CH515932A

CH515932A - Verfahren zur Herstellung neuer 3,7-disubstituierter Cephalosporinderivate

Info

Publication number: CH515932A
Application number: CH1467970A
Authority: CH
Inventors: Takano Tadayoshi; Kurita Masaru; Nikaido Hiroo; Mera Masashi; Konishi Nobukiyo; Nakagawa Ritsuko
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1967-04-15
Filing date: 1968-04-08
Publication date: 1971-11-30
Also published as: CH527852A; CH535260A

Description


  Verfahren zur Herstellung neuer 3,7-disubstituierter Cephalosporinderivate    Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung  von neuen 3,7-disubstituierten Cephalosporinderivaten,  und zwar von     7-Acylamino-3-(substituiert-thiomethyl)-          -ceph-3-em-4-carbonsäuren    und deren pharmazeutisch  verwendbaren Salzen.  



  Die neuen, erfindungsgemäss erhältlichen     3,7-disub-          stituierten    Cephalosporinderivate weisen ein breites anti  bakterielles Wirkungsspektrum auf und sind brauchbar  als therapeutische Mittel für die Behandlung von Infek  tionskrankheiten, die durch Gram-negative und Gram-po  sitive Bakterien hervorgerufen werden. Für diese Zwecke  können sie entweder parenteral oder oral verabreicht wer  den.  



  Die erfindungsgemäss erhältlichen 3,7-disubstituierten  Cephalosporinderivate entsprechen der folgenden Struk  turformel:  
EMI0001.0004     
    worin RÚ Thiadiazolyl, oder Pyridyl und R2 Tetrazolyl  oder Thiadazolyl bedeuten, wobei die Gruppen RÚ und R2  einen oder mehrere Substituenten tragen können; ferner  können auch die pharmazeutisch verwendbaren Salze der  selben hergestellt werden.  



  In der obigen Definition können die durch     R:,    und R 2  dargestellten heterocyclischen Gruppen einen oder mehre  re Substituenten, beispielsweise Alkyl, tragen.  



  Der Begriff  Alkyl  kann gesättigte unverzweigte  oder verzweigte, einwertige Kohlenwasserstoffe mit 1 bis  6 Kohlenstoffatomen umfassen, beispielsweise Methyl,  Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl und derglei  chen.    Die 3,7-disubstituierten Cephalosporinderivate der  Formel<B>1</B> werden erfindungsgemäss hergestellt, indem ein  Derivat der 7-Aminocephalosporansäure der Formel:  
EMI0001.0006     
    worin Rê obige Bedeutung besitzt und X ein Halogen be  deutet, oder ein Salz desselben mit einem Thiol der For  mel:  RÚ-SH (111)  worin RÚ obige Bedeutung besitzt, oder einem Alkalime  tallsalz davon umgesetzt wird. Gegebenenfalls können die  erhaltenen Verbindungen in ihre pharmazeutisch ver  wendbaren Salze übergeführt werden.  



  Die Ausgangsverbindungen der Formel<B>11</B> können  durch Behandlung von Cephalosporin C oder     7-(5-D-          -    Aminoadipinamido)cephalosporansäure (Antibioticum  aus der Fermentationsbrühe von     Cephalosporium-Stäm-          men)    bzw. deren Salze mit den Thiolen der Formel     Rê-          SH,    Hydrolyse des 3-(substituiert-Thiomethyl)-     cephalo-          sporins    C bzw.

   der entsprechend substituierten     7-(5-D-          -Aminoadipinamido)-cephalosporansäure    mit Ameisen  säure und Nitrosylchlorid und Umsetzung der resultie  renden     3-(substituiert-Thiomethyl)-7-aminocephalospo-          ransäure    mit einem Halogenacylhalogenid der Formel     X-          -Alkylen-CO-Halogen    gemäss im wesentlichen den glei  chen Verfahrensweisen, wie sie beispielsweise unten als  Herstellung<B>1,</B> 2 und<B>3</B> beschrieben werden, hergestellt  werden.  



  Die Ausgangsverbindungen der Formel<B>11</B> werden vor  zugsweise in Form von Salzen verwendet; diese Salze  können in bekannter Weise unter Verwendung von Alka-      limetallbicarbonaten, beispielsweise Natriumbicarbonat,  Kaliumbicarbonat und dergleichen, hergestellt werden.  



  Die Metallsalze der Thiole, die vorzugsweise für diese  Reaktion verwendet werden, können in bekannter Weise  unter Verwendung von Alkalimetallcarbonaten, z.B.     Na-          triumcarbonat,    Alkalimetallbicarbonaten, z.B.     Natrium-          bicarbonat    oder Kaliumbicarbonat, oder     Alkalimetall-          hydroxyen,    z.B. Kaliumhydroxyd, Natriumhydroxyd und  dergleichen, hergestellt werden.  



  Die obige Reaktion kann in Gegenwart eines inerten  Lösungsmittels, z.B. Aceton, Dioxan, Methanol, Äthanol,  Tetrahydrofuran und dergleichen, oder eines Gemisches  derartiger Lösungsmittel oder einer wässrigen Lösung  derartiger Lösungsmittel oder in Gegenwart von Wasser  oder Pufferlösungen, z.B. Borat- oder Phosphatpuffer  und dergleichen, oder beliebiger anderer geeigneter Ver  dünnungsmittel ausgeführt werden. Bei der Umsetzung  der freien Thiole werden vorzugsweise Puffer verwendet,  wodurch die Thiole in eine reaktionsfähige Form über  geführt werden. Die Metallsalze der Thiole werden da  gegen vorzugsweise in Gegenwart von Wasser oder von  mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln um  gesetzt.

   Wenn die Ausgangsverbindungen (II) in freier  Form verwendet werden, wird die Umsetzung in Gegen  wart einer Base, beispielsweise Natriumbicarbonat,     Tri-          äthylamin    und dergleichen, ausgeführt. Das Vorhanden  sein einer derartigen Base wird auch bei der Umsetzung  der Ausgangsverbindungen der Formel<B>11</B> entweder in  freier Form oder in Form eines Salzes mit den Metallsal  zen der Thiole bevorzugt. Die Umsetzung kann auch bei  erhöhter Temperatur unter schwach sauren Bedingungen  und erforderlichenfalls unter Druck und/oder in einer  Atmosphäre eines inerten Gases, z.B. Stickstoff, ausge  führt werden.

   Wenn die Reaktionsteilnehmer während der  Umsetzung in unzulässiger Weise zur Zersetzung neigen,  können vorteilhafterweise eine niedrige Temperatur und/  oder wasserfreie Bedingungen angewandt werden. Die  anderen Reaktionsbedingungen sind nicht von entschei  dender Bedeutung und können<B>je</B> nach der Beschaffen  heit der Reaktionsteilnehmer gewählt werden.  



  Nachdem die Reaktion im wesentlichen beendet ist,  können die Verbindungen der Formel I in bekannter  Weise aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden, bei  spielsweise durch Verdampfen des Lösungsmittels aus  dem Reaktionsgemisch oder durch Zugabe von Wasser  oder durch Extrahieren mit einem mit Wasser nicht  mischbaren Lösungsmittel. Die rohen Produkte können  weiter in bekannter Weise gereinigt werden, beispielswei  se durch Umkristallisation, Gegenstromverteilung, Chro  matographie, Dünnschichtchromatographie, Verreiben  mit Lösungsmitteln und dergleichen.  



  Die vorliegenden Verbindungen der Formel I werden  für pharmazeutische Zwecke vorzugsweise in die entspre  chenden Salze übergeführt, die beispielsweise durch Be  handlung mit Alkalimetallen, z.B. Natrium, Kalium und  dergleichen, Aminen, z.B. Diphenylendiamin,     Dicyclo-          hexylamin,    Dibenzyläthylendiamin, Triäthylamin und  dergleichen, hergestellt werden können.  



  Die folgenden Herstellungen und Beispiele erläutern  das Verfahren gemäss der Erfindung.  



  <I>Herstellung I</I>       7-(D-5-Aminoadipinamino)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-          -ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure     Eine Lösung von 14,2 g     Natrium-7-(D-5-aminoadipin-          amino)-cephalosporanat    und 5,22 g 1-Methyl-1H-tetrazol-    -5-thiol in 100 cm' Wasser wurde mit 5%iger wässriger  Natriumbicarbonatlösung auf pH 5,5 gebracht und 6,5  Stunden bei<B>600C</B> gerührt.

   Nach Zusatz von<B>1000</B> cm'  Aceton liess man das Reaktionsgemisch über Nacht ste  hen, wobei sich ein öliger Niederschlag bildete, der mit  500 cm  Aceton verrieben, durch Filtration isoliert und  mit<B>3003</B> cm Aceton gewaschen wurde; dabei wurden  14,1 g     Natrium-7-(D-5-aminoadipinamino)-3-(1-methyl-          -1H-tetrazel-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carboxylat    vom  Schmelzpunkt<B>155</B> bis<B>1700C</B> in Form eines Pulvers erhal  ten.

      <I>Herstellung 2</I>         7-Amino-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthio)-methylceph-3-          -em-4-carbonsäure     3,0g     Natrium-7-(D-5-aminoadipinamino)-3-(1-methyl-          -1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat    wur  den in 20 cm" Ameisensäure, die in einem     Eis-Wasser-          Gemisch    gekühlt wurde, gelöst. Nach Zugabe von 20 cm'  Acetonitril wurde die Lösung auf - 120C abgekühlt und  danach mit einer Lösung von 0,78 g Nitrosylchlorid in  6 cm' Acetonitril behandelt, die unter kräftigem Rühren  innerhalb eines Zeitraumes von<B>7</B> Minuten zugesetzt wur  de. Die resultierende Lösung wurde 8 Stunden bei -8 C  gerührt und in 400 cm  Methanol gegossen.

   Die Lösung  wurde 10 Minuten gerührt und mit 0,8 cm  konzentrier  tem Ammoniak auf pH 4,0 gebracht, wobei sich Kristalle  bildeten, die durch Filtration isoliert und mit Methanol  und darauf mit Äther gewaschen wurden, wobei 459 mg       7-Amino-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthio)-methylceph-3-          -em-4-carbonsäure    vom Schmelzpunkt 1750C (Zerset  zung) erhalten wurden.  



  <I>Herstellung<B>3</B></I>       7-Bromacetamino-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthio)-          -methylceph-3-em-4-carbonsäure     3,5 g     7-Amino-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthio)-me-          thylceph-3-em-4-carbonsäure    und 3,0 g     Natriumbicarbo-          nat    wurden in 40 cm  Wasser und 20 cm  Aceton gelöst.  Nach Zugabe eines Gemisches aus 2,02 g     Bromacetylchlo-          rid    und 10 cm" Aceton in einem Eis-Wasser-Bad wurde  die Lösung 40 Minuten unter den gleichen Bedingungen  und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

   Die  resultierende Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure auf  pH 4,0 gebracht und mit Äther behandelt, wobei eine  wässrige Schicht erhalten wurde, die dann mit Äthylacetat  extrahiert wurde. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat  getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wo  bei ein Rückstand zurückblieb, der mit Äther behandelt  wurde und 2,36 g     7-Bromacetamino-3-(1-methyl-IH-te-          trazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure    lieferte.  
EMI0002.0034     
  
     <I>Beispiel<B>1</B></I>  Eine Lösung von 1,0 g     7-Bromacetamino-3-(1-methyl-          -IH-tetrazel-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure     wurde mit     Natriumbicarbonat    auf     pH   <B>6,0</B> gebracht.

   Zu  dieser Lösung wurde unter Rühren eine Lösung von  0,4<B>g</B>     Natrium-2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-thiolat    gegeben.  Die resultierende Lösung wurde<B>6</B> Stunden bei Raumtem  peratur behandelt. Nach Beendigung der Umsetzung wur  de das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure auf       pH    4,0 gebracht und mit Äther extrahiert. Die resultie  rende wässrige Schicht wurde mit verdünnter Salzsäure      weiter auf pH 3,0 angesäuert und dann mit Äthylacetat  extrahiert, wobei ein Niederchlag gebildet wurde, der mit  Äther behandelt wurde und 794 mg feste 7-(2-Methyl       -1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-acetamino-3-(1-methyl-IH-te-          trazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure    ergab.

    Das Produkt wurde in bekannter Weise in sein Natrium  salz vom Schmelzpunkt 1530C (Zersetzung) übergeführt.  
EMI0003.0002     
  
     <I>Beispiel 2</I>  In der gleichen Weise wie in Beispiel<B>1</B> wurde, ausge  hend von der entsprechenden     3-(substituiert-Thiomethyl)-          -7-halogenacylaminocephalosporansäure    und dem ent  sprechenden Thiol, die folgende Verbindung erhalten:       7-(1,3,4-Thiadiazol-2-ylthio)-acetamino-3-(1-methyl-          -1H-tetrazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure     vom Schmelzpunkt<B>82</B> bis<B>851C</B> (Zersetzung).  
EMI0003.0007     
  
     <I>Beispiel<B>3</B></I>    <B>.

   In,</B> der gleichen Weise wie in den Beispielen<B>1</B> und 2  wurden, ausgehend von den entsprechenden 3-(substi       tuiert-Thiomethyl)-7-halogenacylaminocephalosporansäu-          ren    und den entsprechenden Thiolen, die folgenden Ver  bindungen erhalten:  a)     7-(4-Pyridylthio)-acetamino-3-(2-methyl-1,3,4-thia-          diazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure    vom  Schmelzpunkt<B>125</B> bis 1400C (Zersetzung).  
EMI0003.0012     
  
     b)     7-(4-Pyridylthio)-acetamino-3-(1-methyl-IH-          -tetrazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure    vom  Schmelzpunkt<B>108</B> bis<B>1150C</B> (Zersetzung).

    
EMI0003.0015     
  
     <I>Beispiel 4</I>    Die folgenden und verwandten Verbindungen können  gemäss im wesentlichen den gleichen Verfahrensweisen  wie in den Beispielen<B>1</B> bis<B>3</B> hergestellt werden, wenn  man die entsprechenden Ausgangsmaterialien wählt:  7-(1,3,4-Thiadiazol-2-ylthio)-acetamino-3-(2-äthyl       -1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäu-          re,    Smp. 95 - 1020C.  
EMI0003.0018     
  
     7-(1,3,4-Thiadiazol-2-ylthio)-acetamino-3-(2-n-propyl       -1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäu-          re,    Smp. 185 - 1860C (Zers.).

    
EMI0003.0021     
  
     Dicyclohexylaminsalz der 7 - (1,3,4-Thiadiazol-2       -ylthio)-acetamino-3-(1-äthyl-IH-tetrazol-5-yl-thio)-me-          thylceph-3-em-4-carbonsäure,    Smp.169-17311C (Zers.).  
EMI0003.0024     
  
     Natrium-7-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-acet       amino-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methylceph-          -3-em-4-carboxylat    vom Schmelzpunkt 188 bis 1920C  (Zersetzung).  
EMI0003.0027     
  
          7-(1,3,4-Thiadiazol-2-ylthio)-acetamino-3-(1,3,4-thia-          diazol-2-ylthio)-methylceph-3-ein-4-carbonsäure    vom  Schmelzpunkt 84 bis 87 C (Zersetzung).

    
EMI0003.0030     
  
          7-(4-Pyridylthio)-acetamino-3-(2-äthyl-1,3,4-thiadi-          azol-5-ylthio)-methylceph-3-ein-4-carbonsäure,    Smp.  15111C (Zers.).  
EMI0003.0033     
  
     Dicyclohexylaminsalz der 7-(2-Methyl-1,3,4-thiadi       azol-5-ylthio)-acetamino-3-(1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-me-          thylceph-3-ein-4-carbonsäure,    Smp. 178 - 17911C.  
EMI0003.0036     
  
     7-(1,3,4-Thiadiazol-5-ylthio)-acetamino-3-(2-methyl       -1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäu-          re,    Smp. 79-830C (Zers.).  
EMI0003.0039

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 3,7-disubstituierten Cephalosporinderivaten der Formel: EMI0003.0040 worin RÚ ThiadiazolYl oder Pyridyl und R2 Tetrazolyl oder Thiadiazolyl bedeuten, wobei die Gruppen RÚ und R2 einen oder mehrere Substituenten tragen können, und der pharmazeutisch verwendbaren Salze derselben, da durch gekennzeichnet, dass man ein Derivat der 7-Amino- -cephalosporansäure der Formel: EMI0003.0044 worin R 2 obige Bedeutung besitzt und X ein Halogenbe- deutet, oder ein Salz desselben mit einem Thiol der For mel: RÚ-SH (III) worin RÚ obige Bedeutung besitzt, oder einem Alkalime tallsalz davon umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen in ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze überführt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass die Umsetzung in. einem inerten Lösungs mittel, z.B. Aceton, Dioxan, Methanol, Äthanol oder Te- trahydrofuran, einem Gemisch derartiger Lösungsmittel, einer wässrigen Lösungsmittel oder in Wasser oder Puf ferlösungen durchgeführt wird. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass bei Verwendung der freien Thiole die Um setzung in einer Pufferlösung durchgeführt wird. 4.

Verfahren nach Patentanspruch oder Unteran spruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass bei Verwendung der Alkalimetallsalze der Thiole die Umsetzung in Was ser oder in mit Wasser michbaren organischen Lösungs mitteln durchgeführt wird. 5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man als Salze der Ausgangsprodukte der Formel 11 Alkalimetallsalze verwendet. 6. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteran spruch5, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart einer Base, z.B. Natriumbicarbonat oder Triäthylamin, durchgeführt wird. 7. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteran spruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei erhöhter Temperatur unter schwach sauren Bedingun gen durchgeführt wird.

Anmerkung des Eidg. Amtes für geistiges Eigentum: Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentan spruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Ein klang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art.51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.