CH514563A - Verfahren zur Herstellung von 6-Keto-20-hydroxysteroiden - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von   6-Keto-20-hydroxysteroiden   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5a- oder 5ss-Steroiden der Gruppierung
EMI1.1     
 worin R Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe, Z Wasserstoff oder die Methylgruppe, Y einen gerad- oder ver   zweigtkettigen    Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest der auch durch freie oder verätherte oder veresterte Hydroxylgruppen substituiert sein kann, A den Rest des A-Ringes des   Steroidgerästes    bedeuten, oder von entsprechenden   S7-Steroiden    oder Derivaten dieser Verbindungen, die im Molekül weitere, gegen die angewandten Reaktionsbedingungen inerte Substituenten aufweisen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes   6,20-    Diketosteroid mit einer Verbindung der Formel
Y-Mg-X, worin X Chlor,

   Brom oder Jod bedeutet, oder, falls Y ein   Äthinylrest    ist, auch mit einem Metallacetylid umsetzt.



   Als zusätzliche Substituenten, die gegen die angewandten Reaktionsbedingungen inert sind, kommen insbesondere in Frage: niedere Alkylreste, vorzugsweise der Methylrest in z. B. 1-, 7- oder 16-Stellung, Hydroxy- oder Acyloxygruppen in z.B. 1-, 2-, 3-, 11-, 16- oder 17-Stellung, oder auch funktionell zum Beispiel als Ketal abgewandelte Ketogruppen in zum Beispiel 11- oder 3-Stellung oder zusätzliche Doppelbindungen, z. B. in 1(2)- und/oder   3(4)-Stellung.   



   Der Rest Y in den erfindungsgemäss herstellbaren Verfahrensprodukten kann beispielsweise sein der Vinyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Butinyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Pentinyl-, Isopentinyl-, 3-Methyl-3-hydroxyl-butin-l-yl-,   4-Methyl-4-hydroxy-1-pentin-1-yl-rest    od.



  ein ähnlicher Rest. Enthält der erfindungsgemäss einzuführende Rest Y eine Hydroxylgruppe, wie beispielsweise das aufgeführte   4-Methyl-4-hydroxy-1-pentin-1-yl    oder 3-Methyl-3-hydroxy-1-butin-1-yl, so wird diese Hydroxylgruppe vor der Einführung zweckmässigerweise geschützt, z. B. als Tetrahydropyranyläther, wobei diese Schutzgruppe nach erfolgter Umsetzung gewünschtenfalls wieder abgespalten werden kann.



   Die Durchführbarkeit des erfindungsgemässen Verfahrens war überraschend, weil nicht zu erwarten war, dass trotz der gleichzeitig anwesenden 6-Ketogruppe im Ausgangsprodukt allein die 20-Ketogruppe reagieren und somit eine selektive Einführung des Restes Y in 20-Stellung möglich sein würde. Ebenso überraschend war, dass diese selektive Einführung des Restes Y noch stereospezifisch unter Ausbildung einer 20-Hydroxylgruppe praktisch nur in   20aF-Stellung    verläuft. Dies ist deshalb wichtig, weil den Verbindungen des vorliegenden Typs der Regel nach nur dann eine Wirkungsaktivität zukommt, wenn die 20-Hydroxylgruppe   20aF-    konfiguriert ist.



   Die selektive Einführung des Restes Y mittels Verbindungen der Formel Y-MgHal wird in einem gegen Grignardreagenzien inerten Lösungsmittel, wie z. B.



  Tetrahydrofuran, Äther, Dioxan, Benzol u. ä. durchgeführt, indem man die Grignardreagenzlösung und die Lösung des Ausgangssteroids vorzugsweise unter Rühren langsam vereinigt. Wenn es grundsätzlich auch möglich ist, die Grignardierung bei erhöhter Temperatur durchzuführen, so empfiehlt es sich jedoch - um einen möglichst quantitativen, selektiven Reaktionsverlauf zu garantieren - die Reaktionstemperatur niedrig zu wählen. Zweckmässigerweise wird die Grignardierung bei -15 bis   + 150 C,    vorzugsweise bei 0 bis   50 C,    durch  geführt. Überraschenderweise werden insbesondere in dem angegebenen Temperaturbereich weder die 6-Ketogruppe noch gegebenenfalls anwesende   Acyloxygruppen    durch das Grignardreagenz angegriffen. In der Regel ist die selektive Grignardierung nach etwa 5-10 Minuten beendet.

  Unerwünschte Nebenreaktionen treten aber praktisch auch dann nicht auf, wenn das Grignardierungsreagenz über längere Zeit, z. B. etwa 30-90 Minuten, auf das Ausgangssteroid einwirkt.



   Ist der gewünschte Rest Y ein   Äthinylrest,    so ist dessen Einführung ebenfalls durchführbar durch Äthinylierung der 20-Ketogruppe mittels eines Metallacetylids, vorzugsweise mittels eines Alkalimetallacetylids, wie z. B. Kalium- oder Lithiumacetylid, in z. B. flüssigem Ammoniak oder gegen das Reagenz inerten Lösungsmitteln, wie insbesondere Tetrahydrofuran, Dioxan oder auch - soweit es die Löslichkeit der Ausgangsprodukte gestattet - Kohlenwasserstoffen, wie z. B. Benzol.



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Verfahrensprodukte besitzen zum Teil selbst wertvolle pharmakologische Eigenschaften oder dienen als Zwischenprodukte zur Herstellung von Wirkstoffen verschiedenartigster Hormonaktivität. Besonders gut geeignet sind die Verfahrensprodukte als Zwischenprodukte zur Herstellung von Insekten- und Crustaceen Metamorphosehormonen, wie z. B. 20-Hydroxy-ecdyson.



   Ein bevorzugtes Ausgangsprodukt des erfindungsgemässen Verfahrens ist das bisher nicht vorbeschriebene   d7-5a-Pregnen-2ss,3ss-diol-6,20-dion-diacetat.    Die Herstellung erfolgt z. B. in folgender Weise:
490 ml Acetanhydrid werden auf etwa - 100 C gekühlt und tropfenweise mit 295   ml    Salpetersäure (D = 1,51) versetzt; zu dieser Mischung werden unter Rühren und unter Stickstoff 100 g   5a-Pregnan-20fl-ol-    3,6-dion - gelöst in 590 ml Chloroform - langsam zugetropft, so dass die Temperatur nicht über   -50    C steigt.



  Die Reaktionsmischung wird 20 Minuten bei -5 bis 100 C gerührt und in Eiswasser eingegossen. Die Chloroformlösung wird abgetrennt, die wässrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte neutral gewaschen und im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisieren aus Isopropyläther/ Methylenchlorid werden 96 g   5a-Pregnan-20ss-o1-3,20-    dion-nitrat erhalten; F.   190,5-191,5     C (Zers.).



   Zu 19 g   5a-Pregnan-2013-ol-3,6-dion-nitrat    in 400   ml    trockenem Tetrahydrofuran wird unter Kühlung einer Lösung von 2,68 ml Brom und 3,9 Kaliumacetat in 50 ml Eisessig zugetropft. Die Reaktionslösung wird in natriumacetathaltiges Eiswasser eingerührt, das ausgefallene   2a-Brom-5a-pregnan-20ss-ol-3,6-dion-nitrat    abgesaugt und aus Isopropyläther umkristallisiert; F. 152 bis   1530 C    (Zers.).



   18,2 g   2a-Brom-Sa-pregnan-20ss-ol-3,6-dion-nitrat    werden in 150 ml trocknem Tetrahydrofuran bei 0 bis 50 C mit einer Lösung von 20 g Lithiumaluminium-tritert.-butoxy-hydrid in 90 ml Tetrahydrofuran reduziert.



  Es wird in schwefelsaures Eiswasser eingerührt, das ausgefallene Bromhydrin abgesaugt, getrocknet und in 80   ml    Pyridin mit 40 ml Acetanhydrid 15 Stunden bei Raumtemperatur acetyliert. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton umkristallisiert. Das so erhaltene   2a-Brom-5a-      pregnan-3 ss,20ss-diol-6-on-3-acetat-20-nitrat    schmilzt bei   230-2310    C (Zers.).



   30 g   2a-Brom-5a-pregnan- 3p,,20fl-diol-6-on-3-acetat    20-nitrat werden in 600   ml    Eisessig und 12 ml Wasser mit 19 g Silberacetat 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt.



  Der Niederschlag wird abgesaugt, getrocknet und in 120 ml Pyridin mit 60   ml    Acetanhydrid nachacetyliert.



  Das Rohprodukt wird an Silicagel chromatographiert.



  Mit Methylenchlorid wird das   5a-Pregnan-2',38,2OP-    triol-6-on-2,3-diacetat-20-nitrat eluiert und aus Aceton/ Hexan umkristallisiert; F.   221-2220    C (Zers.).



   13,7 g   5 a-Pregnan-213,3fi,2013-tn.d-6-on-2,3-diacetat-    20-nitrat werden in 300 ml Tetrahydrofuran und 300   ml    Eisessig mit 20 g Zinkstaub 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Der Zinkstaub wird abfiltriert, anschlie ssend das Filtrat im Vakuum konzentriert und in Eiswasser eingegossen. Das ausgefallene   5a-Pregnan-      2ss,3fi,20ss-triol-6-on-2,3-diacetat    wird abgesaugt und aus Methylenchlorid/Isopropyläther umkristallisiert; F. 230 bis   2330 C.   



   8,67 g   5 a-Pregnan-2fi,3ss,2Qtn.ol-6-on-2,3 -diacetat    werden in 200 ml Eisessig gelöst, mit 1,075 ml Brom in 20 ml Eisessig versetzt und 2 Stunden bei 500 C gerührt. Es wird in Eiswasser, dem Kaliumacetat zugesetzt war, eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, neutral gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird an Silicagel chromatographiert. Mit Me   thylenchlorid/Sither      (7 : 3)    wird das 7a-Brom-5a   pregnan-2ss,3ss,20ss-triol-6-on-2,3-diacetat    eluiert und aus Isopropyläther umkristallisiert; F. 198 bis   1990 C    (Zers.).



   2,7 g des obigen   7a-Bromketons    werden in 54 ml Eisessig gelöst, 5,4   ml    Wasser hinzugefügt, bei +5 bis 100 C 6,75 ml Chromsäurelösung (2,16 g   CrO3    in 2 ml H2O und 23   ml    AcOH) zugetropft und 0,32 ml conc.



  Schwefelsäure zugesetzt. Nach 10 Minuten Rühren wird Wasser zugesetzt und mit Methylenchlorid extrahiert.



  Die Methylenchloridlösung wird neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene 7a-Brom   5a-pregnan-2p,3B-diol-6,20-dion-diacetat    schmilzt nach Umkristallisieren aus Aceton/Hexan bei   173,5-174,50C.   



   2,4 g des obigen Bromdions werden in 25 ml Dimethylformamid, 0,72 g Lithiumcarbonat und 0,44 g Lithiumbromid 3,5 Stunden bei 1200 C gerührt. Anschliessend wird in Eiswasser eingegossen, mit Methylenchlorid extrahiert und die Methylenchloridlösung neutral gewaschen und eingedampft. Das so erhaltene   d5a-      Pregnen-2ss,3ss-diol-6,20-dion-diacetat    wird aus Methylenchlorid/Isopropyläther umkristallisiert; F. 225 bis 2260 C; UV:   e 43    = 13 400.



   Beispiel 1
Zu einer   Äthylmagnesiumbromidlösung    (hergestellt aus 317 mg Magnesium, 1,1 ml   Äthylbromid    in 20   ml    Äther) werden 2,7   ml    2-Methyl-4-pentin-2-ol-tetrahydropyranyläther (hergestellt aus 2-Methyl-4-pentin-2-ol [A.



  Mondon   Ann.    577   181(1952)]    durch Verätherung mit Dihydropyran,   Kp.14    =   92-940    C) in 20 ml Tetrahydrofuran zugetropft und eine Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Diese Grignardlösung wird in eine eisgekühlte Lösung von 600 mg   A7-5a-Pregnen-2ss, 3ss-diol-      6,20-dion-diacetat    in 60   ml    Tetrahydrofuran eingetropft und eine Stunde bei etwa 50 C nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit gesättigter Ammoniumchloridlösung zerlegt, in   Ather    aufgenommen und der   Sither-    extrakt mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft. 

  Nach Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie wird der   
5a-Cholest-7-en-22-in-2ss,3ss,20or,25-tetraol-6- on-2,3-diacetat-25-tetrahydropyranyläther    isoliert. UV:   erz41    = 13 100.  

 

   Beispiel 2
390 mg   Sa-Cholest-7-en-22-in-2ss,3ss,20aF,25-tetraol-      6-on-2, 3 -diacetat-25-tetrahydropyranyläther    werden in 8   ml    Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 0,8   ml    2n Schwefelsäure eine Stunde bei 200 C gerührt.



  Die Reaktionslösung wird mit Essigester verdünnt und mit Natriumhydrogencarbonatlösung   und N atriumchlorid-    lösung gewaschen und im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisation aus Aceton/Hexan werden 280 mg    5a-Cholest-7-en-22-in-2ss,3ss,20or,25-tetraol-   
6-on-2,3-diacetat vom Schmelzpunkt   208,5-210     C erhalten. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von 5a- und 5ss-Steroiden der Gruppierung EMI3.1 worin R Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe, Z Wasserstoff oder die Methylgruppe, Y einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest, der auch durch freie oder verätherte oder veresterte Hydroxylgruppen substituiert sein kann, A den Rest des A-Ringes des Steroidgerüstes bedeuten, oder von entsprechenden zl7-Steroiden oder Derivaten dieser Verbindungen, die im Molekül weitere, gegen die angewandten Reaktionsbedingungen inerte Substituenten aufweisen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes 6,20-Diketosteroid mit einer Verbindung der Formel Y-Mg-X, worin X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, oder, falls Y ein Äthinylrest ist, auch mit einem Metallacetylid umsetzt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Einführung des Restes Y mittels Y-Mg-X bei -10 bis +300 C erfolgt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Aus gangsprodukt A7-5a-Pregnen-2ss,3ss-diol- -6,20- diacetat verwendet.

   F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft