CH515267A - Verfahren zur Herstellung des Hydrochlorids des 10-(B-Morpholylpropionyl)-Phenthiazin-2-Karbaminsäureäthylesters - Google Patents
Verfahren zur Herstellung des Hydrochlorids des 10-(B-Morpholylpropionyl)-Phenthiazin-2-KarbaminsäureäthylestersInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung des Hydrochlorids des 10-(p -Morpholylpropionyl) -Phenthiazin-2-Karbaminsäureäthylesters
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung des Hydrochlorids des 10-(ss-Mor- pholylpropionyl) -phenthiazin-2-karbaminsäureäthylesters, das als Arzneimittel in der medizinischen Praxis Verwendung findet.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung des Hydrochlorids des 10-(,B-Morpholylpropionyl)-phen- thiazin-2-karbaminsäureäthylesters der folgenden Formel
EMI1.1
besteht darin, dass Phenthiazin-2-karbaminsäureäthylester mit 3-Chlorpropionsäurechlorid in einem indifferenten organischen Lösungsmittel beim Siedepunkt des Lösungsmittels umgesetzt wird. Der erhaltene 10-(B- -Chlorpropionyl)-phenthiazin -2- karbaminsäureäthylester wird mit Morpholin im Medium eines indifferenten organischen Lösungsmittels behandelt, dann der erhaltene 1 0-(-Morpholylpropionyl)-phenthiazin-2-karbaminsäure- äthylester der Einwirkung von Chlorwasserstoff unterzogen, worauf Endprodukt abgetrennt wird.
Man verwendet zweckmässig als indifferentes organisches Lösungsmittel Benzol, Toluol, Chloroform oder Dichloräthan.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung des Hydrochlorids des 1 O-Op-Morpholylpropionyl)-phen- thiazin-2-karbaminsäureäthylesters wird zweckmässig wie folgt durchgeführt:
Den Phenthiazin-2-karbaminsäureäthylester löst man in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, wobei man als solches zweckmässig Benzol, Toluol, Chloroform oder Dichloräthan verwendet. Dann fügt man das ,-Chlorpropionsäurechlorid hinzu und erhitzt das Gemisch auf den Siedepunkt des organischen Lösungsmittels während 3-6 Stunden.
Aus dem Reaktionsgemisch fällt nach dessen Klärung mit Kohle und Abkühlung auf Zimmertemperatur der 1 0-(p-Chlorpropionyl)-phenthiazin-2-karbaminsäureäthyl- ester aus. Die Ausbeute an Endprodukt beträgt 65-70% der Theorie. Schmp. 169-170 C.
Den erhaltenen 1 0-(l-Chlorpropionyl)-phenthiazin-2- -karbaminsäureäthylester löst man in einem indifferenten Lösungsmittel und fügt Morpholin hinzu.
Zur Beschleunigung des Prozesses erwärmt man die Reaktionsmasse auf eine Temperatur von 60-120 C, trennt dann das als Niederschlag ausgefallene Morpholinhydrochlorid ab und gibt dem Gemisch Salzsäure bis zur sauren Reaktion hinzu. Die erhaltene Lösung klärt man mit Kohlen und stellt alkalisch. Die ausgeschiedene Base, den 1 O-(p -Morpholylpropionyl) -phenthiazin-2-karb- aminsäureäthylester extrahiert man mit einem organischen Lösungsmittel und behandelt ihn mit Chiorwasser- stoff. Man erhält das Hydrochlorid des 10-(-Morpholyl- propionyl)-phenthiazin- 2- karbaminsäureäthylesters. Die Ausbeute an Endprodukt beträgt 70-75% der Theorie.
Der Prozess zur Herstellung des Hydrochlorids des 1 0-(0-Morpholylpropionyl) -phenthiazin-2-karbaminsäure- äthylesters kann ohne Abtrennung des 1O-(1p-Chlorpro- pionyl)-phenthiazin-2- karbaminsäureäthylesters durchgeführt werden. Dabei löst man nach dem Abdestillieren des organischen Lösungsmittels und des überschüssigen Säurechlorids den Rückstand in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, gibt Morpholin zu und führt den Prozess wie oben beschrieben durch.
Wir fanden, dass das Hydrochlorid des 10-(1l3-Morpho- lylpropionyl)-phenthiazin-2-karbaminsäureäthylesters eine pharmakologische Aktivität besitzt und der Wirkstoff des Arzneimittels antiarrhytmischer Wirkung ist, das von uns vorläufig als Äthmosin bezeichnet wurde.
Das Arzneimittel Äthmosin besitzt eine ausgeprägte antiarrhythmische Wirkung. Besonders zweckmässig ist die Anwendung des Arzneimittels bei Arrhythmien, die mit der Störung der Funktion der Erregbarkeit der Herzmuskel verbunden sind, d.h. bei verschiedener Art Extrasystolen, paroxysmalen Tachykardie und im Falle der Paroxysmen des Vorhofflimmerns.
Das Arzneimittel Äthmosin besitzt Vorteile gegenüber den bekannten antiarrhythmischen Mitteln, dem Chinidin und Novocainamid, da es eine grössere therapeutische Breite besitzt und keine troxischen Effekte hervorruft. Ausserdem unterdrückt das Chimidin und das Novocainamid alle Funktionen des Herzens (Automatismus, Erregbarkeit, Leitfähigkeit und Zusammenziehbarkeit).
Das Äthmosin unterdrückt, wie in der Klinik festgestellt wurde, selbst bei intravenöser Einführung nur unbedeutend die Leitfähigkeit der Herzmuskel und beeinflusst die Funktion der Zusammenziehbarkeit nicht.
Das Arzneimittel enthält den Wirkstoff in Kombination mit einem pharmazeutischen Füllstoff für Tabletten oder mit einem pharmazeutischen Verdünnungsmittel für Injektionslösungen.
Die therapeutische Wirkung des Äthmosins wurde in Kliniken an 298 Kranken mit verschiedenen Formen der Störung des Herzrhythmus verschiedener Äthiologie untersucht. Die Störungen des Rhythmus kamen bei diesen Kranken im wesentlichen in Form von Sinustachykardie, in verschiedenen Formen von Extrasystolen, Anfällen von paroxysmalen Tachykardie, Anfällen von Vorhofflimmern, in ständiger Flimmerarrhythmie und in gemischten Formen von Arrhythmie zum Ausdruck.
Die klinische Untersuchung des Äthmosins ergab, dass ein besonders guter Effekt bei der Behandlung solcher Formen der Störung der Herzarrythmie beobachtet wurde wie Extrasystole, paroxysmale Tachikardie und Anfälle von Vorhofflimmern, deren Genesis Erkrankungen zugrundeliegen wie atherosklerotische Koronarokardiosklerose, Myokarbinfarkt, hypertonische Krankheit, Thyreotoxikose und vergetative Neurose. Etwas weniger leicht lassen sich die oben aufgezählten Formen der Arrhythmie rheumatischen Ursprungs behandeln.
Das Äthmosin verwendet man peroral und intramuskulär in Form von Pulver oder Tabletten mit je 0,025 g und intravenös in Form von Injektionslösungen mit einem Gehalt an Wirkstoff von 2,5 Gew.-%.
Die einmalige Dosis von Äthmosin bei der peroralen Verabreichung beträgt 25 mg. Man beginnt die Einnahme des Arzneimittels mit Tabletten von 25 mg dreimal pro Tag; bei guter Verträglichkeit (Fehlen von dispeptischen Erscheinungen) steigert man die Dosis auf 4-6 Tabletten pro Tag. Wenn sich der Effekt beim Fehlen von Nebenerscheinungen nicht entwickelt, erhöht man die Dosis auf 8-9 Tabletten pro Tag (je 2 Tabletten 4mal pro Tag). Die mittlere therapeutische Äthmosindosis beträgt 4-6 Tabletten pro Tag. Nach dem Erreichen des Effektes bei maximalen Dosen geht man zu den schwächeren Dosen, die etwa 2/3 der maximalen ausmachen.
Die Behandlungsdauer beträgt mindestens 7-15 Tage.
Wenn es notwendig ist, kann das Arzneimittel länger (bis 4-6 Wochen) verwendet werden. Die Kurdosis von Äthmosin ist individuell und hängt von der Form der Arrhythmie ab.
Für intramuskuläre Injektionen verwendet man die 2,5%ige Ampullenlösung, die vor der Injektion in 0,250,5%iger Novokainlösung oder in physiologischer Lösung verdünnt wird.
Die Verwendung des Arzneimittels beginnt man mit der Dosis von 2 ml 2,5%iger Lösung, die auf 10 ml mit physiologischer Lösung oder mit 5%iger Glukoselösung verdünnt wird.
Das Arzneimittel wird langsam während 3-4 Minuten eingeführt. Bei guter Verträglichkeit kann die einmalige Dosis des Arzneimittels auf 4 ml erhöht werden. Der Ampulleninhalt wird auch mit physiologischer Lösung oder mit 5%iger Glukoselösung auf 10 ml verdünnt und langsam während 4-5 Minuten in die Vene eingeführt.
Die verwendeten Dosen des Arzneimittels und die Wege seiner Einführung hängen von der Form der Arrhythmie ab.
Das Äthmosin wird von den Kranken gut vertragen.
Das Arzneimittel besitzt unbedeutende Nebenerscheinungen.
In einzelnen Fällen beobachtet man schwache Schmerzen im epigastralen Gebiet und leichter Kopfschwindel, die nach der Verminderung der Dosis oder nach der Einstellung der Verwendung des Arzneimittels verschwinden.
Kontraindikationen für die Verwendung des Arzneimittels sind Störungen der Funktion der parenchymatosen Organe und der Leitfähigkeit des Herzens, bei vor ausgegangener Behandlung mit den Inhibitoren der Monoaminooxydase und gemeinsamer Verwendung mit diesen.
Das Arzneimittel ist in einem trockenen dunklen und kühlen Raum unter den Stoffen der Liste aB)y aufzubewahren.
Zum besseren Verstehen des Verfahrens zur Herstellung des Hydrochlorids des 10-(lp-Morpholylpropionyl)- -phenthiazin-2-karbaminsäureäthylesters werden nachstehend folgende Beispiele angeführt.
Beispiel I
Zu einer Lösung von 10 g (0,035 Mol) Phenthiazin -2-karbaminsäureäthylester in 30 ml wasserfreiem Toluol tropft man 5,3 g (0,042 Mol) 0-Chlorpropionsäurechlorid hinzu und kocht das Gemisch bei einer Temperatur von 1 10-1200C während 4 Stunden. Dann klärt man das Reaktionsgemisch mit Kohle und kühlt auf Zimmertemperatur ab.
Der 10- (f3t-Chlorpropionyi) - phenthiazin -2- karbaminsäureäthylester fällt als Niederschlag aus; diesen filtriert man ab und erhält 10,2 g (77,5% der Theorie) Schmp.
169-1700C.
Analyse für C18H1?ClNOsS
Berechnet: S 8,51; a 9,41;
Gefunden: S 8,49, 8,66; Cl 9,45, 9,48
10,2 g erhaltenes Produkt löst man in 50 ml Toluol auf, fügt 4,72 g Morpholin hinzu und kocht das Gemisch bei einer Temperatur von 110-1200C während 3 Stunden. Das ausgeschiedene Morpholinhydrochlorid filtriert man ab. Das Toluolfiltrat wäscht man zum Entfernen des überschüssigen Morpholins mit Wasser und stellt dann mit verdünnter Salzsäure auf pH=3. Die wässerigsaure Lösung trennt man ab, klärt mit Aktivkohle und stellt alkalisch auf pH=8,9. Man erhält die Base, den 10-q3- Morpholylpropionyl)-pbenthlazin-2-karbaminsäureätayl ester. Schmp. 156-1570C.
Analyse für C33H35N3O4S
Berechnet: S 7,50
Gefunden: S 7,63, 7,68
Die erhaltene Base wird mit 100 ml Toluol extrahiert.
Den Toluolextrakt trocknet man mit Magnesiumsulfat und gibt der getrockneten Toluollösung trockene ätherische Wasserstoffchloridlösung bis zur vollständigen Ausscheidung des Endproduktes zu. Man erhält 9,53 g (76,2%) Hydrochlorid des 10-(p-Morpholylpropionyl)- -phenthiazin-2-karbaminsäureäthylesters. Nach der Umkristallisation aus dem Dichloräthan Schmp. 1950C (Zer- setzung).
Analyse für C33H25N3O4S HCI.
Gefunden: Cl (Ion) 7,65, 7,55; S 6,85, 6,95
Berechnet: Cl (Ion) 7,64, S 6,91
Beispiel 2
10 g Phenthiazin-2-karbaminsäureäthylester löst man in 30 ml Dichloräthan auf, tropft 5,3 g 0-Chlorpropion- säurechlorid hinzu und kocht das Gemisch bei einer Temperatur von 850C innerhalb 5 Stunden. Weiter wird der Prozess ähnlich dem Beispiel 1 unter Verwendung von Dichloräthan als Lösungsmittel durchgeführt. Man erhält 9 g (72%) Endprodukt.
Beispiel 3
10 g Phenthiazin-2-karbaminsäureäthylester löst man in 30 ml Chloroform auf, tropft 5,3 p-Chlorpropionsäure- chlorid hinzu und kocht das Gemisch bei einer Temperatur von 650C während 5 Stunden. Im übrigen führt man den Prozess ähnlich dem Beispiel 1 unter Verwendung von Chloroform als Lösungsmittel durch. Man erhält 8,3 g (70%) Endprodukt.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung des Hydrochlorids des 10 -(p-Morpholylpropionyl) - phenthiazin - 2 - karbaminsäure äthylesters der folgenden Formel EMI3.1 dadurch gekennzeichnet, dass Phenthiazin-2-karbaminsäureäthylaster mit 0-Chlorpropionsäurechlorid in einem indifferenten organischen Lösungsmittel beim Siedepunkt des Lösungsmittels umgesetzt, der erhaltene 10-(v3-Chlor- propionyl) - phenthiazin - 2 - karbaminsäureäthylester mit Morpholin im Medium eines indifferenten organischen Lösungsmittels behandelt, dann der erhaltenen 10-(p -Morpholylpropionyl) -phenthiazin-2-karbaminsäureäthylester der Einwirkung von Chlorwasserstoff unterzogen und das Endprodukt abgetrennt wird.UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als indifferentes organisches Lösungsmittel Benzol, Toluol, Chloroform oder Dichloräthan verwendet werden.
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