CH515923A

CH515923A - Verfahren zur Herstellung von quaternären Styrylthiazoliumsalzen

Info

Publication number: CH515923A
Application number: CH157171A
Authority: CH
Inventors: Page Phillips Authur; Beck Burrows Robert
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1967-09-22
Filing date: 1968-09-23
Publication date: 1971-11-30

Description


  Verfahren zur Herstellung von quaternären Styrylthiazoliumsalzen    Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung  von quaternären Styrylthiazoliumsalzen der Formel 1  
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    worin NR2 den Dimethylamino-, Diäthylamino- oder  Pyrrolidinorest; R1 den Methyl- oder Äthylrest; Z den      Phenylrest und X- ein Äquivalent eines pharmazeutisch  verwendbaren Säureanions bedeuten oder falls NR2 ein  Pyrrolidinorest ist, Z Wasserstoff, Halogen oder einem  Phenoxy- oder p-Methoxyphenylrest entspricht.  



  Die Styrylthiazoliumsalze der Formel 1 haben sich  als wirksam gegen parasitische Fadenwürmer erwiesen,  besonders gegen Hakenwürmer, welche den     Magen-          Darmtrakt    warmblütiger Tiere infizieren. So haben sich  die Verbindungen als wirksam gegen Infektionen durch  Syphacia obvelata bei Mäusen, durch Stronglyoides ratti  bei Ratten, durch Nematospiroldes dubius bei Mäusen  und durch Ancylostoma caninum und Uncinaria stenoce  phala bei Hunden erwiesen. Ein bevorzugtes Salz der  Formel<B>1</B> ist dasjenige mit der folgenden Strukturformel    Das Jodid ist wirksam gegen Hakenwürmer bei Hun  den und Katzen in Dosen von 5 mg/kg. Seine orale     Lä-          taldosis    LD50 beträgt bei Mäusen 1650 mg/kg.  



  Beispiele anderer Verbindungen der Formel<B>1</B> sind:  2-(p-Pyrrolidinostyryl)-4-phenylthiazol-methyljodid;       2-(p-Pyrrolidinostyryl)-4-(p-chlorophenyl)-thiazol-methyl-          jodid;          2-(p-Dimethylaminostyryl)-4-(p-biphenylyl)-thiazol-          -äthyljodid;          2-(p-Dimethylaminostyryl)-4-(p-biphenylyl)-thiazol-          -methyljodid;          2-(p-Pyrrolidinostyryl)-4-(p-biphenylyl)-thiazol-methyl-          jodid;          2-(p-Pyrrolidinostyryl)-4-(p-biphenylyl)-thiazol-äthyl-          jodid;

            2-(p-Pyrrolidinostyryl)-4-(p-bromphenyl)-thiazol-methyl-          jodid;     2-(p-Pyrrolidinostyryl)-4-(phenylthiazol-äthyljodid;       2-(p-Pyrrolidinostyryl)-4-(p-chlorophenyl)-thiazol-äthyl-          jodid;          2-(p-Pyrrolidinostyryl)-4-(p-bromphenyl)-thiazol-äthyl-          jodid;          2-(p-Pyrrolidinostyryl)-4-(p-fluorphenyl)-thiazol-methyl-          jodid;          2-(p-Pyrrolidinostyryl)-4-(p-phenoxyphenyl)-thiazol-          -methyljodid;

            2-(p-Pyrrolidinostyryl)-4-(p-methoxybiphenylyl)-thiazol-          -methyljodid.     
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      Sofern nichts anderes angegeben ist, sollen im vor  liegenden Falle unter Styrylthiazoliumsalzen der For  mel<B>1</B> stets solche verstanden werden, die ein pharma  zeutisch anwendbares Anion aufweisen.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung  der Verbindungen der Formel<B>1</B> lehnt sich an die be  kannten Methoden zur Herstellung von Verbindungen  analoger chemischer Struktur an und ist dadurch ge  kennzeichnet, dass man ein Thioimidat der Formel 2  
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    in Gegenwart einer Säure HX' oder ein Säureadditions  salz eines Thioimidats der Formel 2 und einer Säure HX'  cyclisiert und sofern X' von X verschieden ist X' gegen  X austauscht.  



  Dabei kann die Verbindung der Formel 2 in Form  des rohen Reaktionsproduktes, wie es durch Umsetzung  eines Phenacylderivates der Formel 3  
EMI0002.0001     
    worin A eine nueleophile Gruppe oder ein nucleophiles  Atom bedeutet, mit einem Thiozimtsäureamid der For  mel 4  
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    erhältlich ist, eingesetzt werden.  



  Geht man bei der Durchführung des     erfindungsge-          mässen    Verfahrens von den Verbindungen der Formeln<B>3</B>  und 4 aus, so kann das gebildete Thioimidat der For  mel 2 isoliert werden. Man kann jedoch die Umsetzung  des Phenacylderivates der Formel 3 mit dem     Thiozimt-          säureamid    der Formel 4 unter solchen Bedingungen  durchführen, dass aus dem intermediären Thioimidat  eine Verbindung der Formel<B>1</B> entsteht.  



  Gewöhnlich genügt Erhitzen oder eine Umsetzung  der Thioimidate der Formel 2 in Anwesenheit von Säure,  um dieses in Verbindungen der Formel<B>1</B> umzuwandeln.    Gewöhnlich wendet man Temperaturen zwischen<B>80</B> bis  <B>1500C</B> an, um eine rasche Umwandlung zu bewirken.  Die Säure kann eine Mineralsäure, wie beispielsweise  Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, sein, wobei das  Anion vorzugsweise mit der nucleophilen Gruppe oder  mit dem Radikal<B>A</B> übereinstimmt. Die Reaktion wird  vorzugsweise in Gegenwart einer Flüssigkeit, wie niedere  Alkohole, beispielsweise Äthanol oder Butanol, oder einer    Mischung Butanol/Wasser, durchgeführt. Die optimalen  Reaktionsbedinqungen zur Herstellung von Verbindun  gen der Formel<B>1</B> variieren entsprechend der Art des in  termediären Thioimidats, der Gruppe A und des ver  wendeten Reaktionsmediums.  



  Weitere Salze der Verbindungen der Formel<B>1</B> lassen  sich natürlich gewünschtenfalls durch Umlagerung vor  oder nach der Isolierung des Endproduktes herstellen.  



  Das Infrarot-Spektrum der Säureadditionssalze des  Thioimidats der Formel 2 zeigt keine für die     Keto-Grup-          pe    oder seine Enol-Form typische Absorption. Die Mes  sung der magnetischen Kernresonanz lässt vermuten, dass  eine Resonanzstruktur der Formel 2 a einen wesentlichen  Beitrag zum Molekül liefert.  
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    Thioimidate der Formel 2 und ihre Säureadditions  salze kann um ihrerseits in Verbindungen der Formel 1  umwandeln, indem<U>man</U> sie mit einer Säure, vorzugsweise  einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Bromwasserstoff  säure, behandelt, welche mit dem Thioimidatsalz, sofern  ein solches verwendet wird, und mit dem gewünschten  Styrylthiazoliumsalz der Formel 1 übereinstimmen soll.

    Die Säureadditionssalze des Thioimidats der Formel 2  lassen sich ebenfalls durch Erhitzen in die Verbindungen  der Formel<B>1</B> überführen. Dabei verwendet man vorzugs  weise eine polare Flüssigkeit, wie beispielsweise einen  niederen Alkohol wie Butanol, und wendet Temperatu  ren von<B>80</B> bis<B>1500C</B> an. Je nach Bedarf kann man das  Styrylthiazoliumsalz durch doppelte Umsetzung in an  dere Salze überführen. So lassen sich beispielsweise die  Chloride und Bromide der Verbindungen der Formel 1  durch Reaktion mit Kaliumjodid, entweder vor oder nach  der Isolierung des Endproduktes, in Jodide überführen.  



  Die Wirkung der Verbindungen der Formel<B>1</B> gegen  Fadenwürmer beruht auf dem Kation und die Art des  Anions ist ohne Bedeutung, vorausgesetzt, dass das Salz  pharmazeutisch anwendbar ist. Beispiele geeigneter Salze  sind Chloride, Bromide, Jodide, Sulfate, und     Methylsul-          fate,    wobei die     Jodide    und     Methylsulfate    besonders ge-      eignet sind. Das Bromid erhält man mittels Methyl- oder  Äthylbromid.

   Andere Salze erhält man mittels herkömm  licher Methoden, z.B. durch Umlagerung des Anions aus  einem der obenerwähnten Salze, z.B. aus dem     2-(p-R2-          -Aminostyryl)-3-R1-4-Z-phenylthiazolium-Salz.    Beispiels  weise lässt sich das Chlorid aus dem Jodid in der Weise  bilden, dass man letztere mit Silberchlorid in     alkanoli-          scher    Lösung schüttelt.  



  Zur Behandlung von Fadenwurm-Infektionen bei  warmblütigen Tieren verwendet man eine Verbindung  der Formel 1 zweckmässig in Form einer pharmazeuti  schen Zubereitung, welche die Verbindung und eine ge  eignete Trägersubstanz enthält. Es können zu diesem  Zweck alle bekannten pharmazeutischen Darreichungs  formen angewendet werden, jedoch ist die orale Form  bevorzugt. Für eine Verwendung der Verbindungen in  trockener fester Form sind vor allem Kapseln, Granulate,  Pillen, Pulver, Tabletten, Boli oder in einem Gelatine  würfel geeignet, welche die Verbindung in der gewünsch  ten Menge in gebräuchlichen Trägersubstanzen enthal  ten.<B>Die</B> Zubereitungen werden durch inniges und homo  genes Mischen der wirksamen Substanz mit der Träger  substanz, welche auch einen oder mehrere Streckmittel,  Füllmittel, Sprengmittel und/oder Bindemittel enthal  ten kann, hergestellt.

   Boli und Tabletten werden mit Hilfe  bekannter technischer Einrichtungen geformt, zum Bei  spiel durch Pressen mit einer Tablettiermaschine. Die  Tabletten sollen so beschaffen sein, dass sie entweder  schnell zerfallen, oder eine prothraluierte oder verzögerte  Wirkung aufweisen, oder den Wirkstoff in aufeinander  folgenden Zeitabschnitten feigeben. Die Tabletten können  auch mit einem Überzug versehen sein. Kapseln können  einfach durch Mischen der Wirksubstanz mit der Träger  substanz und durch Abfüllen in Kapseln bereitet wer  den.  



  Man kann die Verbindungen der Formel<B>1</B> auch in  flüssiger Zubereitung oder als Bestandteil von Tierfutter  verwenden. Flüssige Zubereitungen können den Wirk  stoff entweder in einer Suspension oder Lösung in Wasser  oder in pflanzlichem oder Mineralöl oder einer Emulsion  davon enthalten. Die flüssige Trägersubstanz selber kann  aus einem oder mehreren Stoffen bestehen, wie beispiels  weise flüssigen Verdünnungsmitteln, Puffern,     Bakterio-          statika,    Süssungsmitteln, Farbstoffen, Dispergiermitteln,  Suspendiermitteln und Emulgatoren.  



  <I>Beispiel<B>1</B></I>       2-(p-Pyrrolidinostyryl)-3-äthyl-4-(p-biphenyl)-thiazolium-          bromid     Man stellt p-Pyrrolidinozimtsäure (gelbe Platten, Fp.  2480C unter Aufbrausen) nach der in J. Chem. Soc. 1930,  982 beschriebenen Methode her, wobei man von     p-Pyr-          rolidinobenzaldehyd    (USA-Patentschrift Nr. 3 075 975)  ausgeht. Zu einer Suspension von<B>21,7 g</B> dieser Säure in  150 ml Chloroform fügt man unter Rühren 12,5 g     Thio-          nylchlorid    hinzu, dabei wird die Temperatur des Reak  tionsgemisches auf<B>00</B> bis     1011C    eingestellt.

   Nach<B>30</B> Mi  nuten dauerndem Rühren gibt man die klare Lösung  portionsweise unter Rühren zu 125 ml einer 25%igen  wässriggen Lösung von Äthylamin, wobei man die Tem  peratur des Gemisches durch Kühlen auf 10  bis 151>C  einstellt und diese Temperatur während<B>30</B> Minuten un  ter Rühren aufrechterhält.  



  Der aus der Lösung sich abscheidende     Feststoff    wird  ge sammelt und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält    p-Pyrrolidinozimtsäureäthylamid mit einem Fp. bei 2010  bis 2040C.  



  Ein Gemisch aus 2,3 g des genannten Äthylamids 1,2 g  Phosphorpentasulfid in 10 ml Pyridin wird 1 Stunde  lang unter Rückfluss erhitzt und in<B>100</B> ml Wasser ge  gossen. Der aus der Lösung sich abscheidende     Feststoff     wird gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach Um  kristallisation aus Pyridin erhält man das reine p-Pyrro  lidinozimtsäureäthylthioamid, Fp. 246  bis 2480C.  



  Eine Lösung von 1,3 g dieses Thioamids und 1,38 g  p-Phenylphenacylbromid in 25 ml Aceton wird 2 Stun  den lang unter Rückfluss. gekocht. Nach dem Abkühlen  wird das gebildete     p-Phenylphenacyl-N-äthyl-(pyrrolidi-          nozimtsäure)-thioimidathydrobromid    gesammelt. Es kri  stallisiert aus Methanol/Äthylacetat in Form roter Pris  men, Fp. 1701 bis 171'C.  



  1, 15 g des vorstehend genannten Thioimidatsalzes und  3,5 ml 47%ige Bromwasserstoffsäure werden zusammen  <B>15</B> Minuten lang auf dem Dampfbad erhitzt. Nach Zu  gabe von<B>10</B> ml Wasser und Neutralisation des Gemi  sches mit Natriumhydroxydlösung erhält man einen ro  ten Feststoff, der gesammelt und mit Wasser gewaschen  wird. Nach Umkristallisation aus wässrigem Äthanol er  hält man     2-(p-Pyrrolidinostyryl)-3-äthyl-4-(p-biphenyl)-          -thiazoliumbromid    in Form kleiner tiefroter Plättchen,  Fp. 2540 bis 2560C.  



  Das entsprechende Jodid, welches in Form dunkel  roter Platten, Fp. 2640 bis 26511C anfällt, erhält man.  durch Behandeln einer methanolischen Lösung des Bro  mids mit Kaliumjodidlösung.  



  <I>Beispiele 2 bis<B>9</B></I>  Nach dem im Beispiel<B>1</B> beschriebenen Verfahren  werden die folgenden Verbindungen hergestellt, die alle  Salze, die als Jodide charakterisiert sind, darstellen.  
EMI0003.0019     
  
EMI0003.0020     
  
    Beispiel <SEP> Nr. <SEP> Z <SEP> R1 <SEP> NR2 <SEP> Smp.

   <SEP> IC
<tb>  2 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> N(CH2)4 <SEP> 234-235
<tb>  3 <SEP> 0 <SEP> CH, <SEP> N(CH2)4 <SEP> 219-220
<tb>  4 <SEP> C6H5 <SEP> C2H5 <SEP> N(CH3)2 <SEP> 233-235
<tb>  5 <SEP> C6H5 <SEP> CH., <SEP> N(C2H5)2 <SEP> 208-209
<tb>  6 <SEP> C6H5 <SEP> CH3 <SEP> N(CH2)4 <SEP> 262-263
<tb>  7 <SEP> Br <SEP> CH, <SEP> N(CH2)4 <SEP> 211-213
<tb>  (Hemihydrat)
<tb>  8 <SEP> Br <SEP> C2H5 <SEP> N(CH2)4 <SEP> 223-225
<tb>  9 <SEP> F <SEP> CH3 <SEP> N(CH2)4 <SEP> 238-239       <I>Beispiel<B>10</B></I>       2-(p-Pyrrolidinostyryl)-3-methyl-4-(p-methoxybiphenyl-          yl)-thiazoliumbromid     Eine Mischung aus<B>3,6 g</B>     4-p-Methoxyphenylphen-          acylbromid        (Fp.    122 bis<B>123'C,

  </B> hergestellt durch Bro-      mierung von 4-p-Methoxyphenylacetophenon in ätheri  scher Lösung), 2,9 g p-Pyrrolidinozimtsäuremethylthio  amid und 75 ml Aceton wird 1 V2 Stunden lang unter  Rückfluss erhitzt. Das gebildete unlösliche     4-p-Methoxy-          phenylphenacyl-N-methyl-        (p-pyrrolidino-zimtsäure)-thio-          imidat-hydrobromid    wird gesammelt. Nach dem Umkri  stallisieren aus Methanol/Äthylacetat erhält man daraus  rote Nadeln, Fp. 1530 bis 1550C.  



  1,1 g dieses Salzes werden mit 4,5 ml Bromwasser  stoffsäure 15 Minuten lang auf dem Dampfbad erhitzt.  Danach werden<B>10</B> ml Wasser hinzugefügt und das Ge  misch durch Zugabe von Natriumhydroxydlösung neu  tralisiert. Der gebildete Feststoff wird gesammelt und mit  Wasser gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus Me  thanol erhält man kleine tiefrote Plättchen von     2-(p-Pyr-          rolidinostyryl)-3-methyl-    4 -     (p-methoxybiphenylyl)-thiazo-          liumbromid,    Fp. 2640 bis 266"C.  



  Das entsprechende Jodid wird durch Behandeln des  Bromids mit Kaliumjodidlösung erhalten und ergibt nach  Umkristallisation aus Methanol purpurrote Plättchen, Fp.  <B>2791></B> bis<B>2800C.</B>    Beispiel 11         2-(p-Pyrrolidinostyryl)-3-methyl-4-(p-phenoxyphenyl)-          -thiazoliumchlorid     1. Eine Lösung von 620 mg     p-Phenoxyphenacylchlo-          rid    [Cavallini u. Mitarb., J. Med. Chem. 6 (1963) 573]  und 615 mg p-Pyrrolidinozimtsäuremethylthioamid in  10 ml Butanol wird 2V2 Stunden lang in einem Bad auf  <B>1200C</B> erhitzt.

   Nach dem Abkühlen werden durch Zu  gabe von Äther aus der Lösung rote Kristalle ausge  fällt, welche nach dem Umkristallisieren aus wässrigem  Isopropanol tiefrote Plättchen von     2-(p-Pyrrolidinosty-          ryl)-3-methyl-4-(p-phenoxyphenyl)-thiazoliumchlorid,    Fp.  <B>2260C</B> unter Aufbrausen, ergeben.  



  11. Zu einer Lösung von 1,24 g     p-Phenoxyphenacyl-          chlorid    in 15 ml trockenem Aceton gibt man eine Lösung  von 800 m- Natriumjodid in 10 ml trockenem Aceton.  Nach 15 Minuten wird das ausgefallene Natriumchlorid  abfiltriert.

   Zu der so hergestellten Acetonlösung von     p-          Phenoxyphenacyljodid    fügt man 1,23 g     p-Pyrrolidino-          zimtsäuremethylthioamid    hinzu und erhitzt das Gemisch  <B>50</B> Minuten lang unter     Rückfluss.    Das gebildete unlös  liche     p-Phenoxyphenacyl-N-methyl-(p-pyrrolidinozimt-          säure)-thioimidat-hydrojodid    kristallisiert aus Methanol/  Äthylacetat in Form feiner roter Nadeln aus, Fp. 1470  bis 1480C.  



  Man löst 100 m- des obengenannten     Thioimidathy-          drojodids    in 1,5 ml Methanol, welches 0,1 ml konzen  trierte Salzsäure enthält, und lässt die Lösung<B>16</B> Stun  den lang bei Raumtemperatur stehen. Die gebildeten tief  roten Kristalle werden gesammelt und mit Methanol und  Aceton gewaschen. Das so erhaltene     2-(p-Pyrrolidino-          styryl)    - 3 - methyl - 4 - (p-phenoxyphenyl) -thiazoliumjodid  schmilzt bei 2140C unter Zersetzung. Das gleiche Jodid  wird durch Behandeln des obenbeschriebenen Chlorids  mit Kaliumjodid erhalten.

      <I>Beispiel 12</I>         2-(p-Dimethylaminostyryl)-3-methyl-4-(p-biphenyl)-          -thiazoliumsalz     Zu einer Suspension von 47,75 g     p-Dimethylamino-          zimtsäure    (shoppee, J. Chem. Soc., 1930., 982) in 500 ml  Chloroform werden unter Rühren 31,25 g     Thionylchlo-          rid    zugesetzt und das Gemisch durch Kühlen bei 10 C    gehalten. Nach 30minütigem Rühren wird die klare Lö  sung in Portionen zu 400 ml 25%igem wässrigem Me  thylamin unter Rühren zugegeben, wobei die Innentem  peratur durch Kühlen bei 011 bis 5 C gehalten wird. Die  Mischung wird weitere<B>30</B> Minuten gerührt, dann die  Chloroformschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen,  getrocknet und eingedampft.

   Der zurückbleibende Fest  stoff wird nach Waschen mit einer kleinen Menge Ace  ton, um farbige Verunreinigungen zu entfernen, aus Ben  zol umkristallisiert und liefert fast farblose Nadeln von  p-Dimethylaminozimtsäuremethylamid, Fp. 1650 bis  <B>1660C.</B>  



  Ein Gemisch aus 20,4 g des vorstehenden     Methyl-          amids    und 11,1 g Phosphorpentasulfid in 70 ml Pyridin  wird<B>15</B> Minuten unter     Rückfluss    erhitzt und dann in  200 ml Wasser gegossen. Der ausgefallene     Feststoff    wird  gesammelt, gut mit Wasser und dann mit Aceton gewa  schen. Nach Umkristallisatiion aus Äthanol erhält man  das reine p-Dimethylaminozimtsäuremethylthioamid in  Form gelber Nadeln, Fp. 2140C bis 2160C.  



  Eine Lösung von 8,8 g dieses Thioamids und 11,0 g  p-Phenylphenacylbromid in 400 ml Aceton wird unter  Rückfluss gekocht. Bald beginnt ein roter     Feststoff    aus  zufallen, welcher gesammelt und mit Aceton gewaschen  wird. Das reine     p-Phenylphenacyl-N-methyl-(p-dimethyl-          aminozimtsäure)-thioimidat-hydrobromid    hat einen Smp.  bei<B>1670</B> bis<B>1690C.</B>  



  5.0 g Thioimidat-hydrobromid werden in 50 ml Was  ser und 80 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure suspendiert  und<B>5</B> Minuten auf einem Dampfbad erwärmt, während  welcher Zeit die rote Farbe verschwindet und der suspen  dierte Feststoff crèmefarbig und kristallin wird. Nach  dem Abkühlen wird die Mischung mit Natronlauge neu  tralisiert, ein dunkelroter     Feststoff    gesammelt und gut  mit Wasser gewaschen.

   Dieses     2-(p-Dimethylaminosty-          ryl)-3-methyl-4-(p-biphenylyl)-thiozoliumbromid    kristalli  siert aus Methanol in Form von grün reflektierenden  dunkelroten Plättchen, Schmelzpunkt<B>2530</B> bis     2550C.     Das entsprechende Jodid, Fp. 2530 bis 2550C, wird durch  Behandlung einer Lösung des Bromids in wässrigem Me  thanol mit Kaliumjodidlösung erhalten.  



  Das Thiazoliumbromid wird ebenfalls durch Erwär  men eines Gemisches des obigen     Thioimidat-hydrobro-          mids    mit ungefähr 10 Gewichtsteilen     n-Bromwasserstoff-          säure    auf dem Dampfbad während 1 Stunde und     an-          schliessendem    Verdünnen mit Wasser und Sammeln des  gebildeten Thiazoliumsalzes gewonnen, Fp. 25011 bis       2520C.     



  <I>Beispiel<B>13</B></I>  Eine Lösung von 1,15 g p-Phenylphenacylchlorid und  1,1 g p-Dimethylaminozimtsäuremethylthioamid in 50 ml  Äthanol wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann  zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus einer  Mischung von Äthanol und Äthylacetat auskristallisiert  und liefert wasserhaltige rote Plättchen von     p-Phenyl-          phenacyl-N    -     methyl-(p-dimethylaminozimtsäure)-thioimi-          dat-hydrochlorid,    Fp. 1450 bis 1500C.  



  2<B>g</B> dieses Hydrochlorids werden<B>30</B> Minuten auf dem  Dampfbad mit 20 ml 0,5n-Salzsäure erwärmt. Darauf  werden 20 ml Wasser zugesetzt und die Lösung wird ab  gekühlt. Kristallines     2-(p-Dimethylaminostyryl)-3-methyl-          -4-(p-biphenyl)-thiazoliumchlorid    wird gesammelt und  aus einer Mischung aus     Äthanol/Äthylacetat    umkristalli  siert. Man erhält rote Nadeln, welche bei     25111    bis     25311C     schmelzen.

        <I>Beispiel 14</I>  p - Phenylphenacyl - N -     methyl-(p-dimethylaminozimt-          säure)-thioimidathydrochlorid    wird wie in Beispiel 13 her  gestellt. 100 mg dieses Salzes werden in 2m1 Butanol 45  Minuten auf     1200C    erhitzt. Zu der abgekühlten Lösung  wird Äther zugesetzt und das ausgefallene     2-(p-Dimethyl-          aminostyryl)-3-methyl-4-(p-biphenylyl)-thiazoliumchlorid     <U>gesammelt.</U> Es hat einen Schmelzpunkt bei<B>2510</B> bis  <B>2530C</B> nach Kristallisation aus einem Gemisch von Ätha  nol und Äthylacetat. Es wird in wässrigem Methanol ge  löst und Kaliumjodidlösung zugefügt, worauf man das  entsprechende Jodid mit einem Schmelzpunkt bei 2530C  bic 2550C erhält.  



  <I>Beispiel<B>15</B></I>  330 mg einer Lösung von p-Phenylphenacyljodid  [Rheinboldt und Perrier J. Amer. Chem. Soc. 69, (1947)  31481 und 220 mg p-Dimethylaminozimtsäuremethylthio  amid in 10 ml Butanol wird 2 Stunden auf 120 C erhitzt.  Der Feststoff kristallisiert nach dem Abkühlen aus und  wird anschliessend aus Methanol umkristallisiert. Man  erhält     2-(p-Dimethylaminostyryl)-3-methyl-4-(p-biphe-          nylyl)-thiazoliumjodid.     



  <I>Beispiel<B>16</B></I>  100 mg     p-Phenylphenacyl-N-methyl-(p-dimethylami-          nozimtsäure)-thioimidat-hydrochlorid    werden auf dem  Dampfbad mit<B>1</B> ml Wasser erwärmt. Nach<B>30</B> Minuten  wird Methanol zugesetzt und die Lösung durch Filtrie  ren geklärt. Nach Zugabe von Kaliumjodidlösung fällt  2 - (p - Dimethylaininostyryl) - 3 - methyl -     4-(p-biphenylyl)-          -thiazoliumjodid    aus. Fp. 2500 bis 262 C, nach Umkri  stallisation aus Methanol.  



  <I>Beispiel<B>17</B></I>  p-Pyrrolidinozimtsäure (gelbe Plättehen, Fq. 248c, un  ter Aufbrausen) wird aus p-Pyrrolidinobenzaldehyd  (USA-Patent Nr. 3 075 975) nach dem Verfahren von  J. Chem. Soc., 1930, 982, hergestellt. Zu einer Suspen  sion von<B>21,7 g</B> dieser Säure in<B>150</B> ml Chloroform wer  den unter Rühren 12,5 g Thionylchlorid zugesetzt und  das Gemisch durch Kühlen zwischen 0 und 10 C gehal  ten. Nach Rühren während<B>30</B> Minuten wird die klare  Lösung nach undnach zu 125 ml 25%iger wässriger Me  thylaminlösung zugegeben, wobei die innere Temperatur  durch Kühlen bei<B>10</B> bis<B>150C</B> gehalten wird. Es wird  weitere<B>30</B> Minuten gerührt. Der sich absetzende Fest  stoff wird gesammelt und aus     Äthanol    umkristallisiert.

    Man erhält p-Pyrrolidinozimtsäuremethylamid als hell  gelbe Nadeln, Fp. bei 2370C bis 2390C.  



  Ein Gemisch von 2,3 g des vorstehend genannten     Me-          thylamids    und 1,2 g Phosphorpentasulfid in 10 ml     Pyri-          din    wird 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt und darauf  in<B>100</B> ml Wasser gegossen. Der ausgefällte     Feststoff    wird  gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach Umkristal  lisation mit Pyridin erhält man das reine     p-Pyrrolidino-          zimtsäuremethylthioamid,    Fp. bei 26211 bis 2641>C.  



  Eine Lösung von 1,23 g dieses Thioamids, 0,98 g  Phenacylbromid und 0,5 ml 47%iger Bromwasserstoff  säure in 25 ml Alkohol wird 2 Stunden unter Rückfluss  erhitzt. Die sich nach dem Abkühlen ausscheidenden  Kristalle von     2-(p-Pyrrolidinostyryl)-3-methyl-4-phenyl-          thiazoliumbromid    schmelzen bei 2360 bis 2370C unter  Aufbrausen. Es wird durch Behandeln mit     Kaliumjodid-          lösung    in das entsprechende Jodid, Fp. 233c> bis 2340C  (Aufbrausen) übergeführt.

      In ähnlicher Weise erhält man aus der Reaktion von  p-Dimethylaminozimtsäuremethylthioamid mit     p-Phenyl-          phenacylbromid    in Gegenwart von Bromwasserstoff  säure     2-(p-Dimethylaminostyryl)-3-methyl-4-(p-biphenyl-          yl)-thiazoliumbromid,    Schmelzpunkt 2530 bis 2550C.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von quaternären Styryl- thiazoliumsalzen der Formel 1 EMI0005.0029 worin NR2 den Dimethylamino-, Diäthylamino- oder Pyrrolidinorest; R1 den Methyl- oder Äthylrest; Z den Phenylrest und X- ein Äquivalent eines pharmazeutisch verwendbaren Säureanions bedeuten oder falls NR2 der Pyrrolidinorest ist, Z auch Wasserstoff, Halogen oder der Phenoxy- oder p-Methoxyphenylrest sein kann, da durch gekennzeichnet, dass man ein Thioimidat der For mel 2 EMI0005.0030 in Gegenwart einer Säure HX' oder ein Säureadditions salz eines Thioimidats der Formel 2 und einer Säure HX' cyclisiert und sofern X' von X verschieden ist X' gegen X austauscht.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 2 in Form des rohen Reaktionsproduktes verwendet, wie es durch Umsetzung eines Phenacylderivates der Formel 3 EMI0005.0032 worinA eine nueleophile Gruppe oder ein nueleophiles Atom bedeutet, mit einem Thiozimtsäureamid der For mel 4 EMI0005.0036 erhältlich ist. 2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, dass A dem Anion X- entspricht. 3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekenn zeichnet, dass A Chlor, Brom oder Jod bedeutet. 4.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die Cyclisierung bei einer Tempera tur im Bereich von 80 bis 1500C durchführt. 5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet dass man die Cyclisierung in Gegenwart einer Säure HX durchführt. 6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die Cyclisierung in Gegenwart einer Vineralsäure durchführt. 7. Verfahren nach Unteranspruch 6, dadurch gekenn zeichnet, dass man als Mineralsäure Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure einsetzt. 8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die Cyclisierung in einer polaren Flüssigkeit durchführt. 9.

Verfahren nach Unteranspruch 8, dadurch ge kennzeichnet, dass man als polare Flüssigkeit einen nie deren Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verwendet. 10. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man als Säureadditionssalze der Verbin dung der Formel 2 ein Salz der Salzsäure oder der Brom wasserstoffsäure verwendet. 11. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man ein 2-(p-Dimethylaminostyryl)-3-me- thyl-4-(p-biphenylyl)-thiazoliumsalz durch Umwandlung eines Säureadditionssalzes von p-Phenylphenacyl-N-me- hyl-(p-dimethylaminozimtsäure)-thioimidat bei erhöhter Temperatur herstellt. 12.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man ein 2-(p-Pyrrolidinostyryl)-3-äthyl-4- ,(p-biphenylyl)-thiazoliumsalz durch Umwandlung eines Säureadditionssalzes von p-Phenylphenacyl-N-äthyl-(p- ,pyrrolidinozimtsäure)-thiolmidat bei erhöhter Tempera tur herstellt. 13. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man ein 2-(p-Dimethylaminostyryl)-3-me- hyl-4-(p-biphenylyl)-thiazoliumsalz durch Umwandlung von p-Phenylphenacyl-N-methyl-.(p-dimethylaminozimt- säure)-thioimidat oder einem Säureadditionssalz davon in Gegenwart einer Säure HX' herstellt.

14. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man ein 2-(p-Pyrrolidinostyryl)-3-äthyl-4- -(p-biphenylyl)-thiazoliumsalz durch Umwandlung von p-Phenylphenacyl-N-äthyl - (p-pyrrolidinozimtsäure)-thio- imidat oder einem Säureadditionssalz davon in Gegen wart einer Säure HX' herstellt. 15. Verfahren nach Unteranspruch13 oder 14, da durch gekennzeichnet, dass man die Umwandlung in Ge genwart einer Mineralsäure, beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, durchführt.

16. Verfahren nach Unteranspruch1, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein 2-(p-Dimethylaminostyryl)-3- -methyl-4-(p-biphenylyl)-thiazoliumhalogenid durch Um wandlung eines Hydrohalogenids von p-Phenylphenacyl- -N-methyl-(p-dimethylaminozimtsäure)-thioimidat in Form des rohen Reaktionsproduktes, wie es durch Um setzung von p-Dimethylaminozimtsäurethiomethylamid mit einem p-Phenylphenacylhalogenid erhältlich ist, her stellt.

17. Verfahren nach Unteranspruch1, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein 2-(p-Pyrrolidinostyryl)-3- -äthyl-4-(p-biphenylyl)-thiazoliumhalogenid durch Um wandlung eines Hydrohalogenids von p-Phenylphenacyl- -N-äthyl-(p-pyrrolidinozimtsäure)-thioimidat in Form des rohen Reaktionsproduktes, wie es durch Umsetzung von p-Pyrrolidinozimtsäurethioäthylamid mit einem p-Phenyl- phenacylhalogenid erhältlich ist, herstellt. 18. Verfahren nach Unteranspruch16 oder17, da durch gekennzeichnet, dass man die Umwandlung in einem Temperaturbereich von80 bis1500C durchführt.

19. Verfahren nach Unteranspruch16 oder17, da durch gekennzeichnet, dass man die Umwandlung in Ge genwart einer Halogenwasserstoffsäure, welche im Halo gen mit dem p-Phenylphenacylhalogenid übereinstimmt, durchführt. ,4mnerkung des Eidg. Anwes für geistiges Eigetaum: Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentan spruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Ein klang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art.51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.