.

Verfahren nach Patentanspruch oder Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass im Ausgangs produkt R' und R2 je Wasserstoff und X einen in 2-Stellung durch ein Halogenatom oder einen AIkyl-, Alkoxy- oder Alkenyloxyrest mit höchstens 6 C-Atomen oder einen Phenyl- oder Phenoxyrest substituierten Phenylrest bedeuten. 7.

Verfahren nach Patentanspruch oder Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass im Ausgangs produkt RI und R= je Wasserstoff und X :den 2-Äthoxy- phenylrest bedeuten. B. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass im Ausgangs produkt RI und R je Wasserstoff und X den 3-Meth- oxyphenylrest bedeuten.