CH517080A

CH517080A - Verfahren zur Herstellung von neuen Amidinoharnstoffen

Info

Publication number: CH517080A
Application number: CH324970A
Authority: CH
Inventors: Percy Walls Leslie
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1966-07-07
Filing date: 1967-07-07
Publication date: 1971-12-31

Description


  Verfahren     zur    Herstellung von neuen     Amidinoharnstoffen       Während der letzten     vierzig    Jahre wurde eine An  zahl sicherer und     hochwirksamer    synthetischer Heil  mittel gegen     Malaria-Infektionen    beim Menschen ent  wickelt.

   Zu diesen Mitteln zählen beispielsweise:       Chloroquin        (KBZ    für     7-Chlor-4-(4-diäthylamino-l-me-          thylbutylamino)-chinolin);        Proguanil        (KBZ    für     1-(p-          Chlorphenyl)-5-isopropylguanid);        Primaquin        (KBZ    für       8-(4-Amino-l-methylbutylamino)-6-methoxy    -     chinolin);

       und     Pyrimethamin        (KBZ    für     2,4-Diamino-5-(p-chlor-          phenyl)-6-äthylpyrimidin).    Diese Mittel werden laufend  zur Behandlung der verschiedenen Formen von Ma  laria-Infektionen angewendet. Allerdings ist keines der  Mittel zur erfolgreichen Behandlung und Prophylaxe  aller     Malaria-Infektionen    geeignet. Dazu kommt, dass  aus verschiedenen Gebieten der Erde berichtet wird,  dass die     Malaria-Parasiten    gegen diese     Mittel    teilweise  resistent werden bzw. geworden sind. Dies dürften wohl  im wesentlichen die Gründe für das Bestreben sein, neue  Typen von     Anti-Malaria-Mitteln    zu entwickeln.

      In den späten vierziger Jahren wurde eine weitere  Gruppe synthetischer Mittel, nämlich die     1-(N-Alkyl-          amidino)-3-phenylharnstoffe    auf ihre Wirksamkeit ge  genüber Malaria untersucht; sie wurden jedoch weiterer  Untersuchungen nicht für wert befunden. [F. H. S.     Curd     et     a1.    in J.     Chem.        Soc.,    1949, 1732]. Weitere     1-Ami-          dino-3-phenylharnstoffe    wurden 1960 von     Urbanski     untersucht.

   Dieser stellte fest, dass innerhalb einer gro  ssen Klasse von monosubstituierten     1-Amidino-3-phe-          nylharnstoffen    dem     1-Amidino-3-(4-nitrophenyl)-harn-          stoff    die grösste Wirksamkeit gegenüber dem Malaria  parasiten Plasmodium     gallinaceum    bei Küken zukommt.  [B.     Skowronska-Serafin,    T.     Urbanski    in:     Tetrahedron     10,12-25     (1960)1.     



  Mit Hilfe von Reihenuntersuchungen mit     Standard-          Infektionen    an Laboratoriumstieren wurde nun gefun  den, dass auch     Amidinoharnstoffe    der     Formel    I  
EMI0001.0048     
    gegenüber zahlreichen     Malariaparasiten    wirksam sind.

    In dieser Formel bedeutet Y4:  ein Halogen, wenn Y einen     Trihalogenmethylrest,     eine     Nitril-    oder Nitrogruppe in     3-Stellung    oder ein  Halogen in     3-Stellung    oder in 2- und     5-Stellung    bedeu  tet,  einen     Trihalogenmethylrest    oder eine     Nitrilgruppe,     wenn Y Wasserstoff, Halogen oder einen     Alkylrest    mit  1 bis 4     Kohlenstoffatomen    in 2- oder     3-Stellung    bedeu  tet, oder  eine Nitrogruppe, wenn Y einem     Trihalogenmethyl-          rest    oder einem Halogen entspricht.  



  Die bevorzugten Halogene sind dabei Chlor, Brom    und Fluor, insbesondere jedoch Chlor; bevorzugter     Tri-          halogenmethylrest    ist die     Trifluormethylgruppe;    bevor  zugter     Alkylrest    die     Methylgruppe.     



  Die     Amidinohamstoffe    der Formel 1 und deren       Säureadditionssalze    sind gegenüber P.     gallinaceum    in  Küken und gegenüber P.     vinckei    und P.     berghei    in Mäu  sen wirksam.

   Es konnte gezeigt werden, dass einige so  gar gegenüber Stämmen von P.     gallinaceum,    die gegen       Pyrimethamin    oder     Dihydrotriazin    bzw.     Triazin        (KBZ     für     4,6-Diamino-1-(p-chlorphenyl)-1,2-dihydro-2,2-di-          methyl-s-triazin)    resistent sind, sowie gegenüber einem  Stamm von P.     berghei,    der gegen     Chloroquin    resistent  ist, wirksam sind.

   Ausserdem sind die Verbindungen der  Formel I gegenüber P.     gallinaceum    und in manchen      Fällen auch gegenüber P.     vinckei    wirksamer als der be  kannte     1-Amidino-3-(4-nitrophenyl)harnstoff.     



  Zu den gegenüber P.     vinckei    stärker wirksamen  Verbindungen der Formel I zählen solche Verbindun  gen, bei denen     Y4    eine     Nitrilgruppe    oder eine     Trifluor-          methylgruppe    bedeutet, während Y ein     Wasserstoff-          oder    Halogenatom in 2- oder     3-Stellung    bedeutet, oder  bei denen     Y-'    einem Halogenatom entspricht und Y eine       Nitril-    oder Nitrogruppe, ein Halogenatom oder einen       Trifluormethylrest    in     3-Stellung    bedeutet.  



  Zu diesen Verbindungen gehören:       1-Amidino-3-(4-chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-          harnstoff,          1-Amidino-3-(2-chlor-4-cyanophenyl)harnstoff,          1-Amidino-3-(3-chlor-4-cyanophenyl)harnstoff,          1-Amidino-3-(3,4-dichlorphenyl)harnstoff,          1-Amidino-3-(4-chlor-3-cyanophenyl)harnstoff,          1-Amidino-3-(4-trifluormethyl-phenyl)harnstoff     und deren     Säureadditionssalze.    Einige dieser Verbin  dungen sind, wie festgestellt werden konnte, auch gegen  über anderen     Protozoen-Infektionen    wirksam.  



  Die Aktivität der obengenannten Verbindungen be  ruht auf der Wirkung des basischen Anteils, so dass die  zur Herstellung der     Säureadditionssalze    verwendete  Säure von untergeordneter Bedeutung ist, soweit sie in  pharmakologischer und pharmazeutischer Hinsicht an  nehmbar ist. Als Säuren kommen beispielsweise in  Frage: Salzsäure, Schwefelsäure,     p-Toluolsulfonsäure,          p-Chlorbenzolsulfonsäure,        Maleinsäure    oder Weinsäure  und     bevorzugterweise        Äthan-    und     Methansulfonsäuren,     deren Salze sich gegenüber den meisten anderen Salzen  durch besonders gute Löslichkeit auszeichnen.  



  Die Aktivität der Verbindungen der Formel I gegen  über     Malariaparasiten    wird durch die nachfolgenden  Tabellen veranschaulicht: dabei sind in den Tabellen     II     und     III    die mit Verbindungen der Formel I erzielten  Resultate und in Tabelle I die vergleichsweise mit be  kannten     Amidinohamstoffen    erhaltenen Ergebnisse auf  geführt.  



  Die verwendeten Symbole haben die folgende Be  deutung:  3 + 1 %     Parasitämie     2+     1-30%        Parasitämie     1 +     30-60%        Parasitämie      <B>60%</B>     Parasitämie,    jedoch merklich niedriger       als    bei Kontrollversuchen  - kein merklicher Unterschied gegenüber     Kontroll-          versuchen     (T) Tiere tot  Bei den Prozentangaben handelt es sich um ge  schätzte     Werte,    bezogen auf die entsprechenden     Kon-          trollversuche.     



  Die in den Tabellen     aufgeführten    Ergebnisse wur  den auf folgende Weise erhalten:  <I>Plasmodium</I>     gallinaceum     Herzblut eines Kükens, das zuvor mit einem nor  malen oder einem resistenten Stamm von P.     gallinaceum     infiziert worden war, bringt man in eine physiologische       Traubenzucker-Kochsalz-Lösung,    die genügend     Heparin     enthält, um ein Gerinnen des Blutes zu verhindern.  Dann wird das Volumen dieser Mischung so eingestellt,  dass man einen Impfstoff erhält, in dem auf 0,2 ml eine  Million     infizierte    rote Blutzellen kommen.

   Die zu unter-    suchenden Küken wurden jeweils durch     Einführen    von  0,2 ml dieses Impfstoffes in die Halsvene     infiziert.    Die  geimpften Küken werden in beliebiger Reihenfolge     in     Gruppen zu fünf zusammengefasst und eingesperrt. Man  verabreicht ihnen jeweils sieben orale Dosen einer Ver  bindung, wobei man am Nachmittag des Impftages die  erste Dosis verabreicht und an den folgenden drei Tagen  jeweils zweimal eine Dosis. Am vierten Tag werden  dann bei allen Tieren Blutproben genommen und Aus  striche gemacht. Die Ausstriche werden angefärbt und  untersucht. Die     Parasitämie    der Testküken wurde ge  schätzt und in Prozenten, bezogen auf die unbehandel  ten Kontrolltiere, aufgezeichnet.  



  Die Ergebnisse dieser Versuche, bei denen Ver  bindungen der Formel I gegen einen im Laboratorium  gezüchteten Stamm von P.     gallinaceum    eingesetzt wur  den, sind in Tabelle     II    aufgeführt. Wie ein Vergleich mit  den Werten in Tabelle I zeigt, sind die Verbindungen  der Formel I sämtlich in niedrigeren Dosen wirksam als  die bekannten Verbindungen.  



  Wie aus Tabelle     III    ersichtlich, sind die Verbindun  gen der Formel I     darüberhinaus    auch gegenüber Stäm  men von P.     gallinaceum,    welche gegen     Pyrimethamin     und     Dihydrotriazin    resistent sind, in geringeren Dosen  wirksam als die bekannten analogen     4-nitro-Verbindun-          gen.     



  <I>Plasmodium</I>     vinckei     Herzblut einer Maus, die zuvor mit P.     vinckei    infi  ziert worden war, bringt man in eine physiologische       Traubenzucker-Kochsalz-Lösung,    die genügend     Hepa-          rin    enthält, um ein Gerinnen des Blutes zu verhindern.  Dann wird das Volumen der Mischung so eingestellt,  dass man einen Impfstoff erhält, in dem in 0,1 ml eine  Million mit Parasiten behaftete rote Blutzellen enthal  ten sind.

   Die zu untersuchenden Mäuse werden durch       intraperitoneale    Impfung mit jeweils 0,1 ml Impfstoff       infiziert    und in beliebig ausgewählten Gruppen zu fünf       eingesperrt.    Man verabreicht ihnen jeweils sieben orale  Dosen einer Verbindung, wobei man am Nachmittag  des Impftages mit einer Dosis beginnt und an den fol  genden drei Tagen zweimal je eine Dosis verabfolgt. Am       vierten    Tag werden von allen Tieren Blutproben ge  nommen und Ausstriche gemacht. Die Ausstriche wur  den angefärbt und untersucht. Die     Parasitämie    der  Testmäuse wurde geschätzt und in Prozenten, bezogen  auf die unbehandelten Kontrolltiere, aufgezeichnet.  



  Die Ergebnisse dieser Versuche sind in Tabelle     II     aufgeführt, woraus ersichtlich ist, dass die Aktivität der  verwendeten Verbindungen der Formel I grösser als die  jenige der bekannten Verbindungen oder     zumindest    je  doch gleich ist.  



  In Tabelle     III    sind die mit einem gegen     Chloroquin     resistenten Stamm von Plasmodium     berghei    erzielten  Resultate aufgeführt. Diese wurden in der gleichen  Weise erhalten, wie die Ergebnisse mit P.     vinckei,    mit  der Ausnahme, dass der Impfstoff je 0,1 ml sechs Mil  lionen mit Parasiten behaftete rote Blutzellen aufwies.  Ausserdem wurden die Mäuse zusätzlich am achten Tage  für eine zweite Untersuchung zur Ader gelassen.  



  Wie aus Tabelle     III    ersichtlich, sind die Verbindun  gen der Formel I auch gegenüber diesem Stamm aktiv  und zeigen ausserdem eine stärkere Wirksamkeit als die  bekannten analogen     4-nitro-Verbindungen.         <I>Tabelle 1</I>  Aktivitäten von bekannten     monosubstituierten        1-Amidino-phenylharnstoffen    gegenüber P.     vinckei    in Mäusen  und P.     gallinaceum    in Küken  
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    Aktivität <SEP> gegenüber <SEP> Aktivität <SEP> gegenüber
<tb>  Stand <SEP> der <SEP> Technik <SEP> Substituenten <SEP> der <SEP> P. <SEP> vinckei <SEP> P. <SEP> gallina.ceum
<tb>  (veröffentlicht <SEP> in:) <SEP> Phenylgruppe <SEP> (Dosis:

   <SEP> <I>mg/kg <SEP> X <SEP> 7)</I> <SEP> (Dosis: <SEP> mg/kg <SEP> X <SEP> 7)
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<tb>  Chem. <SEP> Abs.

   <SEP> 45, <SEP> 1951, <SEP> 10208 <SEP> 2-Chloro- <SEP> (T) <SEP> -       
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   <SEP> U <SEP> ss, <SEP> E-' <SEP> rM <SEP> N <SEP> d.</B>         Die Herstellung der Verbindungen der Formel I er  folgt gemäss der Erfindung, indem man ein Anilin der  Formel     II     
EMI0005.0002     
    mit     Dicyandiamid    in Gegenwart von wenigstens zwei  Äquivalenten einer     wässrigen    starken Säure je Äquivalent       Dicyandiamid    umsetzt.  



  Die Umsetzung erfolgt dabei zweckmässig in Gegen  wart einer     wässrigen    Lösung einer starken Säure, deren  Menge so bemessen wird, dass auf ein Äquivalent     Di-          cyandiamid    mindestens zwei Äquivalente Säure kom  men. Als Säuren kommen in Betracht: Salzsäure,     Äthan-          sulfonsäure,        Methansulfonsäure    oder eine Säure ähnli  cher Stärke.

   Für den Fachmann ist es klar, dass die Bil  dung des     Amidinoharnstoffes    über die Zwischenstufe  des entsprechenden     Biguanids    erfolgt, welches in Gegen  wart überschüssiger Säure in     situ    in den     Amidinoharn-          stoff    übergeht.  



  Das     Biguanid    kann jedoch, falls dies zur Charakteri  sierung oder zur Reinigung wünschenswert erscheint,  zunächst isoliert werden. In diesem Fall wendet man bei  der Umsetzung äquivalente Mengen von Säure und     Di-          cyandiamid    an.  



  Das     Biguanid    wird dann anschliessend, wie im vor  hergehenden beschrieben, in den entsprechenden Ami  dinoharnstoff übergeführt.  



  Die     1-Amidino-3-(subst.-phenyl)-harnstoffe    der For  mel I können wahlweise, je nach Verwendungszweck,  in ein     Säureadditionssalz,    in die freie Base oder in das  Salz einer anderen Säure übergeführt werden, indem  man sie in Lösung oder an einer     Ionenaustauschersäule     mit einer Säure, einer Base oder einem Salz umsetzt. So  erhält man z. B. aus einem     Säureadditionssalz    mit einer  Base, z. B.     NaOH,    den     1-Amidino-3-(subst.-phenyl)-          harnstoff    als freie Base.  



  Die Verbindungen der Formel I können dann zur  Behandlung und Prophylaxe     unter    Verwendung geeigne  ter Träger und Zusatzstoffe zu pharmazeutischen Zu  bereitungen konfektioniert und als solche verabreicht  werden. Die Trägerstoffe können je nach Anwendungs  gebiet in fester oder flüssiger Form vorliegen, es ist le  diglich darauf zu achten, dass sie physiologisch unbe  denklich sind und sich dem Wirkstoff gegenüber     inert     verhalten. Die Zubereitungen für orale oder     parenterale     Verabreichung können nach üblichen Methoden herge  stellt werden.  



  Die Zubereitungen für orale Verabreichung können  z. B. sein: Tabletten, Kapseln,     Granulen,    Pulver, Sus  pensionen, Lösungen oder Emulsionen, welche Ver  dünnungsmittel, Bindemittel,     Dispergiermittel,    oberflä  chenaktive Mittel, Gleitmittel,     überzugsmaterialien,        Ge-          schmackstoffe,    Farbstoffe, Lösungsmittel,     Verdik-          kungsmittel,        Suspendierungsmittel    oder andere pharma  kologisch annehmbare Zusatzstoffe sowie gegebenen  falls noch andere aktive Substanzen enthalten können.

    Die Zubereitungen können in Mengen, welche eine oder  mehrere     Dosiseinheiten    umfassen, konfektioniert wer  den.     Injizierbare    Formen für die     parenterale    Anwen  dung können     wässrige    oder     nichtwässrige    Lösungen, Sus  pensionen oder Emulsionen in einer pharmakologisch  annehmbaren Flüssigkeit oder einem solchen Flüssig  keitsgemisch sein;

   sie können     Bakteriostatika,    Antioxy-         dantien,    Puffer, gelöste Stoffe, um die Lösung mit dem  Blut     isotonisch    zu machen, Verdickungsmittel,     Suspen-          dierungsmittel    oder andere pharmakologisch annehm  bare Zusatzstoffe enthalten. Solche Zubereitungen kön  nen in Mengen, welche eine     Dosiseinheit    umfassen,  z. B. in Ampullen oder     Wegwerf-Injektionsgeräten,    oder  in Mengen, welche mehrere     Dosiseinheiten    umfassen,  z. B. in Flaschen, aus welchen die gewünschten Dosen  entnommen werden können, konfektioniert werden.  



  Aufgrund der Tierversuche wird angenommen, dass  die therapeutische Dosis beim Menschen zwischen 1 und  1.00 mg/kg liegt. Genaue Voraussagen lassen sich auf  diesem Wege allerdings nicht machen, da selbstverständ  lich zwischen Mensch und Tier in bezug auf das Ver  halten zwischen Wirt und Parasit Unterschiede beste  hen.  



  Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung  der Erfindung. Alle Temperaturangaben beziehen sich  dabei auf   Celsius.  



  <I>Beispiel 1</I>  1,52 g     3-Chlor-4-cyanoanilin,    0,84 g     Dicyandiamid     und 20 ml     n-Äthansulfonsäure    werden 2 Stunden auf  100  C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das feste Pro  dukt durch Filtrieren gesammelt, getrocknet und dann  mit Alkohol erhitzt. Nach Abkühlen wird der ungelöste  Feststoff gesammelt und mit Alkohol gewaschen. Der  kristalline Rückstand ist     1-Amidino-3-(3-chlor-4-cyano-          phenyl)-harnstoff-äthansulfonat,    das in Form weisser  Prismen anfällt. Schmelzpunkt 223  C mit Zersetzung.  Die entsprechende Base kristallisiert aus Alkohol,  Schmelzpunkt 213  C.  



  Wenn anstelle von     n-Äthansulfonsäure        n-Methan-          sulfonsäure    verwendet wird, erhält man das entspre  chende     Methansulfonat,        Schmelzpunkt    249-250  C mit  Zersetzung.  



  <I>Beispiel 2</I>  1,52 g     3-Chlor-4-cyanoanilin,    1,68g     Dicyandiamid     und 30 ml     n-Salzsäure    werden 15 Minuten unter Rück  fluss erhitzt. Etwas entfärbende Holzkohle wird zuge  setzt und anschliessend beim Siedepunkt filtriert. Aus  dem Filtrat setzen sich weisse Nadeln von     1-Amidino-3-          (3-chlor-4-cyanophenyl)-harnstoff-hydrochlorid    ab, die  sich bei ungefähr 250  C zersetzen.  



  <I>Beispiel 3</I>  1,74 g     1-Amidino-3-(3-chlor-4-cyanophenyl)-harn-          stoff-äthansulfonat    werden in 150 ml siedendem Metha  nol gelöst und die Lösung mit einer Lösung von 1,08 g  trockenem     Natriumembonat    in 50 ml Methanol und  50 ml Wasser behandelt. Die Lösung wird unter Rück  fluss erhitzt und in einigen Augenblicken kristallisiert  1-     Amidino        -3-(3-chlor-4-cyanophenyl)-harnstoff-embo-          nat.    Es wird durch Filtrieren gesammelt und     mit    Wasser  gewaschen, Schmelzpunkt 195 C mit     Aufbrausen.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zum Herstellen neuer Amidinoharnstoffe der Formel I EMI0005.0076 worin Y4 Halogen bedeutet, wenn Y ein Trihalogen- methylrest, eine Nitril- oder Nitrogruppe in 3-Stellung oder ein Halogen in 3- oder in 2- und 5-Stellung ist;

oder einen Trihalogenmethylrest oder eine Nitrilgruppe, wenn Y Wasserstoff, Halogen oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in 2- oder 3-Stellung bedeu tet;

oder eine Nitrogruppe, wenn Y einem Trihalogen- methylrest oder einem Halogen entspricht, oder von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Anilin der Formel Il EMI0006.0011 mit Dicyandiamid in Gegenwart von wenigstens zwei Äquivalenten einer wässrigen starken Säure je Äquiva lent Dicyandiamid umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man als Anilin der Formel II 3- Chlor-4-cyanoanilin verwendet. 2.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass Y4 eine Nitrilgruppe oder einen Trifluor- methylrest bedeutet, wenn Y ein Wasserstoff- oder Halo genatom in 2- oder 3-Stellung ist; oder dass Y4 einem Halogenatom entspricht, wenn Y eine Nitril- oder Nitro- gruppe, ein Halogenatom oder einen Trifluormethylrest in 3-Stellung bedeutet. 3.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass Y4 eine Nitrilgruppe und Y ein Wasser stoff- oder ein Halogenatom in 2- oder 3-Stellung be deuten. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass Y4 einem Halogenatom entspricht und Y ein Halogenatom oder eine Nitril- oder Nitrogruppe in 3-Stellung bedeutet. 5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.

Anmerkung <I>des</I> Eidg. <I>Amtes für geistiges Eigentum:</I> Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungs bereich des Patentes massgebend ist.