CH515274A - Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-Amino-cephalosporansäure mit antibiotischer Wirkung - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-Amino-cephalosporansäure mit antibiotischer Wirkung

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CH515274A
CH515274A CH405664A CH405664A CH515274A CH 515274 A CH515274 A CH 515274A CH 405664 A CH405664 A CH 405664A CH 405664 A CH405664 A CH 405664A CH 515274 A CH515274 A CH 515274A
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Eardley Stephen
Frank Wall Wilfred
Fatherley Michael
Griffin Gabrielle
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Glaxo Lab Ltd
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Description


  
 



   Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-Amino-cephalosporansäure mit   antibiotischer    Wirkung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-Amino-cephalosporansäure, d.h. der Verbindung, deren Struktur normalerweise wie folgt angegeben wird:
EMI1.1     
 Die neuen Verbindungen entsprechen der Formel
EMI1.2     
 worin R1 eine Aralkylgruppe, z.B. eine Benzylgruppe oder substituierte Benzylgruppe, R2 eine Carbamoylgruppe, eine Carboxygruppe oder eine niedere Alkoxycar   bonyl Gruppe; und x die Zahl 1 oder 2 bedeuten, wobei, wenn x = 2 ist, die beiden R.2-Gruppen in der Regel nicht    gleich sein müssen.



   Die Verbindungen der Formel II erwiesen sich nicht nur als widerstandsfähig gegen den Angriff von Penicillinase produzierenden Staphylococcen, sondern zeigen allgemein eine bessere Wirksamkeit gegen grampositive sowie gegen gramnegative Organismen als N-(7-Phenyl -acetamido-ceph-3-em-3-yl-methyl) - pyridinium - 4 - carboxylat
EMI1.3     
 dessen antibiotische Wirksamkeit gegen grampositive Organismen bekannt ist und das ausserdem gegen den Angriff von Penicillinase erzeugenden Bakterien widerstandsfähig ist.



   Unter den Verbindungen der Formel II, bei denen   R    eine substituierte Benzylgruppe ist, erwiesen sich insbesondere diejenigen als interessant, bei welchen R1 die Gruppe
EMI1.4     
 ist, worin   R3    eine Acylgruppe, z.B. eine niedere Alkanoyloder Benzoylgruppe oder ein Wasserstoffatom und X ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe bedeuten.



   Verbindungen dieses Typs weisen im allgemeinen günstige gramnegative Wirkungen auf.



   Andere geeignete substituierte Benzylverbindungen sind solche bei denen R1 die Gruppe  
EMI2.1     
 ist, worin R4 eine niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio-, Acyl-, Carboxyniederalkyl-, Niederalkoxycarbonyloxy-, Nitro- oder niedere Alkylgruppe oder ein Halogenatom und R5 eine der für R4 genannten Gruppen oder ein Wasserstoffatom bedeuten.



   Verbindungen, bei denen   R2    eine Carbamoylgruppe in 3'- oder 4'-Stellung und x = 1 ist, sind von besonderem Interesse.



   Die Ausdrücke  niedere Alkyl- ,  niedere   Alkanoyl- > y,     niedere Alkoxygruppe  usw., wie sie hier gebraucht werden, beziehen sich auf Gruppen mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 2 Kohlenstoffatomen.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI2.2     
 worin   R6    ein Wasserstoffatom oder die Gruppe   Rl-CO-    bedeuten, oder ein wasserlösliches Salz einer solchen, in einem stark polaren Medium mit einer nukleophilen Verbindung der Formel
EMI2.3     
 umsetzt und die erhaltene Verbindung, wenn   R6    ein Wasserstoffatom ist, mit einer die Gruppe   Rl-CO-    abgebenden Verbindung acyliert.



   Vorzugsweise setzt man eine Verbindung der Formel
EMI2.4     
 oder ein wasserlösliches Salz einer solchen, in einem stark polaren Medium mit einer nukleophilen Verbindung der obigen Formel IV um.



   Als Salze von Verbindungen der Formel III sind beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Ammoniumsalze geeignet. Wasser ist im allgemeinen ein geeignetes polares Medium, doch kann in den Fällen, wo die nukleophile Verbindung in Wasser nicht gut löslich ist, ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid oder Aceton zugegeben werden, obschon dies zu einer Verminderung der Ausbeute führen kann.



   Die Reaktionstemperatur beträgt zweckmässig mindestens   150C    im allgemeinen jedoch weniger als 700C.



   Die Reaktionsdauer hängt von der Reaktionstemperatur ab, kann jedoch durch einfache Vorversuche ermittelt werden.



   Die Ausgangsstoffe werden vorteilhaft in einem Verhältnis von etwa 1 Moläquivalent der Verbindung der Formel III zu 1 bis 10 Moläquivalenten der nukleophilen Verbindung der Formel IV verwendet. Das pH der Lösung wird zweckmässig zwischen 5 und 8, vorzugsweise zwischen 6 und 7 gehalten. Nötigenfalls soll das pH der Lösung durch Zugabe eines Puffermittels, wie Ammoniumacetat, auf den gewünschten Wert eingestellt werden; falls ein Alkalimetallsalz der Verbindung der Formel III verwendet wird, kann zu diesem Zwecke beispielsweise Essigsäure zugegeben werden,
Das Umsetzungsprodukt kann dann aus dem Reaktionsgemisch, welches beispielsweise unveränderte Verbindungen der Formel III oder andere Stoffe enthalten kann, mittels konventioneller Verfahrensweisen, wie Kristallisation, Elektrophorese, Papierchromatographie oder Behandlung mit einem Ionenaustauscherharz, abgetrennt werden.



   Zweckmässig geht man so vor, dass man einen Überschuss der Verbindung der Formel IV mit der Verbindung der Formel III in Wasser umsetzt, bis die optimale Ausbeute des gewünschten Produktes der Formel II erreicht ist. Der   Überschuss    an der Verbindung der Formel IV und ein Teil der nichtreagierten Verbindung III wird dann mit einem organischen Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, extrahiert und die übrigbleibende Lösung zwecks Entfernung von freien Carboxylverbindungen, einschliesslich des Restes der nichtreagierten Verbindung der Formel III, durch ein Ionenaustauscherharz, z.B. in Acetatform, durchfliessen gelassen. Die erhaltene Lösung wird dann konzentriert, z.B. in einem rotierenden Eindampfer, und gefriergetrocknet. Der Rückstand kann dann aus einem geeigneten Lösungsmittel, z.B.

  Methanol, kristallisiert oder durch Fällung gereinigt werden, beispielsweise aus einer methanolischen Lösung durch Zugabe von Aceton.



   Wenn die nukleophile Verbindung der Formel IV eine Carboxylgruppe enthält, z.B. im Falle der Nicotinund der Isonicotinsäure, ist es zur Sicherstellung eines völligen Lösens und einer günstigen pH-Regulierung wünschenswert, dem Reaktionsmedium eine Base, z.B.



  Ammoniumhydroxyd, zuzugeben. Im Falle von Ammoniumhydroxyd werden die Ammoniumionen nach dem Durchgang durch eine Anionenaustauschharz-Kolonne, z.B. von    Dowex- 1   -Acetat,    in der Form von Ammoniumacetat vorliegen, welches im folgenden das Produkt verunreinigen wird. Zur Befreiung von Ammoniumacetat kann das Produkt mit einem Kationaustauscherharz, z.B.



      Dowex-50     in der H+-Form, behandelt werden. Daher können die Produkte, während sie an Anionaustauscherharzen nicht adsorbiert werden (es sei denn sie enthalten eine zusätzliche ionisierte Carboxylgruppe oder eine andere anionische Gruppe), bei niedrigen pH-Werten infolge der Protonisierung der Carboxylgruppe und ihrer Exi stenz als Kationen an   Kafionaustauscherharzen    adsorbiert werden. Beim nachfolgenden Behandeln des Harzes mit einer Base, z.B. Ammoniak, bei sorgfältiger pH-Regulie rung (pH 7) kehrt das Produkt in seine ursprüngliche zwitterionische Form zurück und wird aus dem Harz durch Ammoniumionen verdrängt.  



   Die Verbindungen der obigen Formel III können durch Umsetzung von 7-Amino-cephalosporansäure mit einem geeigneten Aralkanoylierungsmittel hergestellt werden. Zweckmässige Aralkanoylierungsmittel sind im allgemeinen Phenylacetylierungsmittel oder Analoge davon, wie sie für die Phenylacetylierung von Aminoamiden, z.B.



  Peptiden, geeignet sind; dazu gehören besonders Phenylacetylhalogenide, insbesondere die Chloride oder Bromide, sowie gemischte Anhydride, beispielsweise die von einer Phenylessigsäure und einem Alkylhalogenformat abgeleiteten. Die Acylierung wird zweckmässig in einem wässrigen Medium durchgeführt, z.B. einem wässrigen mit Wasser mischbaren Keton, wie Aceton, oder wässrigem Tetrahydrofuran, vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. Natriumbicarbonat. Das pH wird während der Umsetzung vorzugsweise zwischen 5 und 7 gehalten werden; diese kann bei Temperaturen von 0 bis 250C durchgeführt werden. Die Acylierung kann auch in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Äthylacetat durchgeführt werden, beispielsweise durch einfaches Erhitzen am Rückfluss.



   Andererseits kann man die Verbindungen der Formel II so herstellen, dass man zuerst 7-Amino-cephalosporansäure mit der gewählten Verbindung der Formel IV zu einer Verbindung der Formel
EMI3.1     
 umsetzt und diese darauf mit einem geeigneten Phenylacetylierungsmittel acyliert. Diese Umsetzung kann im allgemeinen unter den gleichen Bedingungen durchgeführt werden, wie sie oben für die Durchführung der nukleophilen und der Acylierungs-Reaktionen in der bevorzugten Reihenfolge beschrieben sind.



   Die Verbindung der Formel V kann aber auch aus einer Verbindung der Formel
EMI3.2     
 nach den für die Umwandlung von Cephalosporin-C in 7-Aminocephalosporansäure bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Verbindung der Formel VI kann aus Cephalosporin-C durch Umsetzung mit nukleophilen Verbindungen der Formel IV nach Verfahren, die den oben für die Umsetzung von Verbindungen der Formel III mit Verbindungen der Formel IV beschriebenen analog sind, hergestellt werden.

 

   Die Namengebung der hier offenbarten spezifischen quaternären Ammoniumverbindungen erfolgt unter Be zug auf die Substanz   Cepham    (vgl. J. Am. Chem. Soc. 84 (1962), 3400).



   Eine Verbindung von besonderer Wichtigkeit ist N   -(7- Phenyl -    acetamido -   ceph-3-em-3-yl -    methyl)-3'-carbamoyl-pyridinium-4-carboxylat:
EMI3.3     

Diese Verbindung zeigte in vivo ausgesprochene biologische Wirksamkeit gegen Staph. aureus, E. coli, B- protens und Salmonella sp. Ebenso wie sie gegen penicillinempfindliche Stämme von Staph. aureus wirksam war, war sie auch gegen penicillinresistente Stämme dieses Organismus wirksam. Sie erwies sich auch als sehr widerstandsfä  hig gegen staphylococcische Penicillinase. Die Verbindung erhielt in vivo auch hohe Serumspiegel aufrecht. Zu den weiteren Vorteilen dieser Verbindung gehört die gegen über der Verbindung der Formel Ia grössere Stabilität in vivo.



   Andere Verbindungen von besonderem Interesse sind diejenigen der Formel
Die Elektrophorese wurde an  Whatman   3MM -Pa-    pier bei einem Gradienten von 10-30 V/cm durchgeführt.



  Als Pufferlösungen dienten: a) für pH 1,9: Essigsäure (84 Volumenteile), Ameisensäure (17 Volumenteile), Aceton (105 Volumenteile), Wasser (495 Volumenteile);
EMI4.1     
 worin R7 eine Aminogruppe, eine Hydroxygruppe, eine niedere Alkoxycarbonyloxygruppe, insbesondere eine Methoxycarbonyloxygruppe, oder eine niedere Alkanoyloxygruppe, insbesondere eine Acetoxygruppe bedeutet.



   Die neuen Verbindungen können ganz analog wie andere Antibiotika, wie Penicillin und Neomycin, in eine zur Verabreichung in der Human- und Veterinärmedizin geeignete Form gebracht werden. Solche Präparate können nötigenfalls die üblichen Trägerstoffe und   Grund-    massen aufweisen.



   Die Verbindungen können daher zu injizierbaren Zubereitungen verarbeitet werden, indem sie in einem geeigneten Medium, z.B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser gelöst oder suspendiert werden, oder aber zu trockenen Präparaten, die zur Bereitung von injizierbaren Präparaten im Moment der Verabreichung geeignet sind. Die Verbindungen können auch mit zu diesem Zwecke geeigneten Grundmassen zu Zubereitungen für topische Anwendung, wie Lotionen, Salben, Cremen, verarbeitet werden oder in eine für orale Verabreichung geeignete Form, wie Tabletten,   Kapseln    oder Flüssigkeiten, gebracht werden.



   Für die Veterinärmedizin können die Verbindungen in einer in der Veterinärmedizin üblichen Weise zu Präparaten verarbeitet werden, insbesondere zu injizierbaren Zeraten.



   Im allgemeinen kann die in der Humanmedizin für Erwachsene verwendete Dosierung mindestens etwa 200 mg pro Dosis betragen.



   Die neuen Verbindungen können kombiniert mit anderen antibakteriellen Antibiotika, insbesondere Penicillinen, wie Penicillin G und/oder Tetracyclinen verwendet werden.



   In den folgenden Beispielen bezieht sich die Ultraviolettabsorption auf Lösungen in Wasser oder wässri   gdn    Phosphatpuffer bei pH 6,0.



   Die Papierchromatographie in den Beispielen 1-4 wurde an mit 0,1 n Natriumacetat auf pH 5 gepuffertem Papier  Whatman No   1      durchgeführt. Das Lösungsmittelsystem war Äthylacetat (8 Volumenteile), n-Butanol (1 Volumenteil), 0,1 n Natriumacetat (8 Volumenteile); es wurde mit absteigendem Lösungsmittel gearbeitet. In den anderen Beispielen wurde die Papierchromatographie ebenfalls an   aWhatman    No.   1  -Papier    durchgeführt, das entweder, bei Verwendung eines Lösungsmittelsystems aus n-Butanol (4 Volumenteile), Wasser (5 Volumenteile), Äthanol (1 Volumenteil), auf pH 6, oder bei Verwendung von Äthylacetat auf pH 5 gepuffert war.



   b) für pH 7: 0,05 n Dinatriumhydrogenphosphat, wobei das pH mittels Phosphorsäure eingestellt wurde.



   Die Fraktionen wurden auf den Papierchromatogrammen und Elektrophoretogrammen bei der Bestrahlung mit ultraviolettem Licht als dunkle Flecken festgestellt.



   Beispiel I
N-(7-Phenyl-acetamido-ceph-3-em-3   -yl-inethyl)-3 -     -carbamoyl-pyridinium-4-carboxylat
7-Phenylacetamido-cephalosporansäure (5 g) wurde unter Rühren in Wasser (55 ml), das Nicotinamid (10,3 g, 6,6 Äquivalente) enthielt, gelöst. Die entstandene Lösung von pH 4,0 wurde unter Stickstoff 65 Stunden bei 350C stehengelassen und dann mit Methylenchlorid (4 X 20 ml) extrahiert, dabei wurde etwas 7-Phenylacetamido-cephalosporansäure nicht aber Nicotinamid entfernt. Die wässrige Lösung wurde dann durch eine Kolonne von  Dowex-1 -Ionenaustauscherharz im Acetatcyclus geschickt, und die das Nicotinamid-Derivat enthaltenden Eluate (polarimetrisch bestimmt) wurden vereinigt und gefriergetrocknet.

  Der gefriergetrocknete Feststoff wurde zuerst mit Aceton (4 X 100 ml) gerührt bis das Nicotinamid gelöst war und der Rückstand dann mit Methanol (ca. 20 ml) gerührt, wobei ein Teil aufgelöst und von einem unlöslichen gummigen Feststoff getrennt wurde.



  Beim Zugeben dieser methanolischen Lösung zu einem grossen Volumen Aceton (ca. 500 ml) fiel das Nicotinamid-Derivat (494,5 mg) aus.



     h 262 mlu (E :sm    236).



   Beim Verreiben mit Wasser wurde der gummige Feststoff in einen weisslichen Feststoff übergeführt, der sich als das gewünschte Nicotinamid-Derivat (307,2 mg) erwies. Es wies folgende Eigenschaften auf:   l    max.



     261 mp (E 1iem    293),   [OC]D25    + 1570 (c = 0,57),   RPAC.4/    Pyridin 1,0.   C23H20N4O5S      2H2O;   
Ber. C 54,1 H 4,95 N 11,5 S 6,6
Gef.: C 53,9 H 4,8 N 11,5 S 6,7
Beim Gefriertrocknen lieferte das Filtrat mehr von dem gewünschten Derivat (268,7 mg),   X    max.



     261nq (E :m    266).



   Beispiel 2   
N-(7-Phenyl-acetamiolo-ceph-3-em-e-yl-rnethyi)-3'  -carboxy-pyridinium-4-carboxylat   
7,5 n Ammoniumhydroxyd wurde zu einer gerührten Suspension von Nicotinsäure (3,46 g, ca. 2,5 Äquivalente)  in Wasser (40 ml) zugegeben bis die Säure unter Bildung einer Lösung von pH 6,2 gelöst war. 7-Phenylacetamido -cephalosporansäure (5 g) wurde zugegeben und das pH des Gemisches durch weitere Zugabe von 7,5 n Ammoniumhydroxyd von 4,9 auf 6,35 eingestellt. Die Lösung wurde unter Stickstoff während 64 Stunden bei 370C stehengelassen und dann mit Methylenchlorid (100 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde in einem rotierenden Verdampfer bei 400C auf etwa 24 ml konzentriert u. dann absteigend durch eine Kolonne von    Dowex- 1      (25 cm X 2,5 cm) in Acetatcyclus geschickt.

  Die - wie polarimetrisch festgestellt - das gewünschte Derivat enthaltenden Eluate wurden vereinigt und gefriergetrocknet. Der Feststoff wurde nochmals in Wasser (ca. 10 ml) gelöst und diese Lösung mit  Dowex-50  im Wasserstoffcyclus beim pH 3,2 gerührt. Es wurde mehr Harz bis zu einem pH
1,85 zugegeben, dann wurde das Gemisch filtriert und das Harz mit Wasser gewaschen. Das Harz wurde dann in Wasser suspendiert und magnetisch gerührt, währenddem das pH durch Zugabe von 7,5 n Ammoniumhydroxyd von 2,4 auf 7,1 eingestellt wurde. Nach Entfernung des Harzes durch Filtration wurde das Filtrat gefriergetrocknet, wobei das gemischte Nicotinsäure-Derivat erhalten wurde (0,616 g, 9,5%);   #    max. 260   m,ll    (E   1  m    255). Dieses Material wurde mit trockenem Aceton (50 ml) gerührt, abfiltriert und getrocknet (553 mg).

  Es wies danach folgende Eigenschaften auf:   γ    max. 261   m!    (E1% 1 cm 258),   [a]    + 160 (c = 1,0 in 40%igem Dimethyl-formamid),   RpA,,,,,,.,ai,,O.O;    C22H21N3O6S   4H2O;   
Ber.: C 50,0 H 5,5 N 8,0 S 6,1
Gef.: C 50,1 H 5,2 N 9,5 S 7,2
In derselben Weise wurde N-(7-Phenyl-acetamido -ceph-3-em-3 -yl-methyl)-4'-carbamoyl-pyridinium-4-carboxylat aus 7-Phenylacetamido-cephalosporansäure und Isonicotinamid (Beispiel 3) und N-(7-Phenyl-acetamido -ceph-3-em-3-yl-methyl) - 4'-carboxy-pyridinium - 4 - carboxylat aus 7-Phenyl-acetamido-cephalosporansäure und Isonicotinsäure (Beispiel 4) hergestellt. Folgende Resultate wurden erhalten: Bei- Ausbeute   spiel Base % # max.

  E 1% 1 cm [α]D    Nr. (letzte   m    
Stufe) 3 Isonico- 10 261 288   f300    *) tinamid 4 Isonico- 9 260-261 258 + 15  **) tinsäure  *) 50 %iges wässriges Dioxan  **) 40%iges wässriges Dimethylformamid
Beispiel 3    N-(7-Phenyl-acetamido-ceph-3-em -3-yl-methyl)-4' -     -carbamoylpyridinium-4-carboxylat  (Isonicotinamid-Derivat)   G2H20N4OsS H2O:   
Ber.: C 56,2 H 4,7 N 11,9 S 6,8
Gef.: C 56,7 H 5,0 N 12,0 S 5,5 Andere Probe: C22H20N4O5S .   2H2O:   
Ber.: C 54,1 H 5,0 N 11,5 S 6,6
Gef.: C 54,6 H 5,0 N 11,7 S 7,0
Beispiel 4
N-(7-Phenyl-acetamido-ceph-3-em-3-yl-methyl)-4'-  -carboxy-pyridinium-4-carboxylat.



   (Isonicotinsäure-Derivat)   C3'2H21N3O,S    4H2O:
Ber.: C 50,0 H 5,5 N 8,0 S 6,1
Gef.: C 49,6 H 5,2 N 9,5 S 7,5
Beispiel 5    N-[7-(p-Hydroxyphenyl-acetamido)-3-em-3-yl-methyl]-4'-       -ca moyl - pyrid inium    -4-carboxylat  (a) p-Hydroxy-phenylessigsäure wurde über ihren Methylester in 78%iger Ausbeute in ihren Tetrahydropyranyl-äther (Smp.   98-100 C)    umgewandelt. Dieser Äther (3,56 g) wurde in Dioxan (230 ml) und Triäthylamin (2,04 ml) gelöst; zur gut gekühlten Lösung wurde Äthylchloroformat (1,40 ml) zugegeben. Nach 30 Minuten wurde eine Lösung von 7-Amino-cephalosporansäure (4,1 g) in Wasser (16 ml) und Triäthylamin (2,04 ml) im Verlauf von 10 Minuten zugegeben, und der Lösung wurde erlaubt, sich im Verlaufe von 2 Stunden auf Umgebungstemperatur zu erwärmen.

  Danach wurde Wasser (800 ml) zugegeben und die Suspension mit Diäthyläther (2 X 100 ml) gewaschen, wobei eine klare Lösung erhalten wurde, die auf ein pH 2,5 eingestellt und mit Äthylacetat (3 X 200 ml) extrahiert wurde. Der gesammelte organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und bis zu einem Rückstand von etwa 50 ml destilliert; beim Verdünnen mit Petroläther (500 ml) erhielt man rohen   7-(p-Hydroxy-phenyl-acetamido)-cephalospo    ransäure-tetrahydropyranyläther (3,77 g).



   Das rohe ölige Derivat (3,63 g) wurde in Äthanol (40 ml), Wasser (30 ml) und Salzsäure (0,70 ml) gelöst und bei Umgebungstemperatur 3 Stunden stehengelassen. Das Äthanol wurde unter vermindertem Druck bei 250C entfernt, die Suspension mit Wasser (50 ml) verdünnt, und das Produkt mit Äthylacetat (3 X 50 ml) extrahiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels blieb 7-(p-Hydroxyphenyl -acetamido)-cephalosporansäure (2,06 g, 35%) als farbloses, hygroskopisches Glas mit folgenden Eigenschaften zurück:    # 227 m  max.    E 1% 1cm = 268     )i262mFmax. E leém = 176  # 269 m  max. 

  E Vc%i = 174     (methanolische Lösung   0,005%)   
Rf (Butanol-System) = 0,55  (b) 7-(p-Hydroxyphenyl - acetamido) - cephalosporansäure (150 g), Isonicotinamid (0,9 g) und Wasser (10 ml) wurde zuasmmen während 16 Stunden bei 500C reagieren gelassen; die entstandene Suspension wurde mit Wasser (30 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (40 ml) gewaschen. Die wässrige Lösung wurde absteigend durch eine Kolonne von Ionenaustauscherharz   ( Dowex- 1 ,    Acetatcyclus) durchgeschickt und die Kolonne mit Wasser gewaschen.   200    ml des Eluates wurden gesammelt  und bei 250C unter vermindertem Druck bis auf einen Rückstand von etwa 5 ml destilliert.

  Beim Verdünnen mit Aceton (400 ml) erhielt man   N-[7-(p-Hydroxyphenyl-      -acetamido)-ceph-3 -em-3 -yl-methyl]-4'-carbamoyl-pyridi-    nium-4-carboxylat (0,21 g, 12,1%) als sehr fein verteilten weissen Feststoff.



      1260mzmax. 260 mii max. E E 1% 1cm = 228       # 266 m  max.      E reom    = 285  (Wasser   0,0025 o)   
Rf (Äthylacetat-System) = 0,00.



   Beispiel 6 N-[7-(p-Methoxycarbonyl-oxyphenyl-acetamido)-ceph-3-    -ein -3- yl-rnetlyl] -4'-carbamoyl-pyridinium-4-carboxylat     (a) p-Methoxycarbonyl-oxyphenyl-essigsäure wurde hergestellt nach   1.    N. Gorgacheva u. a., Zhur. Obshchei.



  Khim, 27 (1957), 2276-2282, und durch Erhitzen mit Thionylchlorid am Rückfluss in ihr Säurechlorid übergeführt. Das Säurechlorid (5,85 g) wurde mit 7-Aminocephalosporansäure (6.0 g) in wässrigem Aceton in Gegenwart eines Überschusses an Natriumbicarbonat zur 7 -(p-Methoxycarbonyloxyphenylacetamido) - cephalospo ransäure (10,0 g, 98%) kondensiert.



     # 263 m  max.    E   1 e m    = 182  (Methanol 0,004%)
Rf (Butanol-System) = 0,81  (b)   7- (p -      Methoxycarbonyl -    oxyphenyl - acetamido) cephalosporansäure (4,64 g) wurde in Wasser (70 ml) und Isonicotinamid (2,42 g) bei 500C gelöst und die Lösung 20 Stunden bei 500C reagieren gelassen.

  Das entstandene Gemisch wurde mit Dichlormethan (2 X 50 ml) gewaschen und die wässrigen Flüssigkeiten absteigend durch eine Kolonne von Ionenaustauscherharz   ( Dowex-1  ,    Acetatcyclus) durchgeschickt: das Eluat und die Waschwässer wurden unter vermindertem Druck bis zu einen Rückstand von etwa 5 ml destilliert und mit Aceton auf 500 ml verdünnt; wobei N-[7-(p-Methoxycarbonyloxyphenylacetamido)-ceph-3-em-3-yl-methyl]-4' - carbamoyl -pyridinium-4-carboxylat (1,588 g, 30.2%) erhalten wurde.



     # 264 m  max.    E1% 1 cm = 229  (wässrige Lösung   0.003%)   
Rf (Äthylacetat-System) = 0,00
Beispiel 7    N- p-(p-A    cetoxyphenyl-acetamido)-ceph-3-em-3-yl methyl]-4'-carbamoyl-pyridinium-4-carboxylat  (a) p-Acetoxyphenyl-essigsäure (4,0 g) wurde mit Thionylchlorid in ihr Säurechlorid übergeführt und mit 7-Amino-cephalosporansäure (5,0 g) in wässrigem Aceton in Gegenwart eines Überschusses an Natriumbicarbonat umgesetzt. Es wurde 7-(p-Acetoxyphenylacetamido  -cephalosporansäure (7,0 g,   84,5%)    als ein weisser kri stalliner Feststoff erhalten.



     # 260 m  max.    E 1% 1cm = 190  (Natriumsalz in Wasser 0,003%)
Rf (Butanol-System) = 0,63  (b)   7- (p -    Acetoxyphenyl-acetamido) - cephalosporansäure (3,0 g) wurde mit Isonicotinamid (1,64 g) wie in Beispiel 5 zum N-[7-(p-Acetoxyphenyl-acetamido)-ceph -3-em-3-yl-methyl]-4'-carbamoyl-pyridinium   -4- carboxy-    lat (0,60 g,   17,5%)    umgesetzt.



      h # 263 m  max. E reom = 233     (wässrige Lösung 0,0025%)
Rf (Äthylacetat-System) = 0,00
Beispiel 8 N-   C7-(p-Nitrophenyl-aceramido) -ceph3 -em-e-yl-methyl]-     -4'-carbamoyl-pyridinium-4-carboxylat  (a) p-Nitrophenyl-acetylchlorid wurde aus p-Nitrophenyl-essigsäure (6,0 g) hergestellt und damit 7-Amino -cephalosporansäure (7,5 g) in 7-(p-Nitrophenylacetamido-cephalosporansäure (10,3 g 85%) übergeführt.



   (b) 7-(p-Nitrophenyl- acetamido) - cephalosporansäure (6,6 g) wurde mit Isonicotinamid (3,36 g) wie in Beispiel 5 zum Isonicotinamid-Derivat (0,80 g,   10.6%)    umgesetzt.



     # 265   mumax.   E 1cçl"    = 385    # 268 m  max.      E 1% 1cm    = 389  (Wasser 0,0025%)
Rf (Äthylacetat-System) = 0,00
Beispiel 9
N-[7-(p-Aminophenyl-acetamido)-ceph-3-em-3-yl-  -methyl]-4'-carbamoyl-pyridinium-4-carboxylat  (a) 7-(p- Nitrophenyl - acetamido)-cephalosporansäure wurde, wie nachstehend unter (b) beschrieben, zur 7-(p - Aminophenylacetamido) - cephalosporansäure reduziert, deren Eigenschaften festgestellt und mit denen der Verbindung unter (b) verglichen wurden.



   (b) N-[7-(p-Nitrophenyl-acetamido)-ceph-3 - em - 3-yl   -methyll-4'-carbamoyl-pyridinium-4-carboxylat    (0,640 g) wurde in warmem Wasser (80 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde gekühlt und in eine Druckflasche eingeführt; Palladium auf Kohle (5%, 0,640 g) wurde zugegeben und die Suspension während   4%    Stunden unter Wasserstoff bei 4,2 at geschüttelt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfemt und die wässrige Lösung gefriergetrocknet, wobei N - [7 -(p - Aminophenyl - acetamido)-ceph - 3-em-3-yl-me   thyfl -4'      - carbamoyl - pyridinium-4-carboxylat    (0,200 g, 26,6%) erhalten wurde.



     B242 mFmax.    E   1stem    = 242    # 263      m Inflexion      E rcom    = 224  (wässrige Lösung 0,002%)
Rf (Äthylacetat-System) = 0,00
Beispiel 10
N-(7-Phenyl-acetamido-ceph-3-em-3-yl-methyl)-4'    -methoxy-carbonyl-pyridinium-4-carboxylat       7-Phenyl-acetamido-cephalosporansäure    (3,3 g), Me thylisonicotinat (2,3 g) und Wasser (30 ml) wurden gut gemischt und während 16 Stunden auf 500C gehalten; da  nach wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und auf 50 ml verdünnt. Die Suspension wurde mit Methylenchlorid    (3 x 20 ml) extrahiert, die wässrige Phase von einem    gummigen Niederschlag getrennt und auf eine kleine Kolonne von  Dowex-1 -Ionenaustauscherharz im Acetatcyclus gegossen.

  Die Kolonne wurde mit Wasser gewaschen und 200 ml Eluat gesammelt, unter vermindertem Druck auf 3 ml eingekocht und in Aceton (300 ml) gegossen. Der feinverteilte Niederschlag wurde gesammelt mit Aceton und Diäthyläther gewaschen und im Exsikkator getrocknet.



   Ausbeute: 0,136 g (3,4%)    # 263    m  max. E 1% 1 cm = 250  (wässrige Lösung 0,002%)
Rf (Äthylacetat-System) = 0,00
Beispiel 11 N-[7-(p-Nitrophenyl-acetamido)-ceph-3-   em-3 -yl-methyl]-       -3'-carbamoyl-pyridinium-4-carboxylat   
7-(p-Nitrophenyl-acetamido)-cephalosporansäure (20,0 g) wurde zu einer Lösung von Nicotinamid (11,2) in Wasser (200 ml) zugegeben und die Suspension während 18 Stunden auf 500C gehalten. Nach dem Abkühlen wurde die Suspension mit Methylenchlorid (2 X 100 ml) gewaschen; von einem gummigen Niederschlag getrennt und auf eine Kolonne von    Dowex- 1  -Ionenaustauscherharz    im Acetatcyclus gegossen.



   Die Kolonne wurde mit Wasser gewaschen, die vereinigten Eluate unter vermindertem Druck auf 5 ml eingedampft und in Äthanol (400 ml) gegossen. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit Aceton und Diäthyläther gewaschen und im Exsikkator getrocknet.



   Ausbeute: 1,45 g   (6.35%)       X266 mii    max. E 1% 1 cm = 368  (wässrige Lösung 0,002%)    Rf    (Äthylacetat-System) =   0,()0   
Beispiel 12   
N-[7-(p-Aml'nophenyl-acetamido)-ceph-3-em-e-yl-  -methyl]-3 ' -carbamoyl - pyrid inium-4-carboxylat   
N-[7-(p-Nitrophenyl-acetamido)-ceph   -3 - em-3-yl-me-    thyl]-3'-carbamoyl-pyridinium-4-carboxylat (1,32 g) wurde in Wasser (40 ml) gelöst und Palladium auf Kohle (5,0% Pd, 1,32 g) zugegeben. Die Suspension wurde unter Wasserstoff bei 4,2 at während 4 Stunden geschüttelt, der Katalysator durch Filtration entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck auf 5 ml konzentriert.

  Zugabe zu Aceton (400 ml) ergab einen weissen Niederschlag, welcher gesammelt, mit Aceton und Diäthyläther gewaschen und im Exsikkator getrocknet wurde:
Ausbeute: 0,450 g (36,3%)   
1242mFmax. 242 mii max. E 1% 1cm = 270 l 258 m  Inflexion E 117e = 246     (Wasser 0,002%)
Rf (Äthylacetat-System) = 0,00
Beispiel 13
N-[7-(p-Hydroxyphenyl-acetamido)-ceph-3-em-3-yl-  -merhyl]-3-carbamoyl-pyridinium-4-carboxylat
7-(p- Hydroxyphenyl-acetamido) - cephalosporansäure (6,5 g) wurde mit Nicotinamid (3,87 g) in Wasser (40 ml) bei 500C während 17 Stunden reagieren gelassen. Nach dem Abkühlen wurde die Suspension mit Methylenchlorid (2 X 30 ml) extrahiert und auf eine Kolonne von   aDowex-l > )-Ionenaustauscherharz    in Acetatcyclus gegossen.

  Die Kolonne wurde mit Wasser gewaschen, das Eluat unter vermindertem Druck auf 5 ml eingekocht, Methanol (5 ml) zugegeben und die Lösung in Aceton (500 ml) gegossen; der weisse Niederschlag wurde gesammelt, gut mit Aceton und Diäthyläther gewaschen und im Exsikkator getrocknet.

 

   Ausbeute: 2,0 g (26,7%)    X264miimax. E 1% 1 cm = 190     (Wasser 0,002%)
Rf (Äthylacetat-System) = 0,00
Beispiel 14
N-[7-(p-Acetoxyphenyl-acetamido)-ceph-3-em-3-yl-  -methyl]-3'-carbamoyl-pyridinium-4-carboxylat
Diese Verbindung wurde in genau gleicher Weise wie in Beispiel 13 beschrieben hergestellt.



   Ausbeute: 1,56 g   (34,3 O)       B264m,amax.    E   rcom    = 219  (0,002% in 50%igem wässrigen Methanol)
Rf   (Athylacetat-System)    = 0,00
Die biologischen Eigenschaften der nach den obigen Beispielen hergestellen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle dargestellt. Die Staph. aureus-Stämme A und C waren penicillinresistent während der Stamm B penicillinempfindlich war.  



   Schutz der Maus
Verdünnungsversuch im Rohr   (γ/ml)      (EDsolmg/kg/DOSiS   
Grampositiv   Gramnegativ    Subkutane Verabreichung   Beispiel Staph. Staph. Staph. S typhi- Pr. S.   

 

  Nr. aureus aureus aureus E. coli   E. coli       Pr. 5. aureus   
Stamm A Stamm B Stamm C    murium vulgans Stamm B   
1 1,25 0,08 31 31 31 2,5 10
2 2,5 0,3 62,5 8 31 6,25 50
3 0,62 0,16 62 62 250 1,5 25
4 2,5 0,16 31 8 16 3 40
5 (b)   - 0,16    8 16 16 31 2,5 10
6 (b)   0,3    8 31 62 62 3 35
7 (b) 0,6 0,6 2 31 8 31 10 35
8 (b) 0,6 0,02 4 125 125 250
9 (b)   0,3    8 16 16 62 3 12,5 10 0,16 0,16 6,25 31 4 -  < 1,5 15 11 1,25 0,04 0,5 31 - 250 3  >  50 12 0,6 0,3 4 16 - 31  <  1,5 20 13 1,25 0,3 1,0 31 - 31 3 35 14 1,25 0,15 1,0 16 - 31 1,5 20

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel EMI8.1 worin R1 eine Aralkylgruppe R eine Carbamoylgruppe, eine Carboxygruppe oder eine niedere Alkoxycarbonyl-Gruppe und x die Zahl 1 oder 2 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI8.2 worin R6 ein Wasserstoffatom oder die Gruppe R1-CObedeuten, oder ein wasserlösliches Salz einer solchen, in einem stark polaren Medium mit einer nukleophilen Verbindung der Formel EMI8.3 umsetzt und die erhaltene Verbindung, wenn R6 ein Wasserstoffatom ist, mit einer die Gruppe R1-CO- abgebenden Verbindung acyliert.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI8.4 oder ein wasserlösliches Salz einer solchen, in einem stark polaren Medium mit einer nukleophilen Verbindung der Formel IV umsetzt.
    2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur von mindestens 150C durchführt.
    3. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur von 700C durchführt.
    4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als polares Medium Wasser verwendet.
    5. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 Moläquivalent der Verbindung der Formel (III) mit 1 bis 10 Mol äquivalenten der Verbindung der Formel (IV) umsetzt.
    6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man nach der Umsetzung einen- tberschuss an der Verbindung der Formel (IV) und einen Teil der nichtreagierten Verbindung der Formel (III) mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert, die überigbleibende Lösung zwecks Entfernung von Carboxylverbindungen einschliesslich des Restes der nichtreagierten Verbindung der Formel (III) durch ein Ionenaustauscherharz durchfliessen lässt und sie darauf konzentriert und gefriertrocknet.
    7. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einem pH 5 bis 8 durchführt.
    8. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einem pH von 6 bis 7 durchführt.
    9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Amino-cephalosporansäure mit einer Verbindung der Formel (IV) zu einer Verbindung der Formel EMI9.1 umsetzt und diese phenylacetyliert.
    10. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung derFormel (V) mittels eines Phenylacetylchlorids oder -bromids phenylacetyliert.
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