CH516517A - Verfahren zur Herstellung von Dibenzosuberenderivaten - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von Dibenzosuberenderivaten    Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur  Herstellung von Dibenzosuberenderivaten der Formel  
EMI0001.0000     
    in welcher Y die Gruppen  
EMI0001.0001     
    bedeutet, worin R1 und R2 Alkylgruppen mit 1-4 Koh  lenstoffatomen sind, R3 und R5 Wasserstoff, Alkyl, die  Gruppen -CH2CH=CH2, CH2CH-CH,  
EMI0001.0002     
    Cyanoäthyl, Chlorphenyl, Äthoxyäthyl,     Äthylcarbamoyl-          methyl,    Phenyl, Benzyl, Methoxyphenyl, Hydroxyalkyl,  Carbäthoxy oder Carbäthoxyäthyl bedeuten, R4 Wasser  stoff, Halogen, niederes Alkyl, Alkoxy, Amino,     Mono-          alkylamino,

      Dialkylamino oder Trifluormethyl ist und  n eine ganze Zahl von 1-4 ist und die Alkyl- und  Alkoxygruppen 1-4 Kohlenstoffatome aufweisen.  



  Die erhaltenen Verbindungen der Formel I     können     auch in die Säureadditionssalze und quaternären     Am-          moniumsalze        überführt    werden.  



  Verbindungen der oben angegebenen Formel sind  für viele Zwecke wertvoll, je nach den besonderen durch    R1, R2, R3 und R4 dargestellten Substituenten. Eine  wichtige Verwendung besteht z. B. in ihrer Anwendung  als Ausgangs- bzw. Zwischenprodukt zur Herstellung  anderer     organischer    Verbindungen,     insbesondere    von  Verbindungen mit ausreichend hoher pharmakologischer  Aktivität, um sie vor allem als therapeutische Mittel  wertvoll zu machen. Die erfindungsgemäss erhältlichen  Verbindungen sind tatsächlich pharmakologisch aktiv,  insbesondere als antihypertensive Mittel, Sedativa,     Myo-          relaxantia,    Lokalanästhetika, Analgetika, Antipyretika  und Spasmolytika oder bei anderen wichtigen physiolo  gischen Wirkungen.  



  Die erfindungsgemäss erhältlichen     Verbindungen,    in  welchen     R3    Wasserstoff bedeutet, können zur Herstel  lung von Vebindungen mit einer Cyanoäthyl-,     Äthyl-          carbamoylmethyl-    oder Carbäthoxyäthylgruppe verwen  det werden, indem man die neuen Verbindungen der  Formel I mit Cyanoäthyl-,     Äthylencarbamoylmethyl-          oder    Carbäthoxyäthylrest abgebenden Verbindungen  umsetzt.  



  Die neuen Verbindungen stellen Enamine, das heisst  a,ss-ungesättigte Amine, dar. Diese Enamine sind beson  dere     Verbindungen    und werden     therapeutisch        als        eine     getrennte Klasse von     stickstoffhaltigen    Verbindungen  und nicht als einfache Aminderivate betrachtet. Aus  führliche Übersichten befassen sich mit Enaminen (vgl.  z. B. Szmuszkowicz, Jr., Enamines, Seite 1-110 in:  Raphael, R. A., Taylor, E. C. und Wynberg, H.,     Ad-          vances    in Organie Chemistry: Methods and Results,  Bd. 4, Interscience Publishers, New York [1963]), worin  die Struktur sowie Reaktivität dieser Verbindungen be  schrieben sind.  



  Die Enamine erleiden im allgemeinen leicht eine  hydrolytische Spaltung     in    saurem Medium, die zur Bil  dung einer Ketoverbindung und zur Abspaltung der  Amingruppierung führt. Eine der aktivsten Verbindun  gen der     vorliegenden    Erfindung, nämlich diejenige von  Beispiel 1, die     hypotensive    Aktivität besitzt, kann leicht  zu einem     Diketon        hydrolysiert    werden. Dieses     Diketon         besitzt jedoch keine pharmakologische Aktivität. Daraus  scheint hervorzugehen, dass die Verbindung nicht in vivo  zum Diketon metabolisiert, sondern auf irgendeine  andere Weise umgewandelt wird.

   Eine weitere beson  dere Eigenschaft der Enamine ist die Leichtigkeit, mit  welcher sie alkyliert oder acyliert werden können. Eine  solche Alkylierung oder Acylierung könnte eine vorbe  reitende Stufe im Metabolismus der erfindungsgemäss er-    hältlichen Verbindungen sein. Das Vorliegen der pola  ren Sauerstoffunktion in der 5-Stellung des tricyclischen  Ringes modifiziert sehr wahrscheinlich die     Arzneimittel-          Aufnahmewechselwirkung        dergestalt,    als diese Gruppe  wesentlich für die hypotensive Aktivität zu sein scheint.  



  Das     erfindungsgemässe    Verfahren ist dadurch ge  kennzeichnet, dass man eine Diketoverbindung der For  mel  
EMI0002.0004     
    mit einem sekundären Amin der Formel  
EMI0002.0005     
    umsetzt.  Die Ausgangsverbindungen werden     vorzugsweise    in  einer geeigneten Menge an wasserfreiem Benzol oder in  einem     anderen,    mit     Wasser    nicht     mischbaren,    nicht  polaren Lösungsmittel, wie Toluol, gelöst, und man kann  die Mischung am Rückfluss 5-24 Stunden lang erhitzen.  



  Zur Aufarbeitung der Reaktionsprodukte wird im       allgemeinen    Wasser vom     Reaktionsgemisch    entfernt, und  die abgetrennte organische Phase kann mit 0,1n Malein-    säure oder einer äquivalenten     Konzentration    einer  schwachen Säure, die in den oben     erwähnten    Lösungs  mitteln unlöslich ist, wie Zitronensäure oder Weinsäure,       extrahiert    werden.  



  Aus Werten, die bei     synthetisierten    und geprüften       Verbindungen    erhalten wurden, konnte festgestellt wer  den, dass oral verabreichte Dosen im Bereich von 0,1 bis  0,5 mg/kg Körpergewicht eine ausgeprägte hypotensive  Wirkung ergeben. Bei Dosen im Bereich von 1     bis     15     mg/kg    wird eine ausgeprägte Reduktion der sponta  nen Beweglichkeit, Myorelaxation, Lokalanästhesie,  Analgesie, antiinflammatorische Wirkung, Erniedrigung  der Körpertemperatur und antipyretische Aktivität beob  achtet. In. vitro wird eine ausgeprägte spasmolytische  Aktivität     festgestellt.     



  Um die Art einiger der     Substituenten,    die an den       Grundteil    gebunden     sind,    näher zu zeigen, werden die  folgenden Tabellen angegeben:  
EMI0002.0023     
  
     
EMI0003.0000     
  
    <I><U>Tabelle <SEP> 1</U></I><U> <SEP> (Fortsetzung)</U>
<tb>  X <SEP> R4 <SEP> R3 <SEP> R,, <SEP> F.

   <SEP>  C
<tb>  C <SEP> = <SEP> O <SEP> H <SEP> CH2CH(CH3)2 <SEP> H <SEP> 125-126
<tb>  C <SEP> = <SEP> O <SEP> H <SEP> CH2CH2COOHC2H5 <SEP> H <SEP> 86-88
<tb>  C <SEP> = <SEP> O <SEP> H <SEP> CH2CONHC2H5 <SEP> H <SEP> 99-102
<tb>  C <SEP> = <SEP> O <SEP> <B>11</B> <SEP> CH2CH2CN <SEP> H <SEP> 135-137
<tb>  C <SEP> = <SEP> O <SEP> H <SEP> CH2CH20C2H5 <SEP> H <SEP> 108-110
<tb>  C <SEP> = <SEP> O <SEP> H <SEP> C6H5 <SEP> H <SEP> 165-167
<tb>  C <SEP> = <SEP> O <SEP> H <SEP> p-CH3OC6H4 <SEP> H <SEP> 178-180
<tb>  C <SEP> = <SEP> 0 <SEP> H <SEP> m-CH3OC6H4 <SEP> H <SEP> 137-140
<tb>  C <SEP> = <SEP> O <SEP> H <SEP> p-ClC6H4 <SEP> H <SEP> 219-221
<tb>  C <SEP> = <SEP> O <SEP> H <SEP> m-ClC6H4 <SEP> H <SEP> 156-158
<tb>  <B>C=o</B> <SEP> H <SEP> CH2C6H5 <SEP> H <SEP> 98-102     
EMI0003.0001     
  
     Die pharmakologische Aktivität einiger der folgenden Verbindungen ist in den 

  folgenden Tabellen dargestellt:  
EMI0003.0002     
  
    Tabelle <SEP> III
<tb>  Spontane <SEP> Beweglichkeit <SEP> bei <SEP> der <SEP> Maus <SEP> (Methode <SEP> nach <SEP> Dews)
<tb>  Verbindung <SEP> Verabreichungsweg <SEP> Dosierung <SEP> % <SEP> Verminderung
<tb>  von <SEP> der <SEP> Durchläufe
<tb>  Bsp. <SEP> 1 <SEP> per <SEP> os <SEP> 1/30 <SEP> LD50 <SEP> -100     
EMI0003.0003     
  
    Tabelle <SEP> IV
<tb>  Analgetische <SEP> Aktivität <SEP> (Heizplattenmethode)
<tb>  Verbindung
<tb>  von <SEP> Verabreichungsweg <SEP> Dosierung <SEP> Zeitzunahme
<tb>  
<tb>  Bsp.

   <SEP> 1 <SEP> per <SEP> os <SEP> 1/30 <SEP> LD50 <SEP> +240     
EMI0003.0004     
  
    Tabelle <SEP> V
<tb>  Antiinflammatorische <SEP> Wirkung <SEP> bei <SEP> Ratten <SEP> (Methode <SEP> nach <SEP> Wilhelm)
<tb>  Verbindung <SEP> Verabreichungsweg <SEP> Dosierung <SEP> % <SEP> Verminderung
<tb>  von <SEP> nach <SEP> Stunden
<tb>  Bsp. <SEP> 1 <SEP> per <SEP> os <SEP> 1/8 <SEP> LD5o <SEP> 25 <SEP> (4 <SEP> Std.)       
EMI0004.0000     
  
    Tabelle <SEP> VI
<tb>  Hypotensive <SEP> Wirkung <SEP> bei <SEP> Katzen
<tb>  Verbindung <SEP> Verabreichungsweg <SEP> Dosierung <SEP> % <SEP> Druck  von <SEP> verminderung
<tb>  Bsp. <SEP> 1 <SEP> i. <SEP> v. <SEP> 0,1 <SEP> mg/kg <SEP> 40
<tb>  Bsp.

   <SEP> 5 <SEP> per <SEP> os <SEP> 1,0 <SEP> mg/kg <SEP> 17       Die folgenden     Beispiele    erläutern die Herstellung  der neuen     erfindungsgemäss    erhältlichen Verbindungen,  ohne     die    Erfindung zu beschränken. Die angegebenen  Schmelzpunkte sind unkorrigiert, wenn nichts anders  angegeben     ist.     



  <I>Beispiel 1</I>       H-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on-11-yl]-          N'-methylpiperazin     1 g 5H-5,11-Diketo-dibenzo-(a,d)-cyclohepten und  1 g N-Methylpiperazin, gelöst in 10 cm3 wasserfreiem  Benzol, werden 16 Stunden lang am Rückfluss erhitzt.  Es wird kontinuierlich Wasser mit einer     Dean-Stark-          Falle    entfernt. Die abgekühlte Lösung wird zwischen       Benzol    und Wasser verteilt. Die abgetrennte organische  Phase wird mit 0,1n Maleinsäure extrahiert und ver  worfen. Die wässrige Schicht wird mit 2n NaOH alka  lisch gemacht. Der feste gelbe Niederschlag wird mit  Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird bis zur Neutra  lität mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4  getrocknet und eingedampft.

   Der feste gelbe Rückstand  (1 g) wird aus Äthanol kristallisiert und hat einen  Schmelzpunkt von 128-132  C.  
EMI0004.0010     
  
     Zu einer Lösung von 1,490 g Maleinsäure in 5 cm3  Äthanol wird die Lösung von 3,5 g       N-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on-yl]-          N'-methylpiperazin     in 10 cm3 Äthanol zugefügt. 30 cm3 wasserfreier Äther  werden zugegeben, und die Lösung wird über Nacht  bei 4  C stehengelassen. Der     kristalline    Niederschlag  wird abfiltriert, mit 5 cm3 kaltem wasserfreiem Äther  gewaschen und bei     Zimmertemperatur    bei     einem    Druck  von 0,01 mm Hg getrocknet.  



  Das gelbe kristalline Maleinatsalz von       N-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on-yl]-          N'-methylpiperazin     (4,170 g) wird mit einem F von 178-180  C erhalten.  
EMI0004.0018     
  
     <I>Beispiel 2</I>       H-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on-11-yl]-          N'-(ss-cyanoäthyl)-piperazin     1,1g     N-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on-11-yl]-          piperazin    und 5 cm3 Acrylnitril, gelöst in 10 cm3 Benzol,  werden 6 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Das Lö  sungsmittel wird abdestilliert. Der feste Rückstand wird  aus     Äthanol    kristallisiert und hat einen F. von 135     bis     l37  C.

    
EMI0004.0025     
  
          Beispiel   <I>3</I>       H-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on-11-yl]-          N'-(äthyl-ss-carboxyäthyl)-piperazin     1 g     N-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on-11-yl]-          piperazin    und 2 cm3 Acrylsäureäthylester werden in  8 cm3 Benzol gelöst und 7 Stunden lang am Rückfluss  erhitzt. Die     Lösung    wird dann über Nacht bei Zimmer  temperatur stehengelassen und das     Lösungsmittel    einge  dampft.

   Der gelbe     Rückstand    (1,1 g)     wird    aus Äthanol       kristallisiert    und hat einen     Schmelzpunkt    von 86-88  C.  
EMI0004.0037     
  
     <I>Beispiel 4</I>       H-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on-11-yl]-          N'-(&alpha;-N-äthyl-carbomylmethyl)-piperazin     1 g     N-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on-11-yl]-          piperazin,    0,42 g Chloressigsäureäthylamid und 2 g  K2C03 werden in 10 cm3 Benzol 24 Stunden lang am  Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird auf Zimmertempe  ratur     abgekühlt    und     zwischen    Wasser und Benzol ver  teilt.

   Die organische Phase wird mit 0,1n Maleinsäure  extrahiert. Die     organische        Schicht    wird verworfen und  die wässrige Schicht mit 2n Ammoniak alkalisch gemacht  und mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wird mit  Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4       getrocknet    und     unter        geringem    Druck (Wasserstrahl  pumpe) eingedampft. Der gelbe ölige Rückstand  (0,962 g) wird an 50 g aktiviertem Aluminuimoxyd  chromatographiert. Mit Benzol-Methanol 100: 1 wer  den 0,735 g Substanz eluiert, die in Äthylacetat gelöst  und mit 2n NaOH extrahiert werden. Die organische       Schicht    wird abgetrennt und mit Wasser neutral ge  waschen und das Lösungsmittel, abdestilliert.

   Die gelbe       Festsubstanz    wird aus Äther kristallisiert und hat einen  F. von 99-102  C.  
EMI0004.0051     
  
     <I>Beispiel</I>     S          H-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on-11-yl]-          N-methyl-N',N'-dimethyl-trimethylendiamin-methjodid     Zu einer Lösung von 15,89g N-[5H-Dibenzo-(a,d)       cyclohepten-5-on-11-yl]-N-methyl-N',N'-dimethyl-tri-          methylendiamin    in 200     cm3        wasserfreiem    Äthanol und  100     em8        wasserfreiem    Äther werden langsam 6,40 g       CHJ    gegeben.

   Die Lösung     wird    eine Nacht bei Zim  mertemperatur     gelassen.    Der gelbe Niederschlag (14,4 g)  wird     filtriert    und aus     Athanol/Wasser    80: 20     kristalli-          siert.        Das    Produkt hat einen     Schmelzpunkt    von 229 bis  231,5  C.

    
EMI0004.0070     
  
       Beispiel 6       N-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on-11-yl]-          N-methyl    N',N'-diäthyl-äthylendiamin-methjodid  Zu einer Lösung von 7,7g N-[5H-Dibenzo-(a,d)       cyclohepten-5-on-11-yl]-N-methyl-N',N'-diäthyl-äthylen-          diamin,    gelöst in. 100 cm3 wasserfreiem Äthanol, wird  eine Lösung von 2,9g CH3J in 50 cm3 wasserfreiem  Äthanol zugegeben. Nach 3 Tagen bei Zimmertempe  ratur wird der halbfeste Niederschlag gesammelt und  aus Methanol     kristallisiert.    Die gelbe     kristalline        Verbin-          dung    (2,8 g) hat einen F. von 153-155  C.  
EMI0005.0008     
  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von Dibenzosuberenderi- vaten der Formel EMI0005.0011 in welcher Y die Gruppen EMI0005.0012 bedeutet, worin R1 und R2 Alkylgruppen mit 1 bis 4 C-Atomen sind, R3 und R5 Wasserstoff, Alkyl, -CH2CH=CH2, -CH2C-CH, EMI0005.0013 Cyanoäthyl, Chlorphenyl, Äthoxyäthyl, Äthylcarbamoyl- methyl, Phenyl, Benzyl, Methoxyphenyl, Hydroxyalkyl, Carbäthoxy oder Carbäthoxyäthyl bedeuten, R4 Wasser stoff, Halogen, niederes Alkyl, Alkoxy, Amino, Mono- alkylamino, Dialkylamino oder Trifluormethyl ist und n eine ganze Zahl von 1-4 ist und die Alkyl- und Alkoxygruppen 1-4.

   C-Atome aufweisen, dadurch ge kennzeichnet, dass man eine Diketoverbindung der For mel EMI0005.0016 mit einem sekundären Amin der Formel: EMI0005.0018 umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass die Diketoverbindung in einem nicht polaren, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel ge löst wird, und man die Reaktionsmischung 5 bis 24 Stunden lang bei Rückflusstemperatur hält. 2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass als Lösungsmittel Benzol oder Toluol verwendet wird. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass die erhaltene Verbindung in das entsprechende Säureadditionssalz oder quaternäre Am moniumsalz übergeführt wird. PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Pa- tentanspruch I erhaltenen Verbindungen, in denen R3 Wasserstoff ist, zur Herstellung von Verbindungen mit einer Cyanoäthyl-, Äthylcarbamoylmethyl- oder Carb- äthoxyäthylgruppe, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel 1 mit Cyanoäthyl-, Äthylencarbamoylmethyl- oder Carbäthoxyäthylreste ab gebenden Verbindungen umsetzt.

   <I>Anmerkung des</I> Eidg. <I>Amtes für geistiges Eigentum:</I> Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungs bereich des Patentes massgebend ist.