Verfahren zur Herstellung neuer Chlorpregnanderivate Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Ver fahren zur Herstellung neuer Chlorpregnanderivate, die in 6α-Stellung mit Fluor oder Chlor substituiert sind. Die Verbindungen können durch die folgende Formel darge stellt werden:
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in welcher A und B je Wasserstoff oder niederes Alkyl oder, zusammen genommen, Tetramethylen oder Penta- methylen, Z1 und Z2 je eine einfache Bindung oder eine Doppelbindung, X Fluor oder Chlor und R Chlor oder eine Acyloxygruppe bedeuten.
Die obigen Verbindungen besitzen ein äusserst hohes Mass an topischer, entzündungshemmender Wirksamkeit mit einem geringeren Mass an systemischer Wirksamkeit. Daher können die Verbindungen bei der Behandlung von Allergien und dermatologischen Entzündungszuständen, wie Kontaktdermatitis, ekzematöse Dermatitis, Pruritus ani usw., mit einem Minimum oder völlig ohne systemi- sche Beeinflussung und/oder Wirkung verwendet werden.
Wirkung verwendet werden. Die Verbindungen können örtlich in Form von Lösungen, Suspensionen, Cremes, Einreibemulsionen, Pulvern usw. verabreicht werden. Aufgrund ihrer hohen Wirksamkeit enthalten die Präparate gewöhnlich bis zu etwa 0,25 Gew.-% an aktivem Steroid. Wie üblich, kann die genaue Dosis entsprechend der zu behandelnden Erkrankung variiert werden; in gewissen Fällen, wie z.B. bei Dauerthe rapie grosser Flächen oder bei der Therapie mit Dauer verbänden, werden Präparate mit etwa 0,01 Gew.-% oder weniger bevorzugt. Selbstverständlich können in geeigne ten Präparaten verschiedene andere therapeutische Mittel, wie Antibiotika, z.B. Neomycin, mitverwendet werden.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Steroid der Formel: in welcher A, B, X, Z1, Z2 und R obige Bedeutung besit- mit p
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und R obige Bedeutung besit zen, mit Chlor in einem inerten halogenierten Kohlenwas zen, serstoff in Gegenwart eines tertiären Amins behandelt. Typische inerte, halogenierte Kohlenwasserstoffe, die bei der Chlorierung verwendet werden können, umfassen Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorbenzol, Di- chloräthan usw.; und typische tertiäre Amine sind z.B. Pyridin, Triäthylamin, Chinolin usw.; die Chlorierung er folgt vorzugsweise in Chloroform und Pyridin.
Bei der Chlorierung bildet sich stets das 9α,11b-Di- Bei der Chlorierung bildet sich stets das 9,x,11 chlorderivat. Besonders bevorzugte verfahrensgemäss erhältliche Verbindungen umfassen:
6α-Fluor-9α,113,21-trichlor-16α,17α-isopropylidendioxy- pregn-4-en-3,20-dion, 6α-Fluor-9α,113,21-trichlor-16α,17α-isopropylidendioxy- pregna-1,4-dien-3,20-dion, 6α-Fluor-9α,113,21-trichlor-16α,17α-isopropylidendioxy- pregna-4,6-dien-3,20-dion, 6α-Fluor-9α,11b,21-trichlor-16α,17a-isopropylidendioxy- pregna-1,4,6-trien-3,20-dion, 6α,9α,11;,21-Tetrachlor-16α,17α
-isopropylidendioxy- pregn-4-en-3,20-dion, 67-97-1 l 3,21-Tetrachlor-16α,17α-isopropylidendioxy- pregna-1,4-dien-3,20-dion, 6α,9α,113,21-Tetrachlor-16α,17α-isopropylidendioxy- pregna-4,6-dien-3,20-dion und 6α,9α,113,21-Tetrachlor-16α,17α-isopropylidendioxy- pregna-1,4,6-trien-3,20-dion und die 16α,17α-Cyclopentylidendioxy- und 16α,17α-Cyclohexyl- idendioxy-derivate derselben.
Nach erfolgter Chlorierung kann die 21-Acyloxygrup- pe durch eine basische Hydrolyse zur entsprechenden 9α,11,-Dichlor-21-hydroxyverbindung verseift werden.
Zur Herstellung der als Ausgangsprodukte verwende ten 21-Chlorpregnanderivate kann man folgendermassen vorgehen: Zunächst wird ein 167,17x Alkylidendioxypregna-4,9- (11)-dien-21-ol-3,20-dion, das mit Fluor oder Chlor in der C-6α-Stellung substituiert ist, oder das entsprechende -1,4,9(11)-trien-, -4,6,9(11)-trien oder 1,4,6,9(11)-tetraen in das entsprechende 21-Alkyl- oder -Arylsulfonat, wie z.B.
das Mesylat oder Tosylat, umgewandelt; letzteres liefert nach Behandlung mit Lithiumchlorid das am C-67 mit Fluor oder Chlor substituierte 21-Chlor-16α,17α-al- kylidendioxypregna-4,9(11)-dien-3,20-dion oder - bei Verwendung eines -1,4,9(11)-triens, -4,6,9(11)-triens oder 1,4,6,9(11)-tetraens als Ausgangsmaterial - die entspre chende. am C-67, mit Fluor bzw. Chlor substituierte 21- -Chlor-16x,17x-alkylidendioxyverbindung.
Die bereits erwähnte Reaktionsfolge zur Herstellung der 21-Chlorpregnanderivate der Formel Il kann wie folgt durchgeführt werden: Vorzugsweise werden die 21-Hydroxyverbindungen mit mindestens einem molaren Äquivalent eines Alkyl- sulfonylchlorids oder eines Arylsulfonylchlorids behan delt; die dann erhaltenen 21-Alkylsulfonat- oder 21-Aryl- sulfonatderivate werden bei erhöhter Temperatur, vor zugsweise zwischen 100 C und Rückflusstemperatur, mit mindestens einem molaren Äquivalent Lithiumchlorid in mindestens einem molaren Äquivalent eines aprotischen organischen Lösungsmittels mit einer dielektrischen Kon stante über 29, allein oder in Kombination mit einem or ganischen Keton, behandelt.
Typische aprotische, organische Lösungsmittel mit einer dielektrischen Konstante über 29 umfassen Dialkyl- sulfoxyde, wie Dimethylsulfoxyd usw.; N,N-Dialkylcar- bonsäureamide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dime- thylacetamid usw.: Alk-2-ennitrile, wie Propennitril usw.: Alkannitrile, wie Acetonitril usw.; und Hexaalkylphos- phoramide, wie Hexamethylphosphoramid usw. Das be vorzugte aprotische organische Lösungsmittel ist N,N- Dimethylformamid.
Organische Ketone sind aliphatische und cyclische Ke tone mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Aceton, 2-Buta- non, 2-Pentanon- 3-Pentanon- 2-Hexanon, 2-Heptanon, 4- Decanon. Cyclopentanon, Cyclohexanon usw., wobei Aceton bevorzugt wird. <I>Beispiel 1</I> A) Herstellung des Ausgangsproduktes 1. 19 g 6α-Fluor-16α,17α-isopropylidendioxy-21-acet- oxypregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion wurden in 152 ccm Methanol suspendiert, denen 475 mg Natrium in 38 ccm Methanol zugegeben worden waren. Die Reaktionsmi schung wurde 45 Minuten bei etwa 20 bis 25 C gerührt und dann mit Essigsäure neutralisiert.
Nach Eindampfen zur Trockne wurde der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und diese Lösung mit Wasser gewaschen, über Na triumsulfat getrocknet und konzentriert. Die Zugabe von Methanol zum Konzentrat und die anschliessende weitere Konzentration ergab eine Aufschlämmung, die filtriert wurde. Der so gesammelte Feststoff wurde mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet und ergab 6α-Fluor- -16α,17α-isopropylidendioxypregna -1,4,9(11) - trien-21-ol- -3,20-dion mit einem Smp. von 245 C (unter Zersetzung); [α]D -f- 24 .
2. Zu einer gekühlten Lösung aus 3,Y g 6α-Fluor-16α, 17α-isopropylidendioxypregna-1,4,9(11)-trien-21-ol-3,20- -dion in 20 ccm einer 9 : 1-Mischung aus Chloroform und Pyridin wurde in kleinen Anteilen 1,4 g Tosylchlorid zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 14 Stunden bei 0 C stehengelassen und dann mit verdünnter Salzsäu re, Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Das Chloroform wurde unter vermindertem Druck abge dampft und der Rückstand in Aceton gelöst. Die Aceton lösung wurde zu einer zum Rückfluss erhitzten Suspen sion aus 10 g Lithiumchlorid in 50 ccm Dimethylformamid zugegeben. Nach 5stündigem Erhitzen zum Rückfluss wurde die Mischung abgekühlt und in Wasser gegossen.
Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert, getrocknet und aus Aceton und Hexan umkristallisiert; so erhielt man 6α- -Fluor-16α,17α-isopropylidendioxy -21- chlorpregna-1,4,9- (11)-trien-3,20-dion.
Die obige Verfahrensweise wurde wiederholt, wobei jedoch in Stufe 2, nach Zugabe der Acetonlösung zur zum Rückfluss erhitzten Suspension aus 10 g Lithiumchlorid in 50 ccm Dimethylformamid eine weitere halbe Stunde zum Rückfluss erhitzt wurde. Dann wurde die Mischung abgekühlt und in Wasser gegossen, wodurch man prak tisch dieselben Ergebnisse wie unter 2. erhielt.
Die obige Verfahrensweise wurde wiederholt, wobei jedoch in Stufe 2 nach Zugabe der Acetonlösung zu einer Suspension aus 10 g Lithiumchlorid in 50 ccm Dimethyl- formamid auf 150 C erhitzt und 10 Stunden auf dieser Temperatur gehalten wurde. Dann wurde die Mischung abgekühlt und in Wasser gegossen, wodurch man prak tisch dieselben Ergebnisse wie unter 2 erhielt.
Die obige Verfahrensweise wurde wiederholt, wobei in Stufe 2 nach Zugabe der Acetonlösung zu einer Suspen sion aus 10 g Lithiumchlorid in 50 ccm Dimethylform- amid auf 100 C erhitzt und 18 Stunden auf dieser Tem peratur gehalten wurde. Dann wurde die Mischung ab gekühlt und in Wasser gegossen, wodurch man praktisch dieselben Ergebnisse wie unter 2 erhielt.
Teil A 2 von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von Dimethylsulfoxyd anstelle von Dimethylformamid wie derholt; dabei wurden dieselben Ergebnisse erzielt.
Teil A 2 von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei je doch der Rückstand nicht in Aceton sondern in 100 ccm Dimethylformamid gelöst wurde und die erhaltene Dime- thylformamidlösung wurde mit einer Suspension aus 10 g Lithiumchlorid in 50 ccm Dimethylformamid zum Rück- fluss erhitzt. Es wurden praktisch dieselben Ergebnisse erzielt. B) 5 g 6α-Fluor-16α,17α-isopropylidendioxy-21-chlor- pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion wurden in 50 ccm Chlo roform, die 5 ccm Pyridin enthielten, gelöst.
Die Mi schung wurde 15 Minuten bei 0 C gehalten, wobei ein Chlorstrom hindurchgeleitet wurde. Dann wurde sie in eine 10%ige wässrige Schwefelsäurelösung gegossen und die organische Schicht abgetrennt. Diese Schicht wurde mit 5%igem wässrigem Natriumbicarbonat und Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft; so erhielt man 6α-Fluor-9α,- 1 :1:ss,21- trichlor -16x,172 - isopropylidendioxypregna -1,4 - -dien-3,20-dion.
In ähnlicher Weise wurden 6α-Fluor-9α, l1ss,21-trichlor-16α,17α-isopropylidendioxy- pregn-4-en-3,20-dion, 6α-Fluor-9α,113,21-trichlor-16α,17α-isopropylidendioxy- pregna-4,6-dien-3,20-dion, 6α-Fluor-9α,113,21-trichlor-16aα,17α-isopropylidendioxy- pregna-1,4,6-trien-3,20-dion, 6α,9α,113,21-Tetrachlor-16α, 17α-isopropylidendioxy- pregn-4-en-3,20-dion, 6α,9α,11ss,21-Tetrachlor-16α,17α
-isopropylidendioxy- pregna-1,4-dien-3,20-dion, 6a,9:2,1 1ss,21-Tetrachlor-16α,17α-isopropylidendioxy- pregn-4,6-dien-3,20-dion und 6α,9α,11P,21-Tetrachlor-16α,17α-isopropylidendioxy- pregna-1,4,6-trien-3,20-dion hergestellt aus 6α-Fluor-16α,17α-isopropylidendioxy-21-acetoxypregna- 4,9(11)-dien-3,20-dion, 6α-Fluor-16α,17α-isopropylidendioxy-21-acetoxypregna- -4,6,9(11)-trien-3,20-dion, 6α-Fluor-16α,17α
-isopropylidendioxy-21-acetoxypregna- -1,4,6,9(11)-tetraen-3,20-dion, 6α-Chlor-16α,17α-isopropylidendioxy-21-acetoxypregna- -4,9(11)-dien-3,20-dion, 6α-Chlor-16α,17α-isopropylidendioxy-21-acetoxypregna- -1,4,9(11)-trien-3,20-dion, 6α-Chlor-16α,17α-isopropylidendioxy-21-acetoxypregna- -4,6,9(11)-trien-3,20-dion und 6α-Chlor-16α,17α-isopropylidendioxy-21-acetoxypregna- -1,4,6,9(11)-tetraen-3,20-dion. <I>Beispiel 2</I> Wurde 6α-Fluor-16α
,17α-isopropylidendioxy-21-acet- oxypregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion dem Verfahren von Beispiel 1 B) unterworfen, so erhielt man 6α-Fluor-9α,- 11P-dichlor -162,17y - isopropylidendioxy-21-acetoxypre- gna-1,4-dien-3,20-dion.
In ähnlicher Weise wurden 6α-Fluor-9α,11ss,21-trichlor-16α,17α-cyclopentyliden- dioxypregna-1,4-dien-3,20-dion.
6α-Fluor-9α,11ss,21-trichlor-16α,17α-cyclohexylidendioxy- pregna-1,4-dien-3,20-dion, 6α-Fluor-9α,11ss,21-trichlor-16α,17α-isopropylidendioxy- pregna-1,4,6-trien-3,20-dion, 6α,9α,11ss,21-Tetrachlor-16α,17α-isopropylidendioxy- pregn-4-en-3,20-dion, 6α,9α,11b,21-Tetrachlor-16α,17α-isopropylidendioxy- pregna-1,4-dien-3,20-dion, 6α,9α,11ss,21-Tetrachlor-16α,17α
-cyclohexylidendioxy- pregna-1,4-dien-3,20-dion, 62,9y, l1ss,21-Tetrachlor-16α,17α-cyclopentylidendioxy- pregna-4,6-dien-3,20-dion und 6a,9,7" l1ss,21-Tetrachlor-16α,17α-isopropylidendioxy- pregna-1,4,6-trien-3,20-dion hergestellt aus 6α-Fluor-16α,17α-cyclopentylidendioxy-21-acetoxy- pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion, 6α-Fluor-16α,17α-cyclohexylidendioxy-21-acetoxy- pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion, 6α-Fluor-16α,17α
-isopropylidendioxy-21-acetoxypregna- -1,4,6,9(11)-tetraen-3,20-dion, 6α-Chlor-16α,17α-isopropylidendioxy-21-acetoxy- pregna-4,9(11)-dien-3,20-dion, 6α-Chlor-16α,17α-isopropylidendioxy-21-acetoxypregna- -1,4,9(11)-trien-3,20-dion, 6α-Chlor-16α,17α-cyclohexylidendioxy-21-acetoxypregna- -1,4,9(11)-trien-3,20-dion, 6α-Chlor-16α,17α-cyclopentylidendioxy-21-acetoxy- pregna-4,6,9(11)-trien-3,20-dion und 6α-Chlor-16α,17α
-isopropylidendioxy-21-acetoxypregna- -1,4,6,9(11)-tetraen-3,20-dion. <I>Beispiel 3</I> Wurde das 6α-Chlor-16α,17α-äthylidendioxy-21-acet- oxypregna-4,6,9(11)-trien-3,20-dion dem Verfahren von Beispiel 1 unterworfen, so erhielt man 6α,9α,11ss,21-Te- trachlor -162,17:a - äthylidendioxypregna - 4,6 -dien - 3,20 - -dion.
Process for the preparation of novel chlorpregnane derivatives The present invention relates to a process for the preparation of novel chlorpregnane derivatives which are substituted in the 6α-position with fluorine or chlorine. The compounds can be represented by the following formula:
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in which A and B each represent hydrogen or lower alkyl or, taken together, tetramethylene or pentamethylene, Z1 and Z2 each represent a single bond or a double bond, X represents fluorine or chlorine and R represents chlorine or an acyloxy group.
The above compounds have an extremely high level of topical anti-inflammatory activity with a lower level of systemic activity. Thus, the compounds can be used in the treatment of allergies and dermatological inflammatory conditions such as contact dermatitis, eczematous dermatitis, pruritus ani, etc., with a minimum or no systemic influence and / or effect.
Effect can be used. The compounds can be administered topically in the form of solutions, suspensions, creams, rub-in emulsions, powders, etc. Because of their high potency, the preparations usually contain up to about 0.25% by weight of active steroid. As usual, the exact dose can be varied according to the condition being treated; in certain cases, e.g. for long-term therapy of large areas or for therapy with permanent bandages, preparations with about 0.01% by weight or less are preferred. Of course, various other therapeutic agents such as antibiotics, e.g. Neomycin, can also be used.
The method is characterized in that a steroid of the formula: in which A, B, X, Z1, Z2 and R have the above meaning with p
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and R have the above meaning, treated with chlorine in an inert halogenated hydrocarbon, hydrogen in the presence of a tertiary amine. Typical inert halogenated hydrocarbons that can be used in chlorination include chloroform, carbon tetrachloride, dichlorobenzene, dichloroethane, etc .; and typical tertiary amines are e.g. Pyridine, triethylamine, quinoline, etc .; the chlorination is preferably carried out in chloroform and pyridine.
The chlorination always forms the 9α, 11b-di- The chlorination always forms the 9, x, 11 chlorine derivative. Particularly preferred compounds obtainable according to the process include:
6α-fluorine-9α, 113,21-trichloro-16α, 17α-isopropylidenedioxy-pregn-4-en-3,20-dione, 6α-fluorine-9α, 113,21-trichloro-16α. , 17α-isopropylidenedioxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione, 6α-fluoro-9α, 113,21-trichloro-16α, 17α-isopropylidenedioxy-pregna-4,6-diene- 3,20-dione, 6α-fluoro-9α, 11b, 21-trichloro-16α, 17a-isopropylidenedioxy-pregna-1,4,6-triene-3,20-dione, 6α, 9α, 11 ;, 21-tetrachloro-16α, 17α;
-isopropylidenedioxy-pregn-4-ene-3,20-dione, 67-97-1 L 3,21-tetrachloro-16α, 17α -isopropylidenedioxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione, 6α , 9α, 113,21-tetrachloro-16α, 17α-isopropylidenedioxy-pregna-4,6-diene-3,20-dione and 6α, 9α, 113,21-tetrachloro-16α, 17α; -isopropylidenedioxy-pregna-1,4,6-triene-3,20-dione and the 16α, 17α-cyclopentylidenedioxy and 16α, 17α-cyclohexylidenedioxy derivatives thereof.
After the chlorination has taken place, the 21-acyloxy group can be saponified by a basic hydrolysis to give the corresponding 9α, 11-dichloro-21-hydroxy compound.
To prepare the 21-chlorpregnane derivatives used as starting materials, the following procedure can be followed: First, a 167.17x alkylidene-dioxypregna-4,9- (11) -dien-21-ol-3,20-dione, which with fluorine or chlorine in the C-6α-position, or the corresponding -1,4,9 (11) -triene-, -4,6,9 (11) -triene or 1,4,6,9 (11) -tetraene in the corresponding 21-alkyl or aryl sulfonate, such as
the mesylate or tosylate, converted; the latter, after treatment with lithium chloride, yields 21-chloro-16α, 17α-alkylidene-dioxypregna-4,9 (11) -diene-3,20-dione, which is substituted at C-67 with fluorine or chlorine, or - when using a - 1,4,9 (11) -triene, -4,6,9 (11) -triene or 1,4,6,9 (11) -tetraene as starting material - the corresponding one. 21-chloro-16x, 17x-alkylidenedioxy compound substituted at C-67 by fluorine or chlorine.
The already mentioned reaction sequence for the preparation of the 21-chloropregnane derivatives of the formula II can be carried out as follows: The 21-hydroxy compounds are preferably treated with at least one molar equivalent of an alkyl sulfonyl chloride or an aryl sulfonyl chloride; the 21-alkylsulfonate or 21-arylsulfonate derivatives then obtained are at elevated temperature, preferably between 100 ° C. and reflux temperature, with at least one molar equivalent of lithium chloride in at least one molar equivalent of an aprotic organic solvent with a dielectric constant above 29, alone or in combination with an organic ketone.
Typical aprotic organic solvents with a dielectric constant above 29 include dialkyl sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, etc .; N, N-dialkylcarboxamides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethyl acetamide etc .: alk-2-enenitriles such as propenenitrile etc .: alkanenitriles such as acetonitrile etc .; and hexaalkylphosphoramides such as hexamethylphosphoramide, etc. The preferred aprotic organic solvent is N, N-dimethylformamide.
Organic ketones are aliphatic and cyclic Ke tone with 3 to 10 carbon atoms, such as acetone, 2-butanone, 2-pentanone-3-pentanone-2-hexanone, 2-heptanone, 4-decanone. Cyclopentanone, cyclohexanone, etc., with acetone being preferred. <I> Example 1 </I> A) Preparation of the starting product 1. 19 g of 6α-fluorine-16α, 17α-isopropylidenedioxy-21-acet-oxypregna-1,4,9 (11) -triene-3, 20-dione was suspended in 152 cc of methanol to which 475 mg of sodium in 38 cc of methanol had been added. The reaction mixture was stirred for 45 minutes at about 20 to 25 ° C. and then neutralized with acetic acid.
After evaporation to dryness, the residue was dissolved in methylene chloride and this solution was washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated. The addition of methanol to the concentrate and subsequent further concentration resulted in a slurry which was filtered. The solid so collected was washed with cold methanol and dried to give 6α-fluoro-16α, 17α-isopropylidenedioxypregna -1,4,9 (11) -trien-21-ol--3,20-dione with a M.p. of 245 ° C. (with decomposition); [α] D -f- 24.
2. To a cooled solution of 3, Y g of 6α-fluoro-16α, 17α-isopropylidenedioxypregna-1,4,9 (11) -trien-21-ol-3,20- -dione in 20 cc of a 9 : 1 mixture of chloroform and pyridine was added in small portions to 1.4 g of tosyl chloride. The reaction mixture was left to stand at 0 ° C. for 14 hours and then washed with dilute hydrochloric acid, water and sodium bicarbonate solution. The chloroform was evaporated under reduced pressure and the residue was dissolved in acetone. The acetone solution was added to a refluxing suspension of 10 g of lithium chloride in 50 cc of dimethylformamide. After refluxing for 5 hours, the mixture was cooled and poured into water.
The solid formed was filtered off, dried and recrystallized from acetone and hexane; thus there was obtained 6α- -fluoro-16α, 17α-isopropylidenedioxy -21-chlorpregna-1,4,9- (11) -triene-3,20-dione.
The above procedure was repeated, but in step 2, after adding the acetone solution to the refluxing suspension of 10 g of lithium chloride in 50 cc of dimethylformamide, the mixture was refluxed for a further half an hour. The mixture was then cooled and poured into water, which gave practically the same results as under 2.
The above procedure was repeated, but in step 2 after adding the acetone solution to a suspension of 10 g of lithium chloride in 50 cc of dimethylformamide, the mixture was heated to 150 ° C. and held at this temperature for 10 hours. The mixture was then cooled and poured into water, which gave practically the same results as in 2 obtained.
The above procedure was repeated, with the addition of the acetone solution to a suspension of 10 g of lithium chloride in 50 cc of dimethylformamide in step 2 heated to 100 ° C. and held at this temperature for 18 hours. The mixture was then cooled and poured into water, giving practically the same results as under 2.
Part A 2 of Example 1 was repeated using dimethyl sulfoxide instead of dimethylformamide; the same results were obtained.
Part A 2 of Example 1 was repeated, but the residue was not dissolved in acetone but in 100 cc of dimethylformamide and the dimethylformamide solution obtained was refluxed with a suspension of 10 g of lithium chloride in 50 cc of dimethylformamide. Virtually the same results were obtained. B) 5 g of 6α-fluoro-16α, 17α-isopropylidenedioxy-21-chloro-pregna-1,4,9 (11) -triene-3,20-dione were dissolved in 50 cc of chloroform, the 5 cc of pyridine contained, solved.
The mixture was kept at 0 C for 15 minutes, a stream of chlorine being passed through it. Then it was poured into a 10% sulfuric acid aqueous solution and the organic layer was separated. This layer was washed neutral with 5% aqueous sodium bicarbonate and water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness; thus obtained 6α-fluoro-9α, -1: 1: ss, 21-trichloro -16x, 172-isopropylidenedioxypregna -1,4--diene-3,20-dione.
Similarly, 6α-fluorine-9α, l1ss, 21-trichloro-16α, 17α-isopropylidenedioxy-pregn-4-ene-3,20-dione, 6α-fluorine-9α, 113.21- trichloro-16α, 17α-isopropylidenedioxy-pregna-4,6-diene-3,20-dione, 6α-fluoro-9α, 113,21-trichloro-16aα, 17α-isopropylidenedioxy-pregna-1, 4,6-triene-3,20-dione, 6α, 9α, 113,21-tetrachloro-16α, 17α-isopropylidenedioxy-pregn-4-ene-3,20-dione, 6α, 9α, 11ss, 21-tetrachloro-16?, 17?
-isopropylidenedioxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione, 6a, 9: 2.1 1ss, 21-tetrachloro-16α, 17α-isopropylidenedioxy-pregn-4,6-diene-3.20- dione and 6α, 9α, 11P, 21-tetrachloro-16α, 17α-isopropylidenedioxy-pregna-1,4,6-triene-3,20-dione prepared from 6α-fluoro-16α, 17α- isopropylidenedioxy-21-acetoxypregna-4,9 (11) -diene-3,20-dione, 6α-fluorine-16α, 17α-isopropylidenedioxy-21-acetoxypregna- -4,6,9 (11) -triene- 3,20-dione, 6α-fluoro-16α, 17α;
-isopropylidenedioxy-21-acetoxypregna- -1,4,6,9 (11) -tetraene-3,20-dione, 6α-chloro-16α, 17α-isopropylidenedioxy-21-acetoxypregna- -4,9 (11 ) -diene-3,20-dione, 6α-chloro-16α; 17α-isopropylidenedioxy-21-acetoxypregna- -1,4,9 (11) -triene-3,20-dione, 6α-chlorine- 16α, 17α-isopropylidenedioxy-21-acetoxypregna- -4,6,9 (11) -triene-3,20-dione and 6α-chloro-16α, 17α-isopropylidenedioxy-21-acetoxypregna- -1, 4,6,9 (11) -tetraene-3,20-dione. <I> Example 2 </I> Was 6? -Fluoro-16?
, 17α-Isopropylidenedioxy-21-acet-oxypregna-1,4,9 (11) -triene-3,20-dione was subjected to the procedure of Example 1B) to give 6α-fluoro-9α, -11P -dichlor-162,17y -isopropylidenedioxy-21-acetoxypre- gna-1,4-diene-3,20-dione.
Similarly, 6α-fluorine-9α, 11ss, 21-trichloro-16α, 17α-cyclopentylidene-dioxypregna-1,4-diene-3,20-dione.
6α-fluorine-9α, 11ss, 21-trichloro-16α, 17α-cyclohexylidenedioxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione, 6α-fluorine-9α, 11ss, 21-trichloro- 16α, 17α-isopropylidenedioxy-pregna-1,4,6-triene-3,20-dione, 6α, 9α, 11ss, 21-tetrachloro-16α, 17α-isopropylidenedioxy-pregn-4-en- 3,20-dione, 6α, 9α, 11b, 21-tetrachloro-16α, 17α-isopropylidenedioxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione, 6α, 9α, 11ss, 21- Tetrachloro-16?, 17?
-cyclohexylidenedioxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione, 62,9y, l1ss, 21-tetrachloro-16α, 17α-cyclopentylidenedioxy-pregna-4,6-diene-3,20-dione and 6a , 9.7 "l1ss, 21-tetrachloro-16α, 17α-isopropylidenedioxy-pregna-1,4,6-triene-3,20-dione prepared from 6α-fluoro-16α, 17α-cyclopentylidenedioxy-21 -acetoxy-pregna-1,4,9 (11) -triene-3,20-dione, 6α-fluoro-16α, 17α-cyclohexylidenedioxy-21-acetoxy-pregna-1,4,9 (11) - triene-3,20-dione, 6α-fluoro-16α, 17α;
-isopropylidenedioxy-21-acetoxypregna- -1,4,6,9 (11) -tetraen-3,20-dione, 6α-chloro-16α, 17α-isopropylidenedioxy-21-acetoxy-pregna-4,9 ( 11) -diene-3,20-dione, 6α-chloro-16α, 17α-isopropylidenedioxy-21-acetoxypregna-1,4,9 (11) -triene-3,20-dione, 6α-chlorine -16α, 17α-cyclohexylidenedioxy-21-acetoxypregna- -1,4,9 (11) -triene-3,20-dione, 6α-chloro-16α, 17α-cyclopentylidenedioxy-21-acetoxy-pregna- 4,6,9 (11) -triene-3,20-dione and 6α-chloro-16α, 17α;
-isopropylidenedioxy-21-acetoxypregna- -1,4,6,9 (11) -tetraene-3,20-dione. Example 3 Was the 6α-chloro-16α, 17α-ethylidenedioxy-21-acet-oxypregna-4,6,9 (11) -triene-3,20-dione following the procedure of Example Subjected to 1, 6α, 9α, 11ss, 21-tetrachloro -162.17: a - ethylidenedioxypregna - 4,6-diene - 3,20 - -dione was obtained.